DE2513229A1 - Substituierte tetrahydro-m-oxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte tetrahydro-m-oxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2513229A1
DE2513229A1 DE19752513229 DE2513229A DE2513229A1 DE 2513229 A1 DE2513229 A1 DE 2513229A1 DE 19752513229 DE19752513229 DE 19752513229 DE 2513229 A DE2513229 A DE 2513229A DE 2513229 A1 DE2513229 A1 DE 2513229A1
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DE
Germany
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general formula
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carried out
radical
substituted tetrahydro
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Withdrawn
Application number
DE19752513229
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English (en)
Inventor
Colette Douzon
Claude Fauran
Guy Raynaud
Micheline Sergant
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Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DIPL.-rNQ.
H. KINKELDEY
DR.-INQ.
W. STOCKMAIR O ET 1 O O 1 Λ DR"INQ-' AeE(CALTECH>
Zu \oZZo k.schumann
DR. RER. NAT. · DIPL.-PHYS.
P. H. JAKOB
DIPL.-ING.
G. BEZOLD
DR. RER. NAT. · DIPL.-CHEM.
MÜNCHEN
E. K. WEIL
DR. RER. OEC. INQ.
LINDAU
8 MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSE 43
25* März 1975 P 9075
DELALANDE S. A.
32, rue Henri Regnault - 92402 COURBEVOIE, Frankreich
Substituierte Tetrahydro-m-oxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
(Zusatz zur Patentanmeldung P 22 21 409.1-44)
Die Erfindung "betrifft neue substituierte Tetrahydro-moxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 22 21 409.1-44) sind substituierte Tetrahydro-rn-oxazine der Formel beschrieben
Ro - CH^
-H
509844/1069
TELEFON (089)22 28 62 TELEX O5 - 09 38O TELEGRAMME MONAPAT
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und RQ eine Methoxy-, Phenoxy- oder Morpholinogruppe bedeuten.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I , worin X ein Schwefelatom und R eine substituierte Phenoxygruppe bedeuten, interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Tetrahydro-m-oxazinderivate der allgemeinen Formel
0 N-H
worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist: durch ein oder zwei Halogenatome aus der Gruppe Ghlor und Fluor,
durch einen oder zwei Alkylreste mit höchstens 4· Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Methoxygruppen oder
durch einen Rest aus der Gruppe Trifluormethyl, Benzyloxy und Methylcarbonylamino.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel
Ar-O- CH2 - GHOH - CH2 - CH2 - HH2 . II
mit Thiophosgen der Formel kondensiert
CS Cl2 III
509844/1069
unter Bildung eines hydroxylierten Isothiocyanate der allgemeinen Formel
Ar-O- CH2 - GHOH - CH2 - CH2 -N=C=S IV das anschließend cyclisiert wird,
wobei in den vorstehenden Formeln II und IV Ar die gleichen Bedeutungen wie in der oben angegebenen Formel I hat.
Die Kondensation wird bei einer tiefen Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 5 C, in Gegenwart einei gesättigten Natriumbicarbonatlösung durchgeführt.
Die sich daran anschließende Cyclisierung wird durch Erwärmen auf 4-0 bis 50°C in Gegenwart einer 20 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Aminoalkohole der Formel II stellen ihrerseits neue Verbindungen dar, die durch katalytische Reduktion von Nitrilen der allgemeinen Formel hergestellt werden können
Ar-O- CH2 - CHOH - CH2 - C ξ N V
worin Ar die gleichen Bedeutungen wie in der oben angegebenen Formel I hat.
Das erfindungsgeniäße Verfahren ist besonders vorteilhaft und erlaubt insbesondere eine sehr deutliche Verbesserung der Ausbeuten im Verhältnis zu dem in dem oben genannten Hauptpatent beschriebenen Verfahren, wobei die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen oberhalb 50 % liegen.
