DE4308374C2 - Verwendung einer Organogermanium-Verbindung zur Unterdrückung bzw. Unterbrechung der Maillard-Reaktion - Google Patents

Verwendung einer Organogermanium-Verbindung zur Unterdrückung bzw. Unterbrechung der Maillard-Reaktion

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zum Unterdrücken oder zum Unterbrechen der Maillard-Reaktion. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Organogermanium-Verbindung als aktive Komponente in einem Mittel, das eine herausragende Wirkung bezüglich der Unterdrückung oder Unterbrechung der Maillard-Reaktion zeigt.
Die Maillard-Reaktion ist ein Oberbegriff für eine Reihe von Reaktionen, die bei einer Bindung zwischen Saccharid und Aminogruppen des Proteins beginnen und in der Bildung einer braunen Verbindung enden. So wird beispielsweise die Färbung von Lebensmitteln beim Erhitzen als Folge der Maillard-Reaktion angesehen. Die Maillard-Reaktion, die eine enzymatische Reaktion zwischen Saccharid und Protein ist, soll auch im lebenden Organismus vorkommen. Seit kurzem wird diesem Umstand Beachtung geschenkt.
Die Maillard-Reaktion läuft anfänglich wie folgt ab:
Die Aldehyd-Gruppe des Traubenzuckers und die Aminogruppe des Proteins verbinden sich miteinander, um eine Schiffsche Base zu bilden. Die Schiffsche Base, die instabil ist, wird zu einem intramolekularen Wasserstoff­ austausch (Amadori-Umlagerung), um ein Amadori-Umlagerungsprodukt zu bilden, das im Vergleich zur Schiffschen Base stabil ist.
In einem späteren Zustand wird das Amadori-Umlagerungsprodukt in ein Traubenzuckerderivat über eine langsame Dehydratisierungsreaktion umgewandelt. Das Derivat wird irreversibel in ein anderes Derivat umge­ wandelt das allgemein als "AGE" (Advanced Glycosylation Endproduct) bezeichnet wird. In manchen Fällen bildet das AGE ein mit einem anderen Protein vernetztes Produkt. Die Strukturen dieser Derivate und des vernetzten Produkts sind weithin unbekannt.
Es wurde als Ergebnis neuerer Studien veröffentlicht, daß das Amadori-Umlagerungsprodukt mit unter­ schiedlichen Krankheitsbildern zusammenhängt, insbesondere mit Diabetis und dem Altern. So haben beispiels­ weise Anthony Cerami und Ronald J. Koenig berichtet, daß untersuchtes Blut von Diabetes-Patienten Hemoglo­ bin A1C in höheren Konzentrationen enthält als das Blut von gesunden Menschen und daß die Konzentrationen proportional zum Blutzuckergehalt der Patienten war. Dieses Hemoglobin A1C ist ein Amadori-Umlagerungs­ produkt. Weiterhin entdeckte eine Gruppe um Anthony Cerami u. a. und andere Gruppen eine Anzahl von Amadori Umlagerungsprodukte in lebenden Körpern und sie berichteten, daß untersuchte Diabetes-Patienten Amadori-Umlagerungsprodukte in 2- bis 3-facher Menge verglichen zu gesunden Menschen hatten.
Es wird angenommen, daß für den Fall, daß für eine längere Zeit ein erhöhter Blutzucker vorliegt, verschiede­ ne Proteine im lebendigen Körper in entsprechende AGE's und weiter in vernetzte Produkte umgewandelt werden, die nach dem zuvor erläuterten Mechanismus entstehen. Dieser Prozeß führt nach einer Theorie zur Diabetes. Diese vorbeschriebene Reaktion bewirkt nach einer anderen Theorie sogar das Alterungsphänomen. Es wurde berichtet, daß AGEßs sich in den harten Hirnhäuten von Diabetes-Patienten und alten Menschen angesammelt haben.
Es wird daher angenommen, daß die Diabetes-Krankheit und das Alterungsphänomen unterdrückt oder verlangsamt werden können, wenn ein Mittel gefunden wird, das die Maillard-Reaktion unterdrücken kann oder die Komponenten, die durch die Maillard-Reaktion entstehen, wie beispielsweise AGE oder dergleichen, zerset­ zen kann.
Die JP-OS 142114/1987 beinhaltet eine Verbindung zur Unterdrückung der Proteinalterung, die von dem zuvor beschriebenen Ausgangspunkt her entwickelt wurde, ein Arzneimittel, das diese Verbindung umfaßt und ein Verfahren zur Unterdrückung der Proteinalterung. Das Verfahren zur Unterdrückung der Proteinalterung, welches dort beschrieben ist, umfaßt die Verabreichung eines Mittels an einem Patienten, das einen aktiven Stickstoff enthaltenden Substituenten (beispielsweise Aminoguanidin) umfaßt und das in der Lage ist, mit den Maillard-Reaktionsprodukten, wie den Amadori-Umlagerungsprodukten und dergleichen zu reagieren, um (1) dem Mittei zu ermöglichen, mit der Verbindung, die die Carbonyl-Gruppen aufweist (beispielsweise Amadori- Umlagerungsprodukte) zu reagieren und dabei (2) die irreversible Umwandlung des Amadori-Umwandlungs­ produktes in ein Traubenzuckerderivat weiter in AGE zu verhindern wie in der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt.
Der zuvor beschriebene Reaktionsmechanismus, d. h. die Reaktion von Aminoguanidin oder dergleichen mit einem Amadori-Umlagerungsprodukt zur Verhinderung der irreversiblen Umwandlung von einem Amadori- Umwandlungsprodukt in ein Traubenzuckerderivat und weiter in AGE ist von der Chemie her leicht verständlich. Allerdings ist die Wirkungsweise des Reaktionsprodukts zwischen Aminoguanidin oder dergleichen und dem Amadori- Umlagerungsprodukt auf den menschlichen Körper vollständig unbekannt und die Auswirkungen auf die Gesundheit sind unerforscht.
Wenn das zuvor beschriebene Mittel, das Aminoguanidin oder dergleichen aufweist, beispielsweise zum Zwecke der Unterdrückung des Proteinalterns und zur Behandlung der Komplikationen der Diabetes verabreicht wird, ist davon auszugehen, daß der Verabreichungszeitraum sehr lang ist. Wenn daher das Protein, das durch die Reaktion zwischen Aminoguanidin und dem Amadori- Umlagerungsprodukt entsteht, toxisch ist, ist der negative Effekt dieser Behandlung nicht zu leugnen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ausgehend von der zuvor geschilderten Situation, ein Mittel an die Hand zu geben, das in effizienter Art und Weise die Maillard-Reaktion unterdrückt oder unterbricht und andererseits sehr sicher ist.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Verwendung einer Organogermanium-Verbindung der Formel:
als aktive Komponente in einem Mittel zur Unterdrückung oder Unterbrechung der Maillard-Reaktion gelöst.
In dieser Formel sind R1 bis R3 entweder gleich oder unterschiedlich aufgebaute Restgruppen und jede von ihnen steht für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe. X steht für eine Hydroxylgruppe, eine niedrig-sauerstoff-Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Salz, das durch OY repräsentiert ist (hier ist Y ein Metall oder eine Verbindung, die eine basische Gruppe enthält).
Vorteilhafte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 zeigt ein Diagramm, in dem zu erkennen ist, daß das hier vorgestellte Mittel die Bildung von AGE unterdrückt.
Fig. 2 ist ein Diagramm das zeigt, daß mit dem erfindungsgemäßen Mittel der Verbrauch von Nα-t-butoxycarbonyl-L-lysin unterdrückt wird.
Fig. 3 ist ein Diagramm, in dem erkennbar ist, daß das erfindungsgemäße Mittel die Bildung von AGE aus N-αt-butoxycarbonyl-Nε-fructose-L-lysin unterdrückt wird.
Fig. 4 ist ein Diagramm, aus dem zu erkennen ist, daß das erfindungsgemäße Mittel die Zersetzung von Nα-butoxycarbonyl-Nε-fructose-L-lysin unterdrückt.
Fig. 5 ist ein Diagramm, in welchem die Zersetzung von einem Amadori-Umlagerungsprodukt, das aus Ribose und Alginin gebildet ist, zu erkennen ist, wenn das erfindungsgemäße Mittel Anwendung findet.
Fig. 6 ist ein Diagramm, in welchem die Zersetzung von einem Amadori-Umlagerungsprodukt das aus Ribose und Alginin gebildet ist, zu erkennen ist, wenn das erfindungsgemäße Mittel Anwendung findet.
Fig. 7 ist ein Diagramm, das zeigt, das das erfindungsgemäße Mittel Glycosealbumin (glycated albumin) in Ratten reduziert.
Fig. 8 ist ein Diagramm, das zeigt, daß das erfindungsgemäße Mittel Fructosamin in Ratten reduziert.
Fig. 9 ist ein Diagramm, das zeigt, daß das vorliegende Mittel die Fluoreszenz des Abdomen Hautcollagen in Ratten reduziert.
Fig. 10 ist ein Diagramm, in dem gezeigt wird, daß das erfindungsgemäße Mittel die Fluoreszenz des Schwanz­ sehnencollagen in Ratten reduziert.
Fig. 11 ist ein Diagramm, in dem gezeigt wird, daß das vorliegende Mittel Serum Fructosamin bei Diabetes- Patienten reduziert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird im folgenden ausführlich beschrieben.
Das Mittel zur Unterdrückung oder Unterbrechung der Maillard-Reaktion entsprechend der Erfindung umfaßt als aktive Komponente eine Organogermanium-Verbindung, wie sie durch die zuvor dargestellte Formel (1) wiedergegeben ist. Zunächst soll die Verbindung beschrieben werden. In der Organogermanium-Verbindung entsprechend der Formel (1) besteht das Grundskelett aus einer Germylpropion-Säure, die durch die Bindung zwischen einem Germaniumatom und einem Propionsäurederivat mit drei Substituenten R1 bis R3 und einer sauerstoffhaltigen Gruppe OX gebildet ist. Das Germaniumatom im Grundskelett ist mit dem Sauerstoffatom in einem Atomverhältnis von 2 : 3 gebunden.
In der Formel (1) können R1 bis R3 gleich oder unterschiedlich sein und jeder von ihnen kann ein Wasserstoff­ atom, eine niedrige Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder dergleichen, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellen. X repräsentiert eine Hydroxylgruppe, eine sauer­ stoffniedrige Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Salz, das als OY dargestellt werden kann (Y ist ein Metall, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder dergleichen (wobei das Metall nicht auf ein monovalentes Metall beschränkt ist)), oder eine eine basische Gruppe enthaltende Verbindung wie Lysozym, Lysin oder dergleichen.
Die substituenten R1 und R2 sind in der α-Position des Germaniumatoms und der Substituent R3 ist in der β-Position gebunden.
Daher kann die in dem hier beschriebenen Mittel verwendbare Organogermaniumverbindung wie folgt dargestellt werden:
Die Organogermanium-Verbindungen, welche die zuvorgenannten Strukturen aufweisen, können in verschie­ denen Herstellprozessen gewonnen werden.
Eine Verbindung entsprechend der Formel (1), in welcher X = OH ist, kann beispielsweise - wie in der folgenden Reaktionsgleichung gezeigt - durch Hydrolisierung einer Trihalogermylpropionsäure (beispielswei­ se Trichlorogermylpropiensäure (3)), an die vorher die Substituenten R1 bis R3 gebunden wurden, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (1), in welcher X eine sauerstoffniedrige Alkylgruppe ist kann beispielsweise durch Reagierenlassen der obengenannten Verbindung (3) mit Thionylchlorid oder dergleichen erfolgen, um es in ein entsprechendes Säurehalid umzusetzen, anschließendes Umsetzen des Säurehalids mit einem Alkohol entsprechend der niedrigen Alkylgruppe und Hydrolisieren des Reaktionsprodukts. Weiterhin kann eine Verbin­ dung der Formel (1), in der X = NH2 ist, dadurch hergestellt werden, daß beispielsweise das Säurehalid mit Amoniak umgesetzt wird.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (1), in der X ein Salz ist, das durch OY repräsentiert wird und in dem Y ein Metall ist, dadurch herstellt werden, daß eine Verbindung (1) mit einem Metallhydroxyd des Y umgesetzt wird. Eine Verbindung der Formel (1), in welcher X ein Salz ist, welches durch OY wiedergegeben ist und welchem Y eine eine basische Gruppe enthaltende Verbindung ist, kann durch eine bekannte Säurebasere­ aktion gewonnen werden.
Die Organogermaniumverbindungen, die in der zuvor beschriebenen Art und Weise hergestellt wurden, wurden mit einer NMR-Absorptionsspektrenmessung, einer Infrarotabsorptionsspektrenmessung oder derglei­ chen unterworfen. Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindungen Verbindungen gemäß der Formel (1) sind.
Die Formel (1) der Organogermanium-Verbindung der vorliegenden Erfindung repräsentiert die Verbindung in einem Zustand eines isolierten Kristalls. Es ist aber bekannt, daß die Verbindung, wenn sie in Wasser gegeben wird, an der Germaniumsauerstoff-Verbindung hydrolysiert wird, wobei die Verbindung (1-1) beispielsweise die folgende Struktur annimmt:
Von den vorgenannten Organogermanium-Verbindungen ist die Verbindung (1-1) bevorzugt, weil sie in sehr einfacher Art und Weise erhaltbar ist.
Das hier dargestellte Mittel umfaßt eine Organogermanium-Verbindung der Formel (1) als aktive Komponen­ te, wobei diese in verschiedener Art und Weise zugeführt werden kann, beispielsweise oral, parenteral oder lokal.
Das vorliegende Mittel ist auf keine Form beschränkt und kann entsprechend der Notwendigkeit mit einem bekannten Trägermittel derart aufbereitet werden, daß es als orales Mittel (beispielsweise Tabletten, Pulver, Kapseln), als parenterales Mittel (beispielsweise Injektionslösung) oder als Mittel für die lokale Anwendung (beispielsweise Lotion, Salbe) zur Verfügung steht.
Der Inhalt an Organogermanium-Verbindung (1) im hier dargestellten Mittel zur Unterdrückung oder Unter­ brechung der Maillard-Reaktion variierte in Abhängigkeit von dem Anwendungsfall, umfaßt aber beispielsweise ca. 5-500 mg pro Behandlungseinheit. Der Betrag der verabreichten Verbindung variiert entsprechend dem aktuellen Krankheitszustand, beträgt aber beispielsweise 1-100 mg/kg/Tag.
Die Organogermanium-Verbindung (1), die im hier beschriebenen Mittel Anwendung findet weist sich durch eine sehr geringe Toxizität aus. Im Fall der oralen Verabreichung der Komponente (1-1) beträgt der LD50-Wert 6 g oder mehr für Mäuse und 10 g oder mehr für Ratten.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detailliert anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Die Organogermanium-Verbindung (1-1) wurde eine Phosphat-Pufferlösung (50 mM, pH 7,4) zugegeben, die 50 mM Nα-t-butoxycarbonyl-L-lysin (im folgenden abgekürzt durch Nα-t-Boc-lysin) als Modellprotein enthielt und 1 M Glucose, so daß die Endkonzentration sich bei 0, 1, 5 oder 10 mM einstellte. Dann wurde für 15 Tage bei 40°C bebrütet, wonach die Bildung von AGE durch den Bräunungsgrad gemessen wurde (Absorbierung bei 420 nm). Der Betrag von Nα-t-Boc-lysin, der verbraucht worden war, wurde mittels einer Hochleistungsflüssig­ keitschromatographie (im folgenden mit HPLC) gemessen, um die Wirkung der zugefügten Organogermanium- Verbindung (1-1) festzustellen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 gezeigt.
Aus Fig. 1 ist zu erkennen, daß die Organogermanium-Verbindung (1-1) die Bildung von AGE in Abhängigkeit von der Konzentration der Verbindung (1-1) unterdrückte und daß sie die Bildung im wesentlichen vollständig bei einer Konzentration von 5-10 nm unterdrückte. Eine ähnliche Beziehung kann aus der Fig. 2 abgelesen werden, in der die Organogermanium-Verbindung (1-1) den Verbrauch von Nα-t-Boc-lysin von ungefähr 10% bei einer Konzentration von 10 nm unterdrückte.
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Mittel der vorliegenden Erfindung eine Wirkung in Richtung der Unterdrüc­ kung des ersten Stadiums der Maillard-Reaktion aufweist.
Beispiel 2
Die Organogermanium-Verbindung (1-1) wurde einer Phosphatpufferlösung zugegeben, die 10 nM Nα-t-bu­ toxycarbonyl-Nε-fructose-L-lysine (im folgenden kurz F-lysin) als Modellglycoseprotein (glycosylated protein), so daß die Endkonzentration 0, 1, 5 oder 50 mM betrug. Anschließend erfolgte eine Bebrütung während 15 Tagen bei 40°C, nach der die Bildung des AGE durch den Bräunungsgrad gemessen wurde (Absorbierung bei 420 nm). Der Betrag der F-lysin-Zersetzung wurde durch HPLC gemessen, um die Wirkung der zugegebenen Organoger­ manium-Verbindung (1-1) zu messen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 3 und 4 gezeigt.
Aus den Fig. 3 und 4 ergibt sich deutlich, daß die Organogermanium-Verbindung (1-1) die Bildung des AGE im wesentlichen vollständig bei einer Konzentration von 5-50 mM unterdrückte. Das ergibt sich ebenso klar aus Fig. 4, daß die Organogermanium-Verbindung (1-1) den Verbrauch von F-lysin bei Konzentration von 5-50 mM unterdrückte und den Verbrauch von 20% bei einer Konzentration von 50 mM.
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eine Wirkung zur Unterdrückung des mittleren oder letzten Stadiums der Maillard-Reaktion hat Zufällig wurden ungefähr die gleichen Ergebnis­ se auch für den Fall erhalten, wenn Organogermanium-Verbindungen der Formel (1) verwendet werden, die nicht der Verbindung (1-1) entsprechen. Dagegen wurde bei der Verwendung von Aminoguanidin anstelle von der Organogermanium-Verbindung (1) im wesentlichen keine Wirkung festgestellt.
Beispiel 3
20 mg Ribose, 20 mg Alginin und 10 ml Methanol wurden miteinander unter Rückfluß in einem heißen Bad von 60-70°C umgesetzt. 10-15 Minuten später wurde 0,1-0,3 ml Essigsäure zugegeben und die Reaktion wurde für weitere 5-10 Minuten fortgeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Unterdruck konzentriert. Während der Konzentration wurde ein geringer Anteil Wasser zugegeben, um die Essigsäure abzuziehen. Das Konzentrat wurde in 1 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde der HPLC unterworfen, um ein Amadori-Umla­ gerungsprodukt zu erhalten. Das Produkt wurde gefriergetrocknet.
Das gefriergetrocknete Produkt der Amadori-Umlagerung wurde in 3 ml Natriumphosphatpufferlösung (pH 7,4, 0,1 M) suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Natriumphosphatpufferlösung gemischt, die 40 mM der Organogermanium-Verbindung (1-1) in einem 1 : 1 Verhältnis enthielt oder nicht enthielt. Die Mischung wurde bei 37°C für 24 Stunden bebrütet. Eine Probe von 0,1 ml wurde ohne Zeitverzögerung einer unmittelbaren HPLC-Analyse zugeführt. Wenn eine unverzügliche Analyse unmöglich war, wurde die Probe bei -20°C im gefrorenen Zustand aufbewahrt.
Wenn keine Organogermanium-Verbindung (1-1) zugegeben worden war, wie in Fig. 5 gezeigt, verschwand das Amadori-Umlagerungsprodukt beinahe vollständig nach 18 Stunden und der Alginin-Anteil wuchs. Nach 11 Minuten erschien ein Peak einer nicht identifizierten Substanz und dieser wuchs nach 9 Stunden und danach steil an. Wenn die Organogermanium-Verbindung (1-1) zugegeben war, wie dies in Fig. 6 dargestellt ist, war die Abnahme des Amadori-Umlagerungsprodukts sehr schwach ausgebildet und es wurde im wesentlichen kein Anstieg von Alginin oder eines Peaks einer nicht identifizierten Substanz festgestellt.
Das weist nun darauf hin, daß das vorliegende Mittel die Maillard-Reaktion eines Saccharids, das eine Nukleonsäure wie beispielsweise eine Ribonukleonsäure (RNA) oder dergleichen bildet, unterdrückt.
Beispiel 4
Streptozocin wurde intravinös Sprague-Dawley weiblichen Ratten (insgesamt 21 Ratten mit einem Gewicht von 240-270 g) in einer Menge von 65 mg pro kg Körpergewicht gespritzt, um Diabetes zu erzeugen. Dann wurden die Ratten in zwei Gruppen geteilt d. h. eine Kontrollgruppe und eine behandelte Gruppe. Eine Organogermanium-Verbindung (1-1) wurde in das Trinkwasser gegeben und der behandelten Gruppe bei Nacht in einem Betrag von 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
4, 8 und 14 Wochen nach der Behandlung mit der Organogermanium-Verbindung (1-1) wurden Blutproben von allen Ratten der beiden Gruppen im nüchternen Zustand genommen. Jede Blutprobe wurde nach Blutzucker, Glucohemoglobin (im folgenden abgekürzt als GHb), Glyzerinalbumin (im folgenden abgekürzt als GA) und Fructosamin (im folgenden abgekürzt als Fru) gemessen. GHb wurde mit Affinitätschromatographie unter Verwendung einer Minisäule gemssen und GA wurde mittels HPLC unter Verwendung von zwei verschiedenen Säulen gemessen. Das Körpergewicht der Betrag des aufgenommenen Wassers und der Betrag des aufgenom­ menen Futters jeder Ratte wurde ebenfalls gleichzeitig festgehalten.
GHb war bei der behandelten Gruppe niedriger. Auch GA war wesentlich niedriger bei der behandelten Gruppe (21,6 ± 1,8% (Mittelwert ± Standardabweichung)) nach 14 Wochen verglichen mit der Kontrollgruppe (23,8 ± 2,3%) wie in Fig. 1 dargestellt. Zu diesem Zeitpunkt war die Konzentration von Albumin im Plