DE2508312A1 - Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden

Info

Publication number
DE2508312A1
DE2508312A1 DE19752508312 DE2508312A DE2508312A1 DE 2508312 A1 DE2508312 A1 DE 2508312A1 DE 19752508312 DE19752508312 DE 19752508312 DE 2508312 A DE2508312 A DE 2508312A DE 2508312 A1 DE2508312 A1 DE 2508312A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
organic
alkyl
trimethylsilyl
silylated
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752508312
Other languages
English (en)
Other versions
DE2508312C2 (de
Inventor
Helmut Dr Vorbrueggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19752508312 priority Critical patent/DE2508312A1/de
Priority to NL7601625A priority patent/NL7601625A/xx
Priority to SE7602109A priority patent/SE7602109L/xx
Priority to CA246,368A priority patent/CA1065315A/en
Priority to LU74411A priority patent/LU74411A1/xx
Priority to GB767006A priority patent/GB1542442A/en
Priority to US05/660,675 priority patent/US4082911A/en
Priority to JP51019810A priority patent/JPS51125382A/ja
Priority to FR7605030A priority patent/FR2301536A1/fr
Priority to BE164585A priority patent/BE838879A/xx
Priority to DK77176A priority patent/DK138900C/da
Priority to CH227476A priority patent/CH626093A5/de
Publication of DE2508312A1 publication Critical patent/DE2508312A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2508312C2 publication Critical patent/DE2508312C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

NACHGEREICHT
^dR
GewcrliKclior kt.ciitssdiutz Berlin, dc-i 21. Pebrviar 19715 Dr.P«-vu-lowski/ehAi.l67/i.'>o
Neues Vorfahren zur Herstellung von NuclcosidcT'
Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden sind an sich bekannt. So wurden beispielsweise von Y. Furukawa et al (Chem. Pharm Bull. ijv IO67A968/) Purine mit 1-0-Acyl- bzw. 1-0-Alkylderivates eines Zuckers in Gegenwart von Friedel-Crafts- Katalysatoren zu dem entsprechenden N-Glykosiden umgesetzt, und in dem deutschen Patent DBP 1 919 307 wird ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man sylylierte N-Heterocyclen mit geschützten 1-Halo-, 1-O-Alkyl- und insbesondere 1-Acylzuckern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt. ·
Insbesondere die technische Anwendung der bekannten Verfahren ist nachteilig, weil die Abtrennung der sich bei der Umsetzung bildenden Salze der Lewissäuren bzw. Friedel-Krafts-Katalysatoren bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische öfter Schwierigkeiten ergeben und zusätzliche chemische Operationen notwendig werden. Diese Nachteile wirken sich insbesondere auch durch eine verminderte Ausbeute am letztlich gewünschten Endprodukt aus.
Es wurde nun gefunden, dass man die Friedel-Crafts-Katalysatoren vrle SnCl· durch die bekannten Trialkylsilylester, voi-s,ugsweise Trimethylsllylester von Mineralsäuren wie z.B.' Perchlorsäure
609836/0798 /2···
oder Schwefelsäure oder starken organischen Säuren wie beispielsweise Trifluormethansulfosäure usw. als Katalysatoren ersetzen kann. Bevorzugt geeignet sind insbesondere alle leicht zuganglichen Mono- oder Poly-trimethylsilylester wie (CH-)_Si-OClO„ und (CH-)-Si-OCOCF . Durch den Ersatz von z.B. SnCl^ durch die
- a
Trimethylsilylester der Mineralsäuren wird die störende Bildung von Emulsionen und Kolloiden bei der Aufarbeitung vermieden und die Ausbeuten erhöhte - ' ■
Die Erfindung betrifft somit ein.Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise heterocyclischen Nucleosiden durch Umsetzung der entsprechenden silylierten vorzugsweise heterocyclischen organischen Basen mit einem 1-0-Acyl-, l-0~ Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trialkyisilylester, insbesondere Trimethylsilylester von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren verwendet. "
Im Sinne des erfindungsgemässen Verfahrens -sind alle silylierton organischen Basen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, anwendbar. Beispielsweise geeignet sind organische Basen der Formeln ~
- N = (C - C)n = ς - R2 (Ia)
I1-H-(C-C)H-C-R
R„ R. X-Y
609836/0798
R - N - (C = On - R2 (Ib),
worin X die Atome 0 oder S und η die Zahl O oder 1 und R_ . und R jeder für sich einen beliebigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder gemeinsam einen zweiwertigen organischen Rest, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R„ und Ri jeder für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonylrest oder gemeinsam die Reste
' V"
}  .— r,— — —j, —«.
ν -^- %^· V- ν1· ν"1 ν
oder * β die in üblicher Weise substituiert sein
können und Y einen Trialkylsilylrest,insbesondere Trimethylsilylrest,bedeuten.
Bedeutet R-. und R„ einen beliebigen organischen Rest, handelt es sich insbesondere um niedere Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest sowie Aryl- oder Aralkylgruppen.
609836/0798 /4...
Die zwerwertigen Reste R^, R3 sowie R und R^ können beispielsweise folgende Substituenlen enthalten:
niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Acyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Carboxyl-, Carboxamid-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-Amino-, Nitrogruppen, Nitriloxogruppen oder Halogenatome.
Bevorzugte Ausgangsprodukte sind silylierte organische Basen, in denen R und R0 ringverknüpft sind und insbesondere in der Weise,
1 Ci
dass die heterocyclische Base fünf oder sechs Atome, davon eins bis drei Stickstoffatome, im Ring enthalten.
Die sily±ierten organischen Basen gemäss der Formeln Ia und Ib leiten sich somit bevorzugt von folgenden heterocyclischen Basen
Uracil, Cytosin, 6-Azauracil, 2-Thio-6-azauracil, Thymin, N-Acyl-Adenin, Guanin, Lumazin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Triazol, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der oben genannten Reste R., R0 sowie R- und R. substituiert sein können.
JL <2 J ί
Für den Fall, in dem R.. und R„ miteinander ringverknüpft sind, bedeutet der zweiwertige Rest R- R„ insbesondere
-C-NII-, -C =N-C-, -N = C, -C = C-,
-CH = N - , -CH=N-, -0-C0-
60983 6/0798
(wenn η = 1) oder -NH-CO- CH = N -, -N=C-N=C-T5
oder -N=C-N = CH - (wenn η = θ) , wobei X. die oben angegebene Bedeutung hat und R- und R,- Wasserstoff, einen Alkyl-Alkoxycarboiiyl- oder Alkylaminocarbonylrest bedeuten.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Zuckerderivate leiten sich vorzugsweise ab von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose.
Zweckmässigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl-, und Benzylgruppen.
In den verfahrensgemäss erhaltenen Nucleosiden ist der freie oder geschützte Zuckerrest mit dem Stickstoffatom vorzugsweise ß-glycosidisch verknüpft.
Sollen verfahrensgemäss Nucleoside hergestellt werden, die O-Acylgeschützte Zuckerreste enthalten, so kommen ausser den bereits genannten Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht: Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Adamantancarbonsaure.
60983 6/07 9 8 /6...
Verstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hama..i · Dr.Heinz Hannse Postanschrift: SCHErtlNC AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65031i
Karl OUo Milte-stenschoid - Dr. Gc'hard Haspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stollv.: Ur. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berliri, Konto-Nr. 105 7OuCjO, BankleitzsM 100400
Vorsitzender des Aufsichtorais: Dr. Eduard v.Schw;:rtzkopp<T) Berliner Dibconto-Bink AG, Bsriir, Konto-Nr.241/5Ck,3, CanHeitzahl 10GiOOOO
Sitz der Gesellschaft- Berlin und Gsrgl;z>i en Berliner Handels-Ges-oil^iiaft — Frf.nVfutter Bünk —, b )rlln,
Handelsregister: AG Charlotlenbi!rgS3HHBü83u.Aü Kamen HRBüOei Konto-Nr. 14-362, Bankltitzahl 100?.Ciii0
Das erfindungsgemässe Verfahren ist allgemein anwendbar zur Herstellung von Nucleosidon. Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Nucleoside der allgemeinen Formel II
R- N - (C = C)n - /C
worin. R1 , R„, R.., Rr1 X und η die oben angegebene Bedeutung besit-•zen und Z einen freien oder geschützten Zuckerrest und., m die Zahl O oder 1 bedeuten. Die verfahrensgemäss herstellbaren Nucleoside und insbesondere die Verfahrensprodulcte der Formel. II, sind biologisch aktiv. Infolge der spezifischen Löslichkeit können sie je nach Wahl des Substituenten entweder systemisch. als wässrige oder alkoholische Lösung gegeben werden, oder lokal als Salbe oder Gelee angewendet werden.