509844/1069
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die als V/irkstoff (e) mindestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II, sowie mindestens einen pharmakologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoff enthalten, die sich insbeson dere für die Behandlung von Depressionen, zerebralen Ausfällen, Angstzuständen, der Nervosität, Epilepsie, Lähmungen (Muskelsteif igkeit) , Setimerzen verschiedenen Ursprungs, inflaminator ischen Schmerzen, Gastroduodenalgeschwuren, von Asthma, Eingeweidespasmen, Kreislaufinsuffizienzen, von Hypotension und Hypertension eignen.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel
6-p-Methoxyphenoxymethyl-tetrahydro-i,3-oxazin-2-thion i°£de-IrjL 730 ^55)
1. Stufe: ^-p-Methoxyphenoxy-J-hydroxy-i-butylamin (Code-Nr. 740 028)
In eine Hydrierapparatur werden unter Druck 126 g (0,58 Mol) 4—p-Methoxyphenoxy-3-hydroxy-butyronitril, gelöst in 750 ccm Methanol und 350 ecm flüssigem Ammoniak,eingeführt, dann gibt man 10 g Raney-Nickel zu "und leitet 4- Stunden lang unter Erwärmen auf 600C Wasserstoff unter einem Druck von 35 kg/cm ein. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt in Äthylacetat und einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst. Die wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung wird mit Ä'thylacetat gewaschen, dann mit Natriumhydroxid behandelt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Waschen mit Isopropyläther gereinigt,
509844/1069
F. ·# 50°C, Ausbeute 90 %. Elementaranalyse für G^^
b«r. (%)
gef. (Z)		 C K ·. N
62,54
62,36		 8,11
8,04		 6,63
6,70
2. Stufe; 6-p-Methoxyphenoxymethyl-tetrahydro-i,3-o3cazin-2-thion (Code-Nr. 7JO 155)
Zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 37 g (0,32 Mol) Thiophosgen in 650 ecm Chloroform gibt man langsam eine gesättigte wäßrige Lösung von 59 g (0,7 Mol) Natriumbicarbonat und 56 g (0,27 Mol) 4~p-Methoxyphenoxy-3-hydroxy-butylamin (Code-Nr. 74-0 028) zu. Anschließend wird bei Umgebungstemperatur etwa 20 Stunden lang gut gerührt. Nach dem Dekantieren wird die Chloroformlösung mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Na2SO^, getrocknet und unter Vakuum bei 200C eingedampft.
Bei dem beim Eindampfen erhaltenen Rückstand handelt es sich um 4~p-Methoxyphenoxy-3-hydroxy-1-isothiocyanato-butyl, dessen IR-Spektrum die folgenden Eigenschaften aufweist: Maxima bei 34-20 cm (zurückzuführen auf die Anwesenheit der OH-Gruppe) und bei 2100 bis 2200 cm" (zurückzuführen auf die Anwesenheit der -N=C=S-Gruppe). Der Rückstand wird in 800 ecm Chloroform wieder aufgelöst und auf 4O°C erwärmt. Dann gibt man langsam unter gutem Rühren eine 20 %ige Natriumhydroxidlösung zu, wobei man die Temperatur unterhalb 50°C hält. Anschließend erwärmt man 2 Stunden lang auf 5O0C.
Nach dem Abkühlen und Dekantieren wird die Chloroformlösung nacheinander mit einer verdünnten 5 %igen Chlorwasserstoffsäurelösung, mit einer Natriumbicabonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird
509844/1069
das Produkt durch Umkritallisation aus Aceton gereinigt, F. 128°C, Ausbeute 60 %.
Element ar analyse für C10KL
ber. : (%)
gef. . (%)		 C H N
56,89
56,95		 5,97
6,05'		 5,53 ■-.
5,59
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Aminoalkohole und die in der folgenden Tabelle II angegebenen Tetrahydro-moxazinderivate wurden jeweils entsprechend dem Verfahren der Stufe 1 bzw. der Stufe 2 des vorstehenden Beispiels hergestellt:
509844/1069
Ar - O - CH2 - CHOH - CH2 - CH2 - NH2 (II)
Code-Nr.
730 037
O CO OO
Ar
Cl
Summenformel
Molekularge wicht
215,68
Schmelz punkt
(0C)
75
-Siedepunkt
Aus- ■ beute
75
Elemfintaranalyse
bereohnet
55,69
6,54
6,49
gefunden (%)
55,53
6,36
6,45
Cl
730 214
Cl0H14C1NO2.
215,68
70
84
55,69
6,54
6,49
55,89
6,69
6,40
ο
σ>
co
730 2S6
199,22
50 ·
83
60,29
7,08
7,03
59,96
7,24
6,76
740 030
Cl
250,12
4Φ
48,02
5,23
5,60
47,95
5,01
5,4?
740 031
H„C
3 X —
195,25
Jk
67,66
8,77
7,17
67,38
9,00
6,93
K). cn
740 032
C11H17NO2
195,25
67,66
8,77
7,17
67,40
8,99
6,87
Tabelle I (Fortsetzung.)
Oode-ITr.
740
O CO OO
740
740
730
Ar
Summenformel
H3
CH3 H3C"\
CnH17NO2
CnH17NO3
C11H14F3NO2
Molekularge
wicht ,
195,25
209,28
211,25
249,23
Schmel2 punkt
(0C)
-Siede punkt
40
40
55
150-155
0,05
Ausbeute
96
88
65
87
Elementaranalyse —
berechnet (%)
67,66
68,86
.62,54
53,01
H T N
8,77
9,15
8,11
5,66
7,17
6,69
6,63
5,62
gefunden (%)
67,75
67,89
62,05
52,73
7,99
9,03
8,28
5,83
7,00
6,5&
'6,46
5,31
740
CH2-O
C17H21NO3
287,35
•65
90
71,05
7,36
4,87
72,81
7,11
4,65
740
ty
209,28
40
85
68,86
9,15·
6,69
68,45
9,22
6,51
Ar-O-CH,
-Γι
Q NH
(D
Tabelle II
Code-
Nr.		 Ar Summen- '.
formel		 Woleku-
Large-
rVicht		 Schmelz
punkt
(0C)		 - Aus
beute
(%)		 Elementaranalyse H N gefunden (%) H N
730 092 CnH12Cl NO2S 257,74 148 40 ·, berechnet (%) 4,69 5,43 C 4,56 5,55
730 239 Cl CnH12ClNO2S 257,74 148 67 C 4,69 5,43 51,14 4,61 5,39
509844/' 730 294 O CnH12FNO2S 241,28 145 60 51,26 5,01 5,81 51,09 5,00 5,61
ο
cn
co		 730 378 Cl
C1 -£> 		CnH11Cl2NO2S 292,19 158 50 51,25 3,79 4,79 54,54 3,75 4,60
730 670 C12H15N O2S 237,31 160 59 54,75 6,37 5,90 45,41 6,42 5,75
730 665 CH,
\3
<f V ' 		C12H15N02S 237,31 127 55 45,21 6,37 5,90 60,70 6,30 5,94
60,73 60,77
60,73
j B B
CTv
CNJ
40
cc
Sf
CM CM
in
CM O
sr «ο
VO
CM
σ»
m ο
VO
CM
O vo
vo
vo
vD
Sf CO
VD
co
νθ
CO csl
CM
VD
in cn
vO
co in
m co
in
VO
co
VO
co cn
Sf
«n
CO
Sf
in .jo
σ»
co in
co
in
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si-
cn
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ah
vO
CM
co
VO
o\
co ■ in
CM
co
VO
m ο
v£>
CO
VD
CM
CM VD
CTl
co
vo m
CO
-Cf
co vo
in
vD
CM
CM
vD
m m
er»
vD
Ui -P f
CO
CO
VD
VD
O CO
in
m co
σ m
CM VD
in
CO CO
in
CM
co
co
CM
Sf
co
CM
co
co in
CM
CM
er»
CM
er» CM co
co
in
CM
co
ro co
CM
Sf
co
O OO CM
to O
to
CM
CO CjT"
CO
in
CM O
to
CM
O
CO
CM
CM
cn
co O
co
co
CM O
co ti""
co
Sf
CO
co
O O!
!a
vO
co
Ϊ5—
«o
co
VO
O CO
VD
o co
CM
CO
VO CO
CO
VD Cr> VO
O CO
CO
Sf
O CO
CM
Sf
m co co
si
50984 4/1069
Die Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I wurden bei Versuchstieren untersucht und dabei wurde festgestellt, daß sie antidepressive, neurotrope, sedative, antikataleptische, antikonvulsive, beruhigende und myorelaxierende, analgetische, antiinf laminat or is ehe, antiulceröse, antibronchienkonstriktive und anticholinergische, vasodilatorische, analeptisch-cardiovasculäre, hypotensive und zentral-anticholinergische Eigenschaften aufv/eisen.
1.) Antidepressive Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I einer Maus auf oralem Wege vorbeugend verabreicht werden, sind sie in der Lage, der durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion von Reserpin hervorgerufenen Ptosis entgegenzuwirken. In der folgenden Tabelle III sind beispielhaft die wirksamen Dosen 50 (DE 50) verschiedener Derivate der Formel I angegeben.
Tabelle III
Code-Nr. des un
tersuchten Deri
"Vpts ■--■ - - - - ■■■, 		- Art der Injek-
- tion von -Re-
ssEoiti —— ——		 wirksame Dosis 50
(mg/kg/p.o.)
730 092 i.v. 63
730 239 i.p. 67
730 294 i.v. 35
730 378 i.v. 90
730 365 ■i.p. 125
730 I55 i.V. 18 ·
730 293 i.v. 45
730 665 i.v. 70
.730 670 i.v. 75
730 67I i.v. 100
730 68I
740 247
7/,o "^a^		 i.v.
i.v.		 90
210
5098U/1069
Außerdem sind die Derivate der Formel I in der Lage, der durch intraperitoneale Injektion von Resorpin "bei einer Maus hervorgerufenen Hypothermie entgegenzuwirken. So vermindert beispielsweise das Derivat der Code-Nr. 730 155» das in einer Dosis von 50 mg/kg/p.o. verabreicht worden ist, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin hervorgerufene Hypothermie auf bzw. um 1,4- C.
2.) Neutrotrope Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I einer Maus auf oralem Wege verabreicht werden, die mit einer Monaminoxidase-Inhibierungssubstanz (I.M.A.O.) vorbehandelt worden ist, potenzieren sie das 5-Hydroxytryptophan (5-H.T.P.), das Tryptamin und das [ß-(5,4~Dihydroxy— phenyl)-a-alanin] (DOPA) Sie potenzieren auch den letalen Effekt von Yohimbin bei einer Maus und die Amphetamin-Stereotypien bei einer Ratte.
Die nachfolgend angegebenen Tabellen XV und V zeigen beispielhaft für einige Derivate der allgemeinen Fomel I
- die wirksamen Dosen 50 (DE 50) in einigen der angegebenen Versuche und
- den Prozentsatz der Potenzierung der Effekte, die durch die Verabreichung von 5-H.T.P. bzw. Amphetamin hervorgerufen werden.
509844/1069
Tabelle TV"
durchgeführter Versuch
Code-Nr. des
untersuchten
Derivats
DE 50 (mg/kg/p, ο.)
730 092 73
Potenzierung des mit 5-H.T.P. 730 239 53
hervorgerufenen Zitterensbei 730 378 42 .
einer mit I.M.AJ3. vorbehan 730 365 50
delten Maus 730 I55 45
730 293 24
730 665 90
730 670 80 ί
730 671 50 ;
730 68I 100 ί
730 092 18
Potenzierung der mit Tryptamin ■ 730 239 25
hervorgerufenen Stereotypien 730 294 25
bei einer mit I.M.A.O. vorbe 730 378 38
handelten Maus 730 365 50
730 I55 15
730 293 24
Potenzierung des durch DOPA her 730 092 63
vorgerufenen Sprunges (saut) bei 730 365 32 ' j
einer mit I.M.A.O. vorbehandelten 730 I55 57 I
Maus
Potenzierung des durch Injektion 730 239 /i0
von Yohimbin hervorgerufenen le 730 155 50
talen Effekts bei einer Maus 730 294 90
730 378 100
730 293 63
Tabelle V
durchgeführt er Versuch
Potenzierung des mit 5 H.T.P. bei einer Maus hervorgerufenen Zitterns, die mit I.M.A.O. vorbehandelt worden ist
Potenzierung der mit Amphetamin hervorgeru fenen Stereotypien be einer Ratte
Code-Nr. des unt ersucht en Derivats
730 294
730 294 730 155
verabreichte
Dosis (mg/kg/pc
200
100
100
\ Potenzierung
50
38 72
5098U/1Ü69
25Ί3229
_3.)Sedative Eigenschaften
Die auf oralem Wege einer Maus verabreichten Derivate der allgemeinen Formel I vermindern die Anzahl der Ausflüge aus einem Fluchtkäfig und einem Lichfbündel-Strahlungsmesser und mit photoelektrischen Zellen.
Sie potenzieren den narkotischen Effekt von Ifatriumthiopental bei einer Maus und vermindern die bei einer Ratte .oder einer Maus durch elektrische Stimulierung hervorgerufene Aggressivität (elektrischer Streittest).
In den folgenden Tabellen VI und VII sind beispielsweise für einige Derivate der allgemeinen Formel I angegeben:
Die wirksamen Dosen 50 (DE 50 ) in einigen der angegebenen Versuche und
der Prozentsatz der Verminderung der Anzahl der Ausflüge aus einem FTuchtkäfig.
Tabelle VI
durchgeführter Versuch
Anzahl der Ausflüge aus dem •Strahlungsmesser bei einer Maus
Potenzierung des narkotischen Effektes von Hatriumthiopentan bei einer Maus
Anzahl der Ausflüge aus dem Flucht käfig
Code-lr. des unters.Deri-
Verminderung der bei einer elektrisch stimulierten Ratte hervorgerufenen Aggressivität . ..
092 294 155 293
092 239 294 365 293
I55
I55
DE ( mg/kg/PO)
35 39 .18 38
75 170 70 80 63
45
29
Sicherheitsbereict(-Abst,
509844/1069
- 15 Tabelle VI (Fortsetzung)
durchgeführter Versuch
Nr. des untersuchten Derivats
DE 50
(mg/kg/P.O)
Sicherheits-
3ereict6-Abst (mg/kg/PO) ancJ
Hemmung der bei einer Maus
durch elektrische Stimulie
rung hervorgerufenen
Aggressivität
730 294 730 092 730 365. 730 681 730 670 730 043 730 293 730 155 35
82
60
65
46
UO
40
47
16 - 77 58 -115 43 _ 84 46 - 84 31 - 69 73 -165 23 - 68 33 - 66
Tabelle VII
verabreichte
(mg/kg/p.		 Dosis
o.)		 Verminderung der
der Ausflüge aus
käfig
(%)		 Anzahl
dem Flucht
Code-Nr. des unter
suchten Derivats		 100
100
50
100 		60
67
58
70
730 092
730 294
730 293
730 670
509844/1069
4·.) Antikataleptische Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen S1 or ine 1 I auf oralem Wege verabreicht werden, wirken sie der durch Injektion von Prochlorperazin bei einer Ratte hervorgerufenen Katalepsie entgegen.
Die bei der Verabreichung von verschiedenen Derivaten der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen VIII und IX zusammengefaßt. Diese Tabellen enthalten jeweils:
- die wirksamen Dosen 50 (DE 50) von einigen Derivaten der allgemeinen Formel I und
- den Prozentsatz der Schutzwirkung gegen Katalepsie, die durch Verabreichung von anderen Derivaten der Formel I erzielt wird.
239 730 092 DE 50
(mg/kg/p.0.)		 IX Schutzwirkung
(%)
365 730 294 80 40
'293 · · 730 670 Do
)		 41
665 Tabelle 42 • 50
671 ■ 50
-verabreichte
sis(mg/kg/p.o.		 66
100.
50
100
Tabelle VIII 100
50
Code-Hr. des unter
suchten Derivats
Code-Hr. des un
ters. Derivats
730
730
73Ö
730
730
509844/1069
5.) Antikonvulsive, beruhigende und myorelaxierende Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I auf oralem Wege einer Maus vorbeugend verabreicht v/erden, setzen sie die durch subcutane Injektion von Strychnin hervorgerufene Mortalität herab.
In der folgenden Tabelle X sind beispielhaft die bei Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. verschiedener Derivate der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse angegeben.
Tabelle X
Code-Nr. des unter
suchten Derivats		 Schutzwirkung gegen die durch
Strychnin hervorgerufene Mor
talität
730 092
730 239
730 365
730 293		 60
45 ·
70
60
Die Verbindung mit der Code-Nr. 74-0 247 weist ihrerseits eine DE 50 von 88 mg/kg/p.o. auf.
6.) Analytische Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I einer Maus auf oralem Wege verabreicht v/erden, sind sie in der Lage, die Anzahl der als Folge der intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon hergerufenen SchmerzStreckungen zu vermindern. Die DE 50 des Derivats mit der Code-Nr. 730 155 beträgt 8 mg/kg/p.o.
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In der folgenden Tabelle XI sind beispielhaft die bei Verabreichung verschiedener Derivate der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse angegeben.
Tabelle XI
Co&'e-JNr. des un
tersuchten Derivat		 verabreichte Dosis
3 (mg/kg/p;ο.)		 Verminderung der Anzahl
der Schmerzstreckungen
. - (Z)
730 092
730 239
730 294
730 365
730 293.
740 247 		100
100
100
50
105O0 		99
65
100
83
7.) Antiinflaminatorisehe Eigenschaften
Diese Eigenschaften äußern sich in einer Verkleinerung des bei einer Ratte durch subplantare Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin, hervorgerufenen lokalen Ödems als Folge der oralen Verabreichung von Derivaten der allgemeinen Formel I.
So erlaubt beispielsweise die Verabreichung von 1ÖO mg/kg/p.ο. von Derivaten der Code-Kr., 7JO 239 und 730 294 die Verkleinerung des subplantaren Ödems um 30 bzw. 67 %.
8.) Antiulceröse Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I intraduodenal verabreicht werden, verkleinern sie die Oberfläche von bei einer Ratte durch Pylorusligatur hervorgerufenen Geschwüren (Shay-
509844/1069
Geschwür).
So erlaubt beispielsweise die Verabreichung der Derivate mit den Code-Nummern 730 239, 730 365 und 730 671 in einer Dosis von 50 mg/kg/i.d. die Verkleinerung des Shay-Geschwürs bei der Ratte um 43,4-0 bzw. 46 %.
9.) Antibronchienkonstriktive und anticholinergische Eigenschaften
Bei intraduodenaler Injektion sind die Derivate der allgemeinen Formel I in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchienverengung, die nach der Methode von Konzett bewertet wird, entgegenzuwirken.
So erlaubt beispielsweise die Verabreichung von 100 mg/kg/i.d. der Derivate der Code-Hr. 730 239 und 730 665 die Inhibierung (Hemmung) der Bronchienverengung um 56 bzw. 52 %.
10.) Vasodilatorische Eigenschaften
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Kranzgefäße des isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden.
In der folgenden Tabelle XII sind beispielsweise die bei der Verabreichung von verschiedenen Derivaten der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse angegeben.
Tabelle XII
Code-Nr. des unter
suchten Derivats		 Konzentration in der
Perfusionsflüssigkeit
</Jg/ml)		 Erhöhung der Durchfluß;
menge durch das iso
lierte Herz '(%)
730 378
730 I55		 1
0,5		 55
82
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11.) Cardiovasculär-analeptische Eigenschaften
Diese Eigenschaften äußern sich in einer Vergrößerung der Amplitude der Herzschläge (inotrop-positive Wirkung) bei dem isolierten Meerschweinchenharzen, das unter geeigneten Versuchsbedingungen und in einem geeigneten Milieu am Leben erhalten wird.
So ist es beispielsweise möglich, mit dem Derivat der Code-Nr. 730 155 in. einer Konzentration von 0,5 iug/ml in dem Überlebensmilieu die Amplitude der Schläge des isolierten Meerschweinchenherzens um 83 % zu vergrößern.
12.) Hypotensive Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I einer anästhesierten Ratte intravenös verabreicht werden, bewirken sie eine Senkung des Arterienblutdruckes.
So erlaubt beispielsweise die Verabreichung des Derivats der Code-Nr. 730 665 in einer Dosis von 2 mg/kg/i.v. die Herabsetzung des Arterienblutdruckes der anästhesierten Ratte um etwa 30 % für eine Dauer von 45 Minuten.
13«) Zentral-anticholinergische Eigenschaften
Wenn die Derivate der allgemeinen Formel I auf oralem Wege einer Maus verabreicht werden, wirken sie den durch Injektion von Nikotin hervorgerufenen Krämpfen, der durch Oxotremorin erzeugten: Hypothermie und dem auf die Injektion von Tremorin folgenden Zittern entgegen.
In den folgenden Tabellen XIII, XIV und XV sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei Verabreichung von verschiedenen Derivaten der Formel I erhalten wurden.
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a) Antagonismus gegen die durch Oxotremorin bei einer Maus hervorgerufene Hyperthermie
Tabelle XIII
Code-Nr. des
unt ersue hten
Derivats		 verabreichte Dosis
(mg/kg/p.o.)		 Antagonismus gegen die durch
Oxotremorin bei der Maus her
vorgerufene Hypothermie (0C)
730 092
730 239
730 155
730 293		 25
100
25
ioo		 - 1,7
. ' -2,2
- 1,6
- 3,2
b) Antagonismus gegen durch Injektion von Nikotin bei einer Maus hervorgerufene Krämpfe
Code-Nr. des
unt ersucht en
Derivats		 Verminderung der Anzahl der
infolge der Verabreichung von
100 mg/kg/p.o. des untersuchten
Derivats auftretenden Krämpfe (%)		 DE 50
(mg/kg/p.o»)
730 092 . ' — 62
730 239 60 ■ --
730 294 40 ' · — ■
• 730 378 50 -
730 365 - 19
730 155 ■ - - 80
730 293
. 7ΛΠ 9Ä7 		60 - 19
509844/1069
c) Antagonismus gegen das durch Injektion von Tremorin bei einer Maus hervorgerufene Zittern
Tabelle XV"
Code-ITr. des un
tersuchten Derivats		 I)E 50
(mg/kg/p.o.)
730 294
730 293 ·		 65
35
Da außerdem die Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I wenig toxisch sind, wie aus der folgenden Tabelle XVI hervorgeht, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung dieser Derivate zu erlauben.
Tabelle XVI
Code-iir. des un
tersuchten Derivats		 verabreichte Dosis
(rag/kg/p.o.)		 Mortalität
(%)
730 092 1 200 C^ 50
730 239 1 600 c*. 50
730 294 820 ^ 50
730 378 .. - 1 000 ^ 70
.730 365 ·. 720 λ/ 50
730 155 760 £d 50
730 293 460 CL 50
730 665 700 J^ 50
730 670 800 2L 50
730 681 760 £s 50
730 671
740 247
740 385		 540
2 000
. ' 2 000		 ^y 50
Cw 60
0 .
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Die Derivate der o"ben angegebenen allgemeinen Formel I eignen sich für die Behandlung von Depressionen, zerebralen Ausfällen (deficits cerebraux), Angstzustanden, der Nervosität, der Epilepsie, Lähmungen, Schmerzen verschiedenen Ursprungs, inflammatorischen Schmerzen, Gastroduodenalgeschwüren, von Asthma, Eingeweidespasmen, Kreislaufinsuffizienzen, der Hypotension, und der Hypertension. Aufgrund ihrer bemerkenswerten anxiolytischen Aktivität eignen sie sich insbesondere für die Behandlung von Angstzuständen.
Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 20 bis 200 mg des Wirkstoffes enthalten (1 bis 5 pro Tag), in Form von Tropfen, die 0,2 bis 2,5 % des Wirkstoffes enthalten (10 bis 40 Tropfen, 1 bis 3 mal am Tag), auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Lösungen, die 5 bis 100 mg des Wirkstoff es enthalten (1 bis 3 pro Tag), und auf rektalem V/ege in Form von Suppositorien, die 10 bis 100 mg des Wirkstoffes enthalten ( 1 bis 3 pro Tag); verabreicht.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Patent ansprüche:
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    Substituierte Tetrahydro-m-oxazinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    Ar-O- CH.
    N- H
    in der Ar einen Phenylkern bedeutet, der substituiert ist durch 1 oder 2 Halogenatome aus der Gruppe Chlor und Fluor, einen oder zwei Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, durch eine oder zwei Methoxygruppen oder durch einen Rest aus der Gruppe Trifluormethyl, Benzyloxy und Methylcarbonylamino.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar einen 4~-Ch.lorph.enyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 3?4-Dichlorphenylrest bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar einen 4-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 2-Methy!phenyl-, 3,4--Dimethylphenyl- oder 3,5-Dimethylphenylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar einen 3-Methoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl- oder 4-Methylcarbonylaminophenylrest bedeutet.
    509844/1069
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der substituierten Tetrahydro-in-oxazinderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel
    Ar-O- GH2 - CHOH - CH2 - CH2 - HH2 (II) mit Thiophosgen der Formel kondensiert
    CSCl2
    unter Bildung eines hydroxylierten Isothiocyanate der allgemeinen Formel
    Ar-O- CH2 - CHOH - CH2 - CH2 -N=C=S (IV)
    das man anschließend cyclisiert, wobei in den oben angegebenen Formeln II und IV Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei tiefer Temperatur in Gegenwart einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei einer Temperatur unterhalb 5°C durchführt .
  8. 8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 5 "bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart einer 20 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Erwärmen auf 4-0 bis 50°C durchführt.
    509844/1069
    9· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein substituiertes Tetrahydro-m-oxrazinderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel II,sowie mindestens einen üblichen, pharmakologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoff enthält.
    4/ 1069
DE19752513229 1974-04-09 1975-03-25 Substituierte tetrahydro-m-oxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2513229A1 (de)

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