DE2526251A1 - Stabilisiertes steroidpraeparat - Google Patents
Stabilisiertes steroidpraeparatInfo
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Description
E. R. SQUIBB & SONS, INC»
Princeton, New Jersey, V. St. A.
Princeton, New Jersey, V. St. A.
"Stabilisiertes Steroidpräparat"
Priorität: 13. Juni 1974, V. St. A., Nr. 478 985
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das Steroidpräparat eignet sich zur Behandlung von
Dermatosen. Es wird durch übliches Mischen der Bestandteile hergestellt.
9c^-Fluor-21-chlor-llfl·», 16<λ, 17cA.-trihydroxypregn-4~en-3,20-dion-16,17-acetonid
ist ein bekanntes Corticosteroid, das bei der Behandlung von Entzündungen der Haut und von Psoriasis Verwendung
findet.
509881 /0999
Polyäthylenglykol und Polyäthylenglykolester sind als Träger bei der Formulierung von 9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,
17a-trihydroxypregn-4-en-;5,20-dion-i6,17--acetonid zu einer
Lotion oder einer Salbe geeignet. Im Alterungstest nimmt jedoch die Konzentration der aktiven Steroidkomponente in einem
Polyäthylenglykol-Träger ab. Der Aktivitätsverlust tritt bei erhöhten Temperaturen, bei Raumtemperatur sowie beim Kühlen
des Präparats ein.
daß
Analysen haben ergeben,/ Polyäthylenglykole und Polyäthylenglykolester
mit einem höheren Molekulargewicht oft Peroxide als Verunreinigungen enthalten. Darüber hinaus wurde jetzt gefunden,
daß mit dem Altern eines Präparates aus 9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
und einem Polyäthylenglykol oder Polyäthylenglykolester der Aktivitätsspiegel des Steroids sinkt.
Das Problem ein 9oc-Fluor-21 -chlor-11 ß, 16a, 17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-.diGn-i6,17-acetonid
in einem Polyäthylenglykol oder einem Polyäthylenglykolester enthaltenden Präparat zu stabilisieren,
ist zweifach. Einmal enthalten die Polyäthylenglykol-Träger im allgemeinen Peroxide als Verunreinigungen, zum andern
bilden diese Träger nach der Formulierung weitere Peroxide Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, zu verhindern,
daß die im Polyäthylenglykol-Träger vorhandenen Peroxide die Aktivität der aktiven Komponente im Steroidpräparat beeinträchtiganund
die Bildung zusätzlicher Peroxide im Polyäthylen-
glykolträger zu unterdrücken. Die Lösung dieser Aufgabe beruht
auf dem überraschenden Befund, daß durch den Zucats eines oder
eine stabilisier"ng r"er *cet:onidr:
ι erreicht wird. _j
l- 509881/0999
Bei der Formulierung des erfindungsgemäßen Steroidpräparates
beträgt der Gehalt des Steroids etwa 0,01 bis etwa 0,5, vorzugsweise etwa 0,025 bis etwa 0,2 Gewichtsprozent, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Präparates. Der Polyäthylenglykol-Träger kann in einer Menge von etwa 1 bis 99 Gewichtsprozent vorliegen.
Lotionen können etwa 50 bis .etwa 99» vorzugsweise etwa 80 bis etwa 90 Gewichtsprozent, eines Polyäthylenglykol-Trägers
enthalten »während Salben etwa 1 bis etwa 35, vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 25 Gewichtsprozent eines Polyäthylenglykol-Trägers
enthalten können.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Polyäthylenglykol-Träger kann
ein Polyäthylenglykol oder ein Polyäthylenglykolester sein und soll ein Polyäthylenglykol-Molekulargewicht von etwa 200 bis
7500, vorzugsweise von 300 bis 6000 aufweisen. Der Ausdruck "Polyäthylenglykolester" bedeutet Mono- oder Difettsäureester
eines Polymers aus Äthylenoxid und Wasser. Der Fettsäurerest hat etwa 16 bis 18 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete
Polyäthylenglykolester sind Polyäthylenglykol-4000-und -6000-monostearat
und Polyäthylenglykol-4000- und -6000-distearat.
Der Träger kann aus mehr als einem Polyäthylenglykol oder Polyäthylenglykolester
verschiedenen Molekulargewichts bestehen.
Die zur Verhinderung des oxidativen Abbaus der Steroidkomponente
eingesetzten Antioxidationsmittel sind Propylgallat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Natriumbisulf
it, Natriumpyrosulfit und Ascorbinsäure. Die Menge der
eingesetzten Antioxidationsmittel beträgt 0,005 bis 0,2, vor-
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zugsweise 0,01 bis 0,2 Gewichtsprozent. Die Antioxidationsmittel
können entweder einzeln oder in Kombination in dem erfindungsgemäßen Steroidpräparat vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Präparat zusätzlich zu einem Antioxidationsmittel einen Chelatbildner,
wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder dessen Salz, beispielsweise das Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz,
Ammoniumsalz oder Aminsalz, Diäthylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder dessen Salz, beispielsweise das Alkalimetallsalz,
Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder Aminsalz, Citronensäure, Phosphorsäure und Weinsäure; Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure
ist ein bevorzugter Chelatbildner. Das Gewichtsverhältnis des Antioxidationsmittels zum Chelatbildner beträgt etwa 50:1
bis 1«1, vorzugsweise etwa 10:1. Die Chelatbildner haben einen Doppeleffekt. Zum einen verhindern sie die Reaktion von Metallspuren
im Träger mit dem Antioxidationsmittel und somit die Verfärbung des Präparates, zum andern verstärken sie die Wirkung
des Antioxidationsmittels.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Steroidpräparat Wasser in einer Menge von etwa 0,1
bis 40 Gewichtsprozent des Präparates; vorzugsweise beträgt die Menge 0^1 bis 2 Gewichtsprozent für Salben und 10
bis 40 Gewichtsprozent für Lotionen. Das Wasser hilft die Peroxidbildung
bei der Alterung zu verhindern oder zu verzögern.
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In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Salbe hergestellt, in der der Polyäthylenglykol-Träger in einer
öligen Substanz dispergiert wird, nachdem das Steroid, das Antioxidationsmittel, der Chelatbildner, usw. zuvor in dem
Polyäthylenglykol gelöst wurden. Das Polyäthylenglykol enthält vorzugsweise mindestens etwa· 80 % der Menge an Steroid,
die für eine gesättigte Lösung des Steroids im Polyäthylenglykol nötig ist. Besonders bevorzugt ist eine gesättigte Lösung
des Steroids im Polyäthylenglykol. Beispiele für erfindungsgemäß eingesetzte ölige Substanzen sind entfärbtes Petrolat
und mit Polyäthylen verdicktes Mineralöl. Bevorzugt ist das mit Polyäthylen verdickte Mineralöl. Das Verdicken von Mineralöl
mit Polyäthylen ist in den US-PSen 2 627 938, 2 628 und 2 628 205 beschrieben. Das Gewichtsverhältnis von Polyäthylenglykol
oder Polyäthylenglykolester zur öligen Substanz kann 1:99 bis 35:65, vorzugsweise 2,5:97,5 bis 25:75 betragen.
Zusätzlich zu dem im Polyäthylenglykol-Träger gelösten Steroid
kann noch weiteres Steroid in der öligen Substanz suspendiert werden. Damit wird ein Steroidreservoir zur Ergänzung des
Steroids zur Verfügung gestellt, das der Glykolphase während der lokalen Anwendung entzogen wird.
Die erfindungsgemäßen Präparate, die einen Polyäthylenglykol-Träger
dispergiert in entfärbtem Petrolat enthalten, können hergestellt werden, indem man zuerst das Steroid, das Antioxidationsmittel
und den Chelatbildner im Polyäthylenglykol-Träger durch Erhitzen und Rühren löst. Das entfärbte Petrolat wird
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in geschmolzenem Zustand der Polyäthylenglykollösung zugegeben und das erhaltene Gemisch unter Rühren bis zum Erstarren abkühlen
gelassen. Umgekehrt kann die Glykolphase auch der geschmolzenen
öligen Substanz zugesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Steroidpräparat, in dem der Polyäthylenglykol-Träger
in entfärbtem Petrolat dispergiert ist, kann auch hergestellt werden, indem man zunächst das Steroid, das
Antioxidationsmittel und den Chelatbildner in dem heißen PoIyäthylenglykol-Träger
löst und anschließend die Lösung unter fortwährendem Rühren abkühlen läßt, bis sie ölig wird. Dann
wird die Polyäthylenglykol-Phase vorzugsweise in einem Planetenrührwerk
mit etwa 10 bis 20 % der gewünschten öligen Substanz gemischt und das Gemisch durch eine Mischwalze gegeben.
Schließlich wird die restliche ölige Substanz zu dem gemahlenen Gemisch gegeben und mit diesem gleichmäßig vermischt.
Die erfindungsgemäßen Steroidpräparate aus einem Polyäthylenglykol-Träger,
der in mit Polyäthylen verdicktem Mineralöl dispergiert ist, können hergestellt werden, indem man zunächst
das Steroid, das Antioxidationsmittel und den Chelatbildner in dem Polyäthylenglykol-Träger unter Erhitzen und Rühren
lost. Die heiße Steroidlösung vird dann langsam dem. mit PoIy-
unter Rühren
äthylen verdickten Mineralöl/zugesetzt und dann durch einen statischen Mischer mit einer Schneckenpumpe von hoher Kapazität und niedrigen. Scherkräften gegeben; anschließend wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
äthylen verdickten Mineralöl/zugesetzt und dann durch einen statischen Mischer mit einer Schneckenpumpe von hoher Kapazität und niedrigen. Scherkräften gegeben; anschließend wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
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Das erfindungsgemäße Steroidpräparat, in dem der Polyäthylenglykol-Träger
in mit Polyäthylen verdicktem Mineralöl dispergiert ist, kann auch hergestellt werden, indem man zuerst die
ölige Substanz in einem Planetenrührwerk in Gegenwart eines Dispergier-Modifiziermittels, wie hydroxyliertem Lanolin oder
Polyoxyäthylensorbitan-tristearat. (Tween 65), vermischt. Das
Steroid, das Antioxidationsmittel und der Chelatbildner werden in dem Polyäthylenglykol-Träger unter Erhitzen und Rühren gelöst
-Die heiße Lösung wird langsam zu der öligen Substanz unter
Rühren gegeben und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Lotion
9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
100 mg
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 5 mg
Butyliertes Hydroxytoluol 50 mg
Destilliertes Wasser 10 ml
Polyäthylenglykol-300 100 ml
mit
80 ml Polyäthylenglykol-300 werden/10 % des Antioxidationsmittels
versetzt. Die Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure wird in dem destillierten Wasser gelöst und zu dem Polyäthylenglykol-
Träger gegeben. Das Gemisch wird mit einem Rührwerk unter Anwendung hoher Scherkräfte gerührt und etwa
45 Minuten .auf
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Ms 900C erhitzt, wobei die dispergierten Bestandteile
vollständig in Lösung gehen. Nach dem Abkühlen der Lösung werden das restliche Antioxidationsmittel und das Steroid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf das entsprechende Volumen gebracht.
vollständig in Lösung gehen. Nach dem Abkühlen der Lösung werden das restliche Antioxidationsmittel und das Steroid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf das entsprechende Volumen gebracht.
Beispiel 2
Lotion
Lotion
9(X-FlUOr- 21 -chlor-11 ß, 16α, 17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-i6,17-acetonid
100 mg
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 10 mg
Propylgallat 50 mg
Destilliertes Wasser 10 ml
Polyäthylenglykol-300 100 ml
Von den angegebenen Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Lotion zubereitet.
Beispiel 3
Lotion
Lotion
9«-Fluor-21-chlor-11 β , 16a,17«-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
100 mg
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 5 ag
Propylgallat Z5 mg
Butyliertes Hydroxyanisoi 25 mg
Destilliertes Wasser 10 ml
Polyäthylenglykol-300 100 ml
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Von den angegebenen Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Lotion zubereitet.
Beispiel 4
Lotion
Lotion
9Ct-FlUOr- 21 -chlor-11 ß, 16a, 17a-.trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
100 rag
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 5 mg
Citronensäure 100 mg
Butyliertes Hydroxyanisol 50 mg
Destilliertes Wasser 10 ml
Polyäthylenglykol-300 100 ml
Von den angegebenen Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Lotion zubereitet.
Beispiel 5
Lotion
Lotion
9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
25 mg
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 10 mg
Natriumpyrosulfit 50 mg
Destilliertes Wasser 20 ml
Polyäthylenglykol-300 100 ml
Natriumpyrosulfit und Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure werden in Wasser gelöst und langsam unter Rühren zu 70 ml Polyäthylenglykol-300
gegeben. Anschließend wird das Steroid in
L ·
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- -j O -
der Lösung gelöst. Die Lösung wird mit Polyäthylenglykol-300
auf das entsprechende Volumen gebracht.
Be i s ρ i e 1 6 Salbe
9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
100 mg
Polyäthylenglykol-400 10 g
Polyäthylenglykol-1500 10 g
Polyäthylenglykol-6000-distearat 2 g
Butyliertes Hydroxytoluol 50 mg
Entfärbtes Petrolat 100 g
Die vermischten Polyäthylenglykole werden mit dem butylierten Hydroxytoluol versetzt und auf 600C erhitzt. Nachdem sich das
Antioxidationsmittel in der Polyäthylenglykollösung gelöst hat, wird das Steroid darin aufgelöst. Anschließend wird das
entfärbte Petrolat bei 600C mit der flüssigen Polyäthylen-
von 60 °C
glykollösung/vermischt und durch mechanisches Rühren dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird unter Rühren auf den Erstarrungspunkt abgekühlt. In der erhaltenen Salbe bildet das entfärbte Petrolat die kontinuierliche Phase und das PoIyäthylenglykol mit dem darin gelösten Steroid die diskontinuierliche Phase.
glykollösung/vermischt und durch mechanisches Rühren dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird unter Rühren auf den Erstarrungspunkt abgekühlt. In der erhaltenen Salbe bildet das entfärbte Petrolat die kontinuierliche Phase und das PoIyäthylenglykol mit dem darin gelösten Steroid die diskontinuierliche Phase.
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- 11 Beispiel
9cc-Fluor-21 -chlor-11 ß, 16a, 17a-trihydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-i6,17-acetonid 100 mg
Polyäthylenglykol-400 10 g
Polyäthylenglykol-1500 10 g
Polyäthylenglykol-6000-distear'at 2 g
Propylgallat 50 mg
Destilliertes Wasser 0,1 ml
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 1,1 mg
Entfärbtes Petrolat 100 g
Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure wird im Wasser gelöst und zusammen mit dem Propylgallat zu einem auf 6O0C erhitzten
Geraisch der Polyäthylenglykole gegeben. Anschließend wird das
6ο 0C warme
Steroid in der Polyäthylenglykollösung gelöst und das/entfärbte
Petrolat bei 600C mit der flüssigen Polyäthylenglykollösung
vermischt und durch mechanisches Rühren dispergiert. Die erhal tene Dispersion wird unter Rühren auf den Erstarrungspunkt abgekühlt.
In der erhaltenen Salbe liegt das Petrolat als kontinuierliche Phase und das Polyäthylenglykol mit dem gelösten
Steroid als diskontinuierliche Phase vor.
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100 | mg |
5 | g |
5 | g |
1 | g |
25 | mg |
83 875 | g |
- 12 -
Beispiel 8 Salbe
9a-Fluor-21-chlor-11β,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid
Polyäthylenglykol-400
Polyäthylenglykol-1500 Polyäthylenglykol-6000-distearat Butyliertes Hydroxytoluol Piastibase 50W (Mineralöl verdickt mit
Polyäthylenglykol-1500 Polyäthylenglykol-6000-distearat Butyliertes Hydroxytoluol Piastibase 50W (Mineralöl verdickt mit
Polyäthylen)
Polyoxyäthylensorbitan-tristearat (Tween 65) 5g
Die Polyäthylenglykole werden bei 65°C miteinander verschmol-
und
zen /mit dem butylierten Hydroxytoluol unter Rühren versetzt.
zen /mit dem butylierten Hydroxytoluol unter Rühren versetzt.
Anschließend werden SO mg des Steroids in der Losung gelöst,
Etwa 90 % des mit Polyäthylen verdickten Mineralöls werden mit
einem Planetenrührwerk bei niedriger Geschwindigkeit gerührt, mit dem vorher geschmolzenen Polyoxyäthylensorbitan-tristearat
und anschließend mit der flüssigen Polyathyienglykollositng
unter fortwährendem Rühren versetzt,, Das Gemisch wird auf etwa
30°C abgekühlt.
Von dem restlichen Steroid wird durch Mischen mit etwas mit Polyäthylen verdicktem Mineralöl in einem Planetenrührwerk
ein Konzentrat hergestellt. Das Konzentrat wird durch einen Dreiwalzenmischer gegeben und mit dem restlichen mit Polyäthylen
verdicktem Mineralöl in einem Planetenrührwerk verdünnt.
Nach 10minütigern Rühren wird dieses Konzentrat zu dem
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auf 30°C abgekühlten Gemisch gegeben und 15 Minuten gerührt. Man erhält eine Salbe.
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Claims (10)
- - 14 Patentansprüche, 1J Stabilisiertes Steroidpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent 9a-Fluor-21-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid, 0,005 bis 0,2 Gewichtsprozent Propylgallat, butyliertem Hydroxytoluol, butyliertem Hydroxyanisol, Natrium-undbisulfit, Natriumpyrosulfit/oder Ascorbinsäure als Antioxidationsmittel und Polyäthylenglykol oder einem Polyäthylenglykolester mit einem Molekulargewicht des Polyäthylenglykols von 200 bis 7500.
- 2. Steroidpräparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt einer öligen Substanz.
- 3· Steroidpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Substanz ein mit Polyäthylen verdicktes Mineralöl ist.
- 4. Steroidpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Substanz entfärbtes Petrolat ist.
- 5. Steroidpräparat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt eines Chelatbildner.
- 6. Steroidpräparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure ist.' 509881/0999 -J
- 7. Steroidpräparat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von 0,1 bis 40 Gewichtsprozent Wasser.
- 8. Steroidpräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidationsmittel in einer Menge von 0,01 bis 0,2 Gewichtsprozent vorliegt.
- 9. Steroidpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Polyäthylenglykol oder PoIyäthylenglykolester zu der öligen Substanz 1:99 bis 35:65 beträgt .
- 10. Steroidpräparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Antioxidationsmittel zu Chelatbildner 50:1 bis 1:1 beträgt.509881/0999
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