Die Verbindungen haben - je nach Ausgangsverbindung - zum Beispiel enzymhemmende, antibakterielle, antivirale, cytostatische, antir psoriatische, entzündungshemmende Wirkung.
Die Umsetzung der silylierten organischen Basen, z.B. der Basen der Formel Ia oder Lb, mit einem 1 - O - Acyl-, 1 - O ~ Alkylodcr 1 - Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart des erfindungsgemässen Kätalysatox-s erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in CH, Cl , ' CICIP.CII Cl oder
-2 2 «d <i
C)ICl , Ilonzol, Toluol, Acetonitril, Äthyl«nchlorid, Djoxan, Tetra-
609836/0798
•V
hydrofuran, Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, SuIfölan und geschmolzenes Dimethylsulfön.
Die Umsetzung kann bei Räumteaperatur oder höheren bzw. tieferen Temperaturen, vorzugsweise bei 0 - 100 C, durchgeführt werden. Die Rcaktionsteilnehmer werden·im allgemeinen in annähernd äquimolarer Menge in die Reaktion eingesetzt, der silylierte Heterocyclus wird jedoch häufig in geringem Überschuss angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen, während oft 0,1 Äquivalente d«=s Katalysators genügen. .·.·■■
Die Katalysatoren, die für das neue Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüber den früher benutzten Lewissäuren bzw. Friedel-Crafts-Katalysatoren den grossen Vorteil, dass sie sich durch einfaches Schütteln mit Bicarbonatlösung ohne Bildung von Emulsionen oder Kolloiden sofort und quantitativ entfernen lassen, weil sio sofort zu Salz und Hexamethyldisiloxan (Sdp. 98 C) hydrolysieren, das beim Abziehen der Lösungsmittel entfernt wird.
Die Katalysatoren lassen sich nach Literaturangaben z.B. aus AgClO^ und (CII )SiCl—> (CH ) Si-OClO + AgCl /Ö. Wannagat und W. Liehr, Angew. Chemie j69., 7^3 (l957)J7 oder wie im Falle des Triniethylsilylesters der Trifluormethansulfonsäure leicht, cms CF SO^H und (CH) SjCl ^H.C. Marsmann und H.G. Horn, Z. Nn+urforschung 15 J27, k'ikQ (l972).7 in Anwendung einen neutralen Lösungs-
609836/079 8 ' ./8...
mittels wie Benzol oder ohne Lösungsmittel darstellen. Filtration der eventuell entstehenden Salze unter Feuchtigkeitsausschluss führt xu stabilen Lösungen der als Katalysatoren verwandten Silylester.
Aus acylierten 1-O-Alkyl- und 1-0-Acylzuckern entsteht bei der Reaktion Zucker-Kation als mineralsäures Salz und Silyliertes 0-Alkyl- bzw. O-Acylderivat. Das Zuckersalz reagiert nun mit silyliertem Pyrimidin unter Nucleosidbildung und erneuter Bildung von Silylester der Mineralsäure, so dass katalytische Mengen des Silylesters der Mineralsäure genügen.
Die Ausbeuten der neuen Reaktionen liegen höher als bei den bislang bekannten Verfahren; darüberhinaus entstehen überwiegend ß-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten a-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.
Zur Herstellung der Verbindungen mit freien Hydroxygruppen lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Wei&e, z.B. durch alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten, wässriges oder alkoholisches Alkali sowie im Falle der Benzyläther durch Reduktion oder Hydrierung entfernen. :-
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgssmässen Verfahrens.
60983 67 0798
Beispiel 1;
5» 15 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyriinidin and 5 mm öl 1-0-Acetyl-2,3»5~"fcri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose wurden in 20 ml 1,2-Dichloräthan mit 2,5 mmol (CH ) Si-O-ClO in 20 ml Benzol versetzt und 1 Woche bei 24 stehen gelassen. Nach Zusatz von 50 ml CHC1„ vurae mit $Q ml eiskalter ges. NaHCO -Lösung· geschüttelt, getrennt und die wässrige Phase mit wenig CHC1„ nachgeschüttelt. Nach Trocknen (Na2SO. ) und abdampfen wurden so 2,8 g Rohprodukt erhalten, das bei der Umkristallisation aus 40 ml C^Hg 2, 1 g (75,5c/>) reines Uridin-21,3' ,5'-tri-O-benzoat, Sciirnp. 138-14O°, ergab.
Beispiel 2; '.
Vie Beispiel 1, aber es wurden nur 0,5 mmol (CH-) SiOClO (in 5 ml CVH/-) zugesetzt und 4 h bei 100 Badtemperatur unter Argon gekocht. Nach Aufarbeitung und Kristallisation wurden 2,238 g (80,4$) Uridin-2 ' ,3 ' ,5 '-tri-O-benzoat erhalten.
/10...
609836/0798
SCHERING AG
_ Gewerblicher fiechtsschuta
Beispiel 3ϊ » 40 *
10 mmol 3-Trimethylsilylthio-5~trimethylsilyloxy-1 ,2,4-triazin und 10 mmol ß-Glucose-pentaacetat in 25 ml 1,2-Dichloräthan wurden mit 1 mmol Trimethylsilylperchlorat in 7 ml CVH,- versetzt und 3 h bei 100 Badtemperatur gekocht. Nach üblicher •Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 3,5 S Rohprodukt erhalten, aus dem aus Äthanol 3 g (65$) 2-(2,3,k,6-Tetra~O-acetylß-D_giucopyranosyl)-3-thio-2,3,4,5-Tetrahydro-1 »2,4-ti-iazin-5-on, Schmp. 226 , erhalten wurden.
Beispiel hi .
5 ramol 2-Trimethylsilyloxypyridin + 5 mmol i-O-Acetyl-2,3»5-tri-O-benzoyl-B-D-ribofuranose wurden in 25 ml 1,2-Dichloräthan mit 0,5 mmol Trimethylsilyltriflat in 1ml C/H/ versetzt und 1,5 k bei 100 Badtemperatur gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Kristallisation des obigen Rückstandes (2,8 g) aus 75 ml CCl^ wurden 2,28 g (85$) 1-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydro-pyridin-2-on, Schmp. 14O erhalten.
609836/0798
/11.*,
) NACHGERBOHT1
501ERiRCTA
3rt Gewerblicliüi Rechtsschutz
Hoi »peil 5* ■ ■ : · Jj .
—*—— ■ .- tin *
10 mrnol 2-0~Trimethylsilyloxy-fy-triroethyl3ilylamino~pyrimidiij und 10 mmol 1~0-Acetyl~2, 3r 5~tri-0~benzoyl«ß-D--ribofurunoce TOrden in 35 ml 1 f2-Dichloräthan mit 12 mirip! (CH ) SiO-SO CF., •in 2** ml'C^Hg versetzt und 1 h bei 100° erhitzt. Auraxbeitunp-•vie in Beispiel 1 beocliriebon ergab 3»8^9 (85^) amorphes •Cytidin-2l l3l*f5'-tri-0-b.enzoät. · " . ." . ; . ; , . ■
10 Kimol 6~Benzoyl-triinethylsilyl£unino~9™'fc3riinetliylsilyi-i)urin ttnd 10 mmol 1-0~Ace!:.yl-2,3i5~tri-0-ben?:oyl-ß-D-riboiviiranose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit-1 minol (CIl) Si-O-ClO in 7 ml'CgHg versetzt. Nach 12 Ii bei 100° Badtei«i3cratur und Aufarbeitung wie in Bei/jpiel 1 beschrieben vrurde amorphes Adenosin-tetrabenzoat 'erhalt en f das mit 250 ml lnethanolischem Ammoniak 16 h bei 22 vereeift vurde". Nach Abdampfen und Extraktion mit CH„C12 erhielt man aus Methanol-II 0 2,3 g . 4^) reines Adenosin, Fp.· 230-232°. · · . ·. ·
^0. mraol" 2t4-Bis-(trimethylsilyloxy)-lumazin und 40. cunol 1-C-Acetyl~2,3t5-tri-0-benzoyl-ß~D~ribof>uranose vnird.en in 75 ml 1v2-Dlchloräthan mit k inrnol (dl ) Si-0-C10„ in 20' ml CgHg versetvst und h h bei 100 Badtempex^atur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 20,2 g (8^) 1-.(2,3,5-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranoayl)-lumazin erhalten.
609836/0798 „ o
8:
55 iBraol ■i-Trimetliylsilyl-3~^a¥'boxyraGtliy1-1 ,2,4-triazol
und 55 mmol 1-0-Acetyl-2,3,5-*ri-0-benzoyl-ß-D-ribofurajiose
vurden in 100 ml 1,2~Dichloräthan mit 5 mmol (dl) Si-O-SO CF
j j *~ J
in 20 ml C/IL versetzt und h h bei 100°. Badtemperatur gekocht, ob
Nach üblicher Aufarbeitung wurden Zh g (85,5$) Λ-(2»3,5-Ύτ1-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-3-carboxymethyl-1 ,2,4-triazol erhalten. . . ■ . ' ■
609836/0798 A3...
Voretand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann · L>». Heinz Hannse Postanscfnlft: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl OUo Mit'-isisnscheid · Dr. Gerhari! Raspi · Dr. Horst Witzel Postsche(*.-Kor:to: Berlln-Wost Λ 75-101, Dankleitzahl 10010010
Ste:iv.: Dr. He, hon Asmis · Be-Iiner Commor7bank AG, 3erlin, Konto Hr 103 700G CO, Bankleitzahl 100 400
Vorsiliender u^s Autsichlsrats: D'. Eduard v. Pdiwa:tzkoppen B^'liner Dir.conto-Bpnk AG, EJerlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahi 100700OC
Sit: ti'.r Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ' Berlin&r H£.nd-;'G-Gf3Sellsch-.lt - Frankfurter I3ank -, Berlin,
HiP^cI :rc-s;sier: AG Chärlottenburt; 93 HR3 233 u.AG Kamen HRB00G1 Konto-Nr. 1Ί-362, Danldoitzahl 100 20200

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ]... Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden durch Umsetzung
    /
    \J der entsprechenden silylierten organischen Basen mit einem 1 - O - Acyl .- , 1 - O - Alkyl - , oder !«Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator^ Trialkylsilylcster, vorzugsweise Trimethylsilylester,von Mineralsäuren oder starker organischer Säuren verwendet.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trimethylsilylperchlorat oder (CH ) «Si-G-SO0·CF verwendet.
    3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt verwendet eine silylierte organische Base der allgemeinen Formel
    R1 - N = (C - C)n = C - R0
    1 III2 R3 R4 X- Y
    oder
    R, - N - (C = C)n - R 1III
    I
    R3
    (Ib)
    worin η die Zahl 0 oder 1 und X die Atome 0 oder S und R_ und R jeder für sich einen beliebigen gesattigten oder
    609836/0798
    ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder gemeinsam einen zweiwertigen organischen Rost, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R„ und Rj jeder für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-., Alfeylainitiocarbonylrest odor gemeinsam die zwei wertigen Rest
    . ]' , . Jj oder c 8 , die in übli
    üblicher Weise substituiert sein können, und Y einen Trialkylsilylrest, vorzugs weise einen Trimethylsilylrest, bedeuten.
    k. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine silylierte heterocyclische organische Base der Formel Ia oder Ib verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 bis k dadurch gekennzeichnet, man als Ausgangsprodukt verwendet eine organische Base der allgemeinen Formel.
    609836/0798 " l? "
    : K V-7 I^
    1: K V-7 I^ Gfcwerljlitiior Rc-ciilf-sc-uit«
    - N = (C - C)n.= C - R
    iTorin η gleich 1 ist und R_, R^, X und Y gleiche wie oben, und R1, R2 gemeinsam
    -C-NH-, -C=N-C-, -N=C- oder X NH2 X RP
    ■ - 0
    -C=C-, -CH=N-, -CH=N-, -0-C0-,
    R- R/- worin Rj. und R,- die Bedeutung eines Wasserstoff atoms, eines
    Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylarainocarbonylrestes haben, bedeuten,
    6. Verfahren nach Anspruch 1 bis k dadurch gekennzeichnet, dass man a3.s Ausgangsprodukt verwendet eine organische Base der allgemeinen Formel
    R1 - N - (C = C)η - R2
    YRR (lb)«
    worin η gleich 0 ist und R,,, R. und Y das gleiche wie oben und R-iRp gemeinsam
    - NH - CO - ΟΙ s N- ( -N-C-N=C- oder
    NH2
    J^. * -N=C-N = CH-, worin R1- die obenangegebene Bedeutung hat,
    S bedeuten. 60983 6./0798
DE19752508312 1975-02-24 1975-02-24 Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden Granted DE2508312A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752508312 DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1975-02-24 Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
NL7601625A NL7601625A (nl) 1975-02-24 1976-02-18 Werkwijze voor het bereiden van nucleosiden.
CA246,368A CA1065315A (en) 1975-02-24 1976-02-23 Process for producing nucleosides
LU74411A LU74411A1 (de) 1975-02-24 1976-02-23
GB767006A GB1542442A (en) 1975-02-24 1976-02-23 Process for the manufacture of nucleosides
US05/660,675 US4082911A (en) 1975-02-24 1976-02-23 Process for the preparation of nucleosides
SE7602109A SE7602109L (sv) 1975-02-24 1976-02-23 Nytt forfaringssett for framstellning av nukleosider
FR7605030A FR2301536A1 (fr) 1975-02-24 1976-02-24 Procede de preparation de nucleosides
JP51019810A JPS51125382A (en) 1975-02-24 1976-02-24 Production of nucleotide
BE164585A BE838879A (fr) 1975-02-24 1976-02-24 Nouveau procede de preparation de nucleosides
DK77176A DK138900C (da) 1975-02-24 1976-02-24 Fremgangsmaade til fremstilling af nucleosider
CH227476A CH626093A5 (de) 1975-02-24 1976-02-24

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752508312 DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1975-02-24 Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2508312A1 true DE2508312A1 (de) 1976-09-02
DE2508312C2 DE2508312C2 (de) 1987-10-29

Family

ID=5939872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752508312 Granted DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1975-02-24 Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4082911A (de)
JP (1) JPS51125382A (de)
BE (1) BE838879A (de)
CA (1) CA1065315A (de)
CH (1) CH626093A5 (de)
DE (1) DE2508312A1 (de)
DK (1) DK138900C (de)
FR (1) FR2301536A1 (de)
GB (1) GB1542442A (de)
LU (1) LU74411A1 (de)
NL (1) NL7601625A (de)
SE (1) SE7602109L (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
EP2157095A2 (de) 2003-06-30 2010-02-24 Novartis Ag Synthese von Beta-L-2-Deoxynukleosiden
US9968628B2 (en) 2000-05-26 2018-05-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US10363265B2 (en) 2000-05-23 2019-07-30 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating hepatitis C virus
US10525072B2 (en) 2002-11-15 2020-01-07 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-branched nucleosides and flaviviridae mutation

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53108986A (en) * 1977-03-02 1978-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of nucleosides and nucleotides
DE2721466A1 (de) * 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden
US4195176A (en) * 1977-10-11 1980-03-25 Warner-Lambert Company Imidazole compounds, methods for their production and conversion of said compounds into (R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazol[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
JPH029511U (de) * 1988-06-21 1990-01-22
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
CA2091732C (en) * 1992-07-08 1998-07-21 Anica Markovac A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine
JPH07276137A (ja) * 1994-03-31 1995-10-24 Osaka Diamond Ind Co Ltd 切削・研削用工具
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US7038038B2 (en) * 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) * 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
AT502635A1 (de) * 2005-11-09 2007-05-15 Saischek Und Partner Meg Neue 1,3-dithioverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
EP2050757A1 (de) * 2007-10-10 2009-04-22 Cilag AG Verfahren zur Herstellung von 2' -deoxy-5-Azacytidin (Decitabin)
EP2048151A1 (de) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Verfahren zur Herstellung von Nukleosiden durch direkte Glykosidation der Nukleosidbase
PL3692983T3 (pl) * 2008-05-15 2021-12-27 Celgene Corporation Doustne formulacje analogów cytydyny i sposoby ich zastosowania
WO2010014883A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Azacitidine process and polymorphs
EP2520581A1 (de) * 2008-08-06 2012-11-07 Sicor, Inc. Verfahren zur Bestimmung der Reinheit von 5-Azacytidine
JP5650643B2 (ja) * 2008-08-08 2015-01-07 サイノファーム タイワン リミテッド ５−アザシトシンヌクレオシド及びその誘導体の製造方法
EP2424845A4 (de) * 2009-04-27 2014-03-05 Reddys Lab Ltd Dr Herstellung von decitabin
CN103619864A (zh) 2011-03-31 2014-03-05 细胞基因国际有限公司 5-氮杂胞苷的合成
CN108239128B (zh) * 2016-12-23 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 β-核苷类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354160A (en) * 1965-07-22 1967-11-21 Hoffmann La Roche Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines
US3352849A (en) * 1965-10-24 1967-11-14 Merck & Co Inc 6-aza-2'-deoxyuridines
SU452961A3 (ru) * 1969-04-11 1974-12-05 Шеринг Аг. (Фирма) Способ получени пиримидиннуклеозидов
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE-Z: Chemische Berichte, Bd. 101, 1968, S. 1095-1114 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10363265B2 (en) 2000-05-23 2019-07-30 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating hepatitis C virus
US10758557B2 (en) 2000-05-23 2020-09-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating hepatitis C virus
US9968628B2 (en) 2000-05-26 2018-05-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US10525072B2 (en) 2002-11-15 2020-01-07 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
EP2157095A2 (de) 2003-06-30 2010-02-24 Novartis Ag Synthese von Beta-L-2-Deoxynukleosiden

Also Published As

Publication number Publication date
DK138900B (da) 1978-11-13
GB1542442A (en) 1979-03-21
DK77176A (da) 1976-08-25
CA1065315A (en) 1979-10-30
US4082911A (en) 1978-04-04
DK138900C (da) 1979-04-30
FR2301536A1 (fr) 1976-09-17
LU74411A1 (de) 1976-08-13
BE838879A (fr) 1976-08-24
CH626093A5 (de) 1981-10-30
JPS51125382A (en) 1976-11-01
SE7602109L (sv) 1976-08-25
DE2508312C2 (de) 1987-10-29
FR2301536B1 (de) 1979-07-27
JPS6139318B2 (de) 1986-09-03
NL7601625A (nl) 1976-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2508312A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE3687397T2 (de) 2-fluorarabinofuranosylpurinnukleoside.
EP0003229B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE2539963C2 (de) Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE69533277T2 (de) Dc-89 derivat
DE69318836T2 (de) 1,5-anhydrohexitolnukleosidanaloge und pharmazeutische verwendung davon
DE3850571T2 (de) 2&#39;,3&#39;-dideoxyribofuranoxid-derivate.
DE69219008T2 (de) Pyrimidinderivate, ihre Verfahren zur Herstellung, die erlangten Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Heilmittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69116750T2 (de) 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
DE69109482T2 (de) Pyrimidinnucleosidderivat.
DE3887273T2 (de) 2&#39;,3&#39;-Dideoxy-2&#39;-fluornucleoside.
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DD284679A5 (de) Verfahren zur herstellung von adenosin 5&#39;-carboamidderivate
DE69632194T2 (de) Galanthamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzmittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
CH500203A (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE3044740C2 (de)
DE3390162T1 (de) Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE69509182T2 (de) Herstellung N-9-substituierter Guanin-Verbindungen
DD255351A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden
EP0255894B1 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten
DE2912112C2 (de) Antikrebs-Präparat
DE60204859T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2&#39;-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden
DD284025A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridin-derivaten
DE68920648T2 (de) Verfahren zur Herstellung von O2,2&#39;-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin.
EP0047328A1 (de) 1H- und 2H-Indazolderivate und diese enthaltendes Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee