DE2506456A1

DE2506456A1 - Neue pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2506456A1
Application number: DE19752506456
Authority: DE
Inventors: Robert Shaoyuan Ho; William Joseph Houlihan; Jeffrey Nadelson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-02-25
Filing date: 1975-02-15
Publication date: 1975-08-28
Also published as: AU500550B2; FR2261758B1; CA1041909A; FR2261758A1; GB1504207A; IE40941L; IL46690A; AU7854575A; IE40941B1; IL46690A0; NL7502079A

Description

SANOOZ- PATENT - GMBH Case 600-6629

70^0 Lörrach

Neue pharmazeutische Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Alkanoyltoluol-Derivaten der Formel 1,

worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R₂ und R- gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl oder Aethyl bedeuten.

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Die Verbindungen der Formel I sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verbindungen der Formel I überaus günstige pharmakodynamisehe Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I eine günstige Wirkung gegen Fettsucht, wie dies der Verhinderung der Zunahme von Blutzuckerwerten in männlichen Wistar-Ratten entnommen werden kann. Den Ratten, die sich in Gruppen von 4 Tieren befinden, werden anfänglich als Ausgangsdosis 200 mg/kg der Testsubstanz oral verabreicht, nachdem die Tiere während 16 Stunden ohne Nahrung geblieben waren. Eine Stunde später werden die · Ratten in einer ersten Testserie mit 2 g/kg Maltose und in einer zweiten Testserie mit 200 mg/kg Stärke belastet. 15 Minuten später (im Fall der Maltosebelastung) und 30 Minuten später (im Fall der Stärkebelastung) werden die Ratten mit 120 mg/kg Natriumhexobarbital anästhesiert. Danach wird ihnen Blut mit Hilfe einer Herzpunktion entnommen. Die Blutproben werden in einen Analysenbehälter, der 0,1 ml Heparin (1000 Einheiten/ml) enthält, gegeben. Das mit Heparin versetzte Blut wird verwendet zur Feststellung des Blutzuckeranteiles mit Hilfe des Analysiergerätes. Der Blutzuckeranteil wird mit dem einer Kontrollgruppe verglichen, die 0,5 % Carboxymethylcellulose erhielt und die nebenherlaufend untersucht wird. Der Blutzuckeranteil wird berechnet und mit demjenigen der Kontrollgruppe verglichen.

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Aufgrund der Resultate zeigt es sich, dass die Verbindungen als Mittel gegen Fettsucht verwendet werden können. Die hierfür geeigneten täglichen Dosen betragen von 75 bis 1500 mg, die gegebenenfalls in kleineren Dosen von 20 bis 750 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform gegeben werden können.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine blutzuckersenkende Wirkung und können deshalb zur Behandlung der juvenilen Diabetes verwendet werden. Diese Aktivität zeigt sich durch eine Erniedrigung des Blutglukosespiegels von 6-8 Wochen alten männlichen Mäusen (Royal Hart), die zwischen 30 und 35 g wiegen. Die Mäuse befinden sich in Gruppen zu 5 Tieren und erhalten 200 mg/kg der zu untersuchenden Substanz oral, nachdem sie während 16 Stunden ohne Nahrung geblieben waren. 90 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanz erhalten die Mäuse oral 2 g/kg Glukose. 25 Minuten später werden die Mäuse mit Hilfe von 85 mg/kg Natriumhexobarbital anästhesiert und 5 Minuten später wird ihnen mit Hilfe einer Herzpunktion Blut entnommen. Blutproben werden in einen Analysenbehälter, der 0,025 ml Heparin (1000 Einheiten/ml) enthält, gegeben und die Behälter geschlossen geschüttelt und in Eis aufbewahrt. Der Glukoseanteil wird mit Hilfe der Kalium-Ferri-Cyanid-N-2b-Methode des Analysiergerätes (autoanalyser) festgestellt und mit einer Kontrollgruppe verglichen, die zur gleichen Zeit oral 0,5 % Carboxymethy!cellulose erhalten hat.

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Aufgrund der erhaltenen Resultate können die Verbindungen der Formel I ebenfalls als Antidiabetika verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge ist die gleiche wie die oben für die Verwendung als Mittel gegen Fettsucht.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine blutfettspiegelsenkende Wirkung, insbesondere eine Hypolipoprotein-Wirkung, wie dies durch die Senkung der Cholesterol- und Triglycerid-Spiegel bei männlichen Albinoratten mit. einem Ausgangsgewicht von 110-130 g gezeigt wird. Die Ratten werden während 7 Tagen mit einer arzneimittelfreien Laboratoriumsdiät gefüttert und danach in Gruppen von 8-10 Tieren aufgeteilt. Jede Gruppe, mit Ausnahme der Kontrollgruppe, erhält Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 30 mg/kg täglich während 6 Tagen. Am Ende dieser Periode werden die Tiere mit Natriumhexobarbital anästhesiert und aus der Halsschlagader wird ihnen Blut entnommen. Serum und Plasmaproben werden gesammelt, und 1 ml Proben des Serums werden zu 9 ml destilliertem Isopropanol zugefügt. Zwei volle Analysenbehälter eines Gemisches von Zeolit-Kupfer-Hydroxid und LLoydds-Reagens (Kessler, G., und Lederer, H., 1965, Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, 345-347) werden zugefügt und das Gemisch während einer Stunde geschüttelt. Die Cholesterol- und Triglyzeridspiegel werden gleichzeitig in der gleichen Probe mit Hilfe der Technicon N-24 A (Cholesterol) und N-78 (Triglyzerid) Methode bestimmt. Der Mittelwert des gesamten Serumcholesterinspiegels wird berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung wird in Prozenten der Abnahme

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des Cholesterinblutspiegels, verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere, bestimmt. Desgleichen wird die durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des Triglyzeridspiegels als ein Prozentsatz des Triglyzeridspiegels der Kontrolltiere bestimmt.

Aufgrund der im obigen Test gezeigten Wirkung können die Verbindungen der Formel I als blutfettspiegelsenkende Mittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende-Menge an Verbindungen der Formel I für diesen Zweck soll von 75 bis 2500 mg, die zweckmässigerweise in Einzeldosen von 20 bis 1250 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden, betragen.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Verbindungen der Formel I, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmezeutischer Zusammensetzungen, das darin besteht, dass man Verbindungen der Formel I in einer für die pharmazeutische Anwendbarkeit genügenden Reinheit mit pharmezeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt.

In der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist der Anteil der Verbindungen der Formel I bezogen auf die Menge der ganzen Zusammensetzung so abgestimmt, dass die Einheitsdosis 20 bis 1250 mg an Verbindungen der Formel I enthält.

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Die Bezeichnung "Einheitsdosis" bezieht sich sowohl auf die festen als auch auf die flüssigen Verabreichungsformen und bedeutet allgemein die Menge der Zusammensetzung in der endgültigen Form (d.i. verabreichungsbereite Zusammensetzung), die geeignet ist für die Verabreichung der gewünschten Menge des Wirkstoffes.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann sich bereits in der endgültigen für die Verabreichung geeignete Form, beispielsweise in einer festen Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, insbesondere weichen Gelatinekapseln, befinden. Andererseits kann sich die Zusammensetzung in flüssiger Form, wie beispielsweise in Form von Emulsionen oder Suspensionen, oder in Form von Flüssigkeiten, die für die parenterale Anwendung geeignet sind, ■ wie beispielsweise Suspensionen, Dispersionen oder insbesondere Emulsionen usw., befinden. Die letzteren können beispielsweise auch sterile injektionsfähige Flüssigkeiten sein, wie beispielsweise eine wässerige Emulsion. Im Falle von festen Verabreichungsformen meint die Bezeichnung "Einheitsdosis" das Gewicht einer solchen Form, die abhängig von der jeweiligen Form verschieden sein kann.- Endgültige Verabreichungsformen in flüssigem Zustand enthalten den Wirkstoff in solch einer Konzentration, dass durch die "Einheitsdosis", beispielsweise einem vollen Teelöffel, die erwünschte Menge des Wirkstoffes verabreicht wird. Die Konzentration des Wirkstoffes kann jedoch innerhalb von weiten Grenzen schwanken.

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Obwohl es wie angegeben, schwierig ist, zu verallgemeinern, sollen gänzlich feste Verabreichungsformen zweckmässigerweise ein Gesamtgewicht von 80-6000 mg, vorzugsweise von 200-3000 mg besitzen. Flüssige endgültige Verabreichungsformen sollen zweckmässigerweise von 0,5-90 %, vorzugsweise von 3-50 % des aktiven Wirkstoffes enthalten.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann sich jedenfalls in einer Form befinden, die noch eine weitere Aufarbeitung zur endgültigen Verabreichungsform verlangt. Sie kann beispielsweise aus einem streufähigen Puder Granulaten oder flüssigen Konzentraten bestehen. In diesem Fall wird eine geeignete Menge der Zusammensetzung, beispielsweise ein voller Teelöffel, gelöst oder dispergiert, oder verdünnt in bzw. mit einer geeigneten Menge von Wasser, beispielsweise einem Glas hiervon, wobei man eine '!Einheitsdosis" der endgültigen Zusammensetzung erhält. Die Konzentration des Wirkstoffes in dieser "Einheitsdosis" wird sich dann zweckmässigerweise innerhalb der bevorzugten Konzentration, die für die flüssigen endgültigen Dosierungen der erfindungsgemassen Zusammensetzung oben angegeben ist, bewegen.

Die erfindungsgemassen therapeutischen Zusammensetzungen können mit Hilfe jeder bekannten Herstellungsmethode von pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten werden. Solche Zusammensetzungen können einen oder mehrere übliche

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Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Süssstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um eine gut aussehende und schmackhafte Zusammensetzung zu erhalten. Tabletten können den Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumphosphat, Calciumsulfat - Dihydrat, Lactose und Talk, Granuliermitteln und Zersetzungsmitteln, wie beispielsweise Stärke und Alginsäure, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Akazia, und Gleitmittel·!, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. In der gleichen Weise können Suspensionen, und Emulsionen den Wirkstoff zusammen mit jedem Träger, der für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblicherweise verwendet wird, beispielsweise Suspensionsmitteln, wie Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, Netzmitteln, wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und PoIyoxyethylensorbitanmonooleat, und Konservierungsmitteln, wie Aethyl-p-hydroxy-benzoat, enthalten. Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder zusammen mit dem inerten festen oder flüssigen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, enthalten. Weiche Gelatinekapseln können aus dem Wirkstoff zusammen mit bekannten pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen, wie beispielsweise inerten Trägerstoffen, beispielsweise pflanzlichen Oelen (Sojabohnenöl, Maisöl usw.), Polyäthylenglykolderiva- ten oder Mineralölen, bestehen.

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Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R_ und R jeweils Methyl bedeuten, insbesondere jedoch das p-Pivaloy!toluol.

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Beispiel 1:

Eine repräsentative Zusammensetzung, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, ist eine Kapsel, die mit Hilfe bekannter Einkapselungsmethoden erhalten wird. Sie enthält die nachfolgenden Bestandteile und ist angezeigt für eine Verabreichung 2-4 mal täglich zur Behandlung der Fettsucht, Diabetes oder Lipidämie.

Bestandteile Gewicht (mg) Kapseln

p-Pivaloyltoluol 100

Lactose 300

Total 400 mg

Beispiel 2;

Die nachfolgende Zusammensetzung kann unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes und auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Die oral zu verabreichende flüssige Suspension ist angezeigt für die Verabreichung 2-4 mal täglich zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes oder Lipidämie.

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Bestandteile

p-Pivaloyltoluol Natriumcarboxymethylzellulose U.S.P.

Magnes iumaluminiums ilicat Aromastoff

Farbstoff

Methylparaben U.S.P.

Propylparaben U.S.P.

Polysorbat 80 (z.B. Tween 80) U.S.P, Sorbitollösung 70 % U.S.P.

Puffermittel zur Einstellung des pH-Werts zwecks Erlangung der gewünschten Stabilität

Wasser

Gewicht (mg) flüssige für orale Verabreichung geeignete Suspension

	100
	12,5
	47,5
nach	Bedarf
nach	Bedarf
	4,5
	1,0
	5
	2500
nach	Bedarf
nach	Bedarf auf 5 ml

Beispiel 3;

Die nachfolgende Zusammensetzung kann unter Verwendung üblicher Tablettierungs- und Einkapselungsmethoden hergestellt werden. Sie ist angezeigt für eine Verabreichung 2-4 mal täglich zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes oder Lipidämie.

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Bestandteile

Gewicht (mg) Tablette Kapsel

p-Pivaloyltoluol	100
Polyvinylpyrrolidon	15
Lactose	282,5
Maisstärke	25
Talk	15
Kolloidales
Silicumdioxid	50
Magnes iums tearat	2,5
Stearinsäure	-
Sojabohnenöl	-

Total

100

346

100

50

mg 500 mg

300 400 mg

Beispiel 4;

Die nachfolgende Zusammensetzung kann unter Verwendung der nachfolgenden Menge von Bestandteilen und bekannten Herstellungsverfahren erhalten werden. Die injektionsfähige Emulsion ist angezeigt für eine Verabreichung ein- oder zweimal täglich und die oral zu verabreichende flüssige Suspension ist angezeigt zur Verabreichung 2-4 mal täglich zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes oder Lipidämie.

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Bestandteile

Gewicht (mg)

sterile injek- oral zu verabreitionsfähige chende flüssige Emulsionen Suspension

p-Pivaloyltoluol

Natriumcarboxymethylcellulose U.S.P.

Polyvinylpyrrolidon

200

100

12,5

Natriumchlorid	zur Einstellung auf eine isoto nische Konzen tration	nach	—	Bedarf
Benzylalkohol	0,01	nach	Bedarf	Bedarf > ml
Aromastoff	—		Bedarf
Farbstoff	—		4,5
Methylparaben U.S.P.	-		1,0
Propylparaben ü.S.P.	-		5
Polysorbat 80 (z.B. Tween 80) ü.S.P.	1	2500
Sorbitollösung 70 % U.S.P.	—	nach
Puffermittel zur Einstel lung des pH-Wertes zwecks Erlangung der erwünschten Stabilität	nach Bedarf	nach auf !
Wasser	für Injek tionen nach Bedarf auf 1 ml

Beispiel 5;

Der Wirkstoff in den Zusammensetzungen der Beispiele 1-4 kann ersetzt werden durch 2-Chlor-4-pivaloyltoluol oder 2-Methoxy-4-pivaloyltoluol zwecks Herstellung von Zusammensetzungen zur entsprechenden Verwendung.

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Claims

Patentansprüche

JA Neue pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Alkanoyltoluol-Derivaten der Formel I,

worin R₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R und R gleich oder
oder AethyI bedeuten.

R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass diese zusammen mit einer Verbindung der Formel I noch pharmazeutisch verträgliche Verdünnungs- oder Trägerstoffe enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I p-Pivaloyltoluol verwendet.
4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R , R und R die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einer für die pharmazeutische Anwendbarkeit ausreichenden Reinheit mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt.

509835/0873 SANDOZ - PATENT- G 3700/ST/SE ,//^V M)