DE2521980C2 - 1H-Tetrazol-derivate von Benzopyrano[2,3-b]- und [3,2-c]pyridinverbindungen - Google Patents

1H-Tetrazol-derivate von Benzopyrano[2,3-b]- und [3,2-c]pyridinverbindungen

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DE2521980C2 DE2521980A DE2521980A DE2521980C2 DE 2521980 C2 DE2521980 C2 DE 2521980C2 DE 2521980 A DE2521980 A DE 2521980A DE 2521980 A DE2521980 A DE 2521980A DE 2521980 C2 DE2521980 C2 DE 2521980C2
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pyridine
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Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CN /^ /
(H)
25 a \j Nj'x ε?
in der A, B und X die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Azid umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Ν—Ν
ΑΛτ-Ζ Α/ν-ν (HD
40 in der Z eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt und A, B und X die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung allergischer Zustände. äj
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, so Spezielle Beispiele für den Alkylrest sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Das
Halogenatom X ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromaiom. |
Die Verbindung der allgemeinen Formel I können in an sich bekanntet Weise nach folgenden Verfahren s
hergestellt werden:
55 a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
O
I CN
60 L Jl Α s)
in der A. B und X die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, wird mit Stickstoffwasserstoffsäure oder &
b5 einem Azid umgesetzt. Die Stickstoffwasserstoffsäure oder das Azid wird in mindestens äquimolarcr
Menge eingesetzt. Vorzugsweise wird als Azid ein anorganisches Azid, wie Natrium-, Lithium-, Aluminiumoder Ammoniumazid verwendet. Es können jedoch auch organische Azide eingesetzt werden, wie Trime- _ IhylammoniimiM/id. Morpholiniumazid oder Piperidiniuma/.id. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem §
wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Diäthylengiykolmonomethyläther, Tetrahydrofuran oder n-ButanoI, in Gegenwart eines Katalysators, wie Boririfluorid-diäthylätherat, Teträalkylammoniiimchloriden, Anilin-hydrochlorid, Ammoniumchlorid oder I.ilhiuiiichlorid, bei Temperaturen von IO bis 200"C, vorzugsweise von 100 bis 140°C. während 5 bis 24 Stunden durchgeführt.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
N—N
(HD
in der Z eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt, beispielsweise ein Säurehalogenid, wie das Säurechlorid, oder ein niederer Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester, werden einer intramolekularen Kondensationsreaktion unterworfen. Die Reste A, B und X haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung. Die Kondensationsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid, und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder Dichlorälhan, bei Temperaturen von 50 bis 300° C, vorzugsweise von 100 bis 200° C durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach dem in der DE-OS 24 13 150 beschriebe?:en Verfahren hergestellt werden, während die Verbindungen der allgemeinen Formel III beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
COOH
CN
COOH
N-N
HO
Nachstehend wird die Herstellung einer Verbindung erläutert, die unter die Verbindungen der allgemeinen Formel V fällt.
Eine Lösung von 6,9 g Natriummetall in 90 ml Methanol wird mit 24 g 2-Chlornicotinsäare uiui 18 g 4-Hydroxybenzonitril versetzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 60 ml Nitrobenzol versetzt und 6 Stunden auf 180 bis 1900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und filtriere. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und aus wäßrigem Äihanol umkristallisiert. Ausbeute 18 g 2-(4-Cyanphenoxy)-nicotinsäure vom F. 190 bis 2000C.
Nachstehend wird die Herstellung einer Verbindung erläutert, die unter allgemeine Formel IHa fällt, die im Verfahren (b) eingesetzt wird.
Ein Gemisch von 14,5 g 2-(4-Cyanphenoxy)-nicotinsäure, 3,97 g Ammoniumchlorid, 4,96 g Natriumazid und 120 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei 100 bis 1100C stehengelassen. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g 2-[4-(5-l H-tetrazo-Iyl)-phenoxy]-nicotinsäure vom F. 225 bis 2300C (Zers.).
Die Verbindung der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Metallsalze, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit antiallergischer Wirkung. Dies haben beispielsweise die nachstehend mitgeteilten Versuche ergeben.
a) Freisetzung von Histamin in den Peritonealraum
Die Methodik ist ähnlich der von Hanahoe et al., J. Pharm. Pharmaa, Bd. 24 (1972), S. 666, beschriebenen Methode, Gruppen von jeweils 10 männlichen Wistar-Ratten (200 bis 230 g) wird intraperitoneal 1 ml 0,9prozen-. tige physiologische Kochsalzlösung injiziert, die unterschiedliche Mengen der zu untersuchenden Verbindung enthält. 30 Sekunden später wird den Tieren intraperitoneal 180 mg/kg Dextran mit einem Molekulargewicht von etwa 250 000 oder physiologische Kochsalzlösung als Kontrollsubstanz injiziert. 5 Minuten später werden die Tiere getötet, die Peritoneumflüssigkeit wird gesammelt und zentrifugiert. Vom Überstand wird Histamin flüorophotometrisch bestimmt. Bei dieser Methode hemmt Dinatriumchromoglycat, ein Inhibitor der Reagin-Anaphylaxie, die Freisetzung von Histamin. Deshalb haben Hanahoe et al. vorgeschlagen, daß die Dextran-induzierte Histaminfreisetzung in ähnlicher Weise initiiert wird, wie die immunologische Freisetzung von Histamin. Die prozentuale Hemmung wird nach folgender Gleichung berechnet:
Prozentuale Hemmung = (1 ) χ 100.
\ A-C/
A: Histamingehalt bei den mit physiologischer Kochsalzlösung und Dextran behandelten Ratten
B: Histamingehalt in mit Testverbindung und Dextran behandelten Ratten
C: Histamingehalt in mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Ratten.
Die ED5C (i h. diejenige Dosis, die für eine 50prozentige Hemmung erforderlich ist, wird aus der Dosis-Reaktion-Kurve berechnet
b) Freisetzung der »slow reacting substance« der Anaphylaxie (SRS-A)
Meerschweinchen werden durch intraperitoneale und subkutane Verabfolgung einer lOprozentigen Eiweißlösung in einer Menge von 100 mg sensibilisiert 3 bis 4 Wochen später werden die Tiere getötet, und das Herz und die Lungen werden entnommen und entblutet. Das Lungengewebe wird vom Herz, der Trachea und den Hauptbronchiolen abgetrennt und sodann fein zerschnitten. Teile des Lungengewebes in 5 ral Tyrodelösung werden mit jeweils 50 μΐ der die zu untersuchende Verbindung enthaltenden Testlösung 5 Minuten bei 37° C vorinkubiert und mit 50 μΐ Eiweiß (100 μg/mI in der Endkonzentration) versetzt Das inkubierte Gemisch wird weitere 15 Minuten bei 37° C inkubiert Nach dem Zentrifugieren wird im Oberstand SRS-A. bestimmt Die Aktivität von SRS-A wird am isolierten Dünndarm des Meerschweinchens in Gegeiwa't von Atropin (5 χ 10~8 g/ml) und Pyribenzamin (10~7 gAnl) besiimmt. Die prozentuale Hemmung wird nach folgender Gleichung berechnet:
Prozentuale Hemmung = (l - SRS-A Aktivität der mit der Testverbindung behandelten Gruppe^ χ
V SRS-A Aktivität der Kontrollgruppe J
c) Untersuchung der passiven cutanen Anaphylaxie (PCA)
Nach dem von Ogilvie (1964) beschriebenen Verfahren werden männliche Ratten vom Stamm Donryu mil einem Körpergewicht von 160 bis 200 g dadurch sensibilisiert, daß man 0,1 ml eines Rattenserums intradermal injiziert, das nach dem Verfahren von Mota (1964) hergestellte Reagin-Antikörper in 10-facher Verdünnung in isotonischer Natriumchloridlösung enthält Jeweils 8 Ratten bilden eine Testgruppe. Nach 48 Stunden wird den Tieren eine Dosis von 25 mg Ei-Albumin/kg als Antigen sowie 12,5 mg/kg eines blauen Farbstoffs (Evans blue) intravenös injiziert Die Lösungen der Testverbindungen werden entweder 1 Stunde vor der Reizung oral oder 30 Minuten vor der Reizung intraperitoneal verabfolgt 30 Minuten nach Verabfolgung des Antigens tötet man die Tiere und mißt die Hautreaktion. Die Ausschläge werden folgendermaßen bewertet: 0 für wenige·· als 5 mm, 1 für 5 bis 10 mm, 2 für 10 bis 15 mm, 3 für 15 bis 20 mm und 4 für mehr als 20 mm. Die prozentuale Hemmung errechne. sich nach folgender Gleichung:
„ . , ,τ i,nn Mittelwert der behandelten Gruppe \ .„„
Prozentuale Hemmung = 100 - — ——; ;— *-*— χ 100.
\ Mittelwert der Kontrollgruppe /
Die ED50, d. h. die für 50prozentige Hemmung erforderliche Dosis, errechnet sich aus der Dosis-Reaktionskcrve. Testverbindungen:
1. 7-(5-lH-Tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]-pyridin
2. 9-Chlor-7-(5-lH-i-jtrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano-[23-b]pyridin
3. 9-Ch]Or^-(S-lH-tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano-[2,3-b]pyridin-Natiiumsal2-pentahydrat
4. 9-I\iethyi-7-(5-1 H-tetrazolyl)-5-oxo-5H-[1 ]benzopyrano-[2,3-b]pyridin
5. 8-(5-1 H-Tetrazolyl)-10-oxo-10H -[ 1 ]benzopyrano[3,2-c]-pyridin
6. 2-(5-lH-Tetrazolyl)xanthon
7. 7-Methoxy-2-(5-lH-tetrazolyl)xanthon
8. Dinatriumchromoglycat
Die Testverbindungen 6 und 7 sind aus der DE-OS 20 58 295. enspricht BE-PS 7 59 292, bekannt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
"Festverbindung
Hisiaminfreiselzung ED50 mg/kg
SRS-A-Freisctzung Reagin-PCA
EDjo mg/kg μg/ml % Hemmung p. ο.
ι. p.
Maus ρ. ο.
mg/kg
0,001
0,00025
0,0005
0,001
0,001
0,01
0,002
0.01
25,2 35,3 19,0 22,6 15,0 27.0 15.3 28.7 11,5 22,7
10,9 14,4 14,1 31.0 4,9
10
0,7-2,5
23
25 50 >500
0,5
0,1
0,1
0,27
03
> 1000 >2000
> 16000
> 1000
> 1000
2,0 > 1000 1,4 > 1000 2,2 > 1000
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze können in üblichen Verabreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise als Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapselpräparate, ais injektionspräparate zur subkutanen oder intramuskulären Injektion, als Sprühprnparate zur intranasalen Verabfolgung, als Cremes, Salben oder Gelees zur lokalen Anwendung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 34 g 5-Oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-carbonitriI,460 ml Dimethylformamid, 10,5 g Ammoniumchlorid und 13,1 g Natriumazid wird 20 Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfilträert, in verdünnte Salzsäure eingetragen und gerühru Danach werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 29 g 7-(5-l H-TetrazolyI)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[23-b]pyridin vom F.oberhalb3000C
Analyse Ci3H7N5O ber.: C 58,87 H 2,66 N 26,41 gef.: C 58,65 H 2,65 N 26,22
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,5 g 2-[4-(5-lH-TetrazolyI)-phenoxy]-nicotinsäure und 5 ml konzentrierte Schwefelsäure wird 2V2 Stunden auf 1800C erhitzt und sodann in Eiswasser gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird abFiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 0,3g 7-(5-1 H-TetrazoIyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[2r3-bjpyridin vom F. oberhalb300°C
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1 g2-[2-Methyl-4-(5-lH-tetrazolyl)-phenoxy]-nicotinsäure und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2V2 Stunden auf 1800C erhitzt und sodann in Eiswasser gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert Ausbeute 0,5 g 9-Methyl-7-(5-lH-tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[23-b]pyridm vom F. 290 bis 291°C (Zers.).
Beispiel
5 g 7-(5-1H-Tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]ben3!opyrano[2,3-b]pyridin werden unter Erwärmen in einer Lösung von 0,9 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser gelöst. Sodann wird die Lösung mit 50 ml Äthanol versetzt und das 5 Gemisch abgekühlt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g des Natriumsalzes von 7-(5-lH-Tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin vom F. oberhalb 300° C.
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen hergestellt:
1. 8(5-1 H-Tetrazolyl)-10-oxo-10H-[r]benizopyrano[3,2-c]pyridin, F.317°C(Zers.),
2. 9-Chlor-7-(5-l H-tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin, F. > 3000C, Natriumsalz-pentahydrat, F. > 300° C,
3. 6-Chlor-8-(5-l H-tetrazo!yl)-10-oxo-10H-[l]benzopyrano[3,2-c]pyridin, F. > 3000C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1- lH-Tetrazol-derivate von Benzopyrano [2,3-b] und -[3,2-c]pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I
    N-N
    L Il IJ η -
    in der eine der Gruppen A und B eine ==N- und die andere eine =C-Gruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Ci _«-Alkyirest bedeutet, und ihre Salze. 15 2.9-Chlor-7-(5-1 H-tetrazolyl)-5-oxo-5H-[l]benzopyrano-[23-b]-pyridin.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
DE2521980A 1974-05-28 1975-05-16 1H-Tetrazol-derivate von Benzopyrano[2,3-b]- und [3,2-c]pyridinverbindungen Expired DE2521980C2 (de)

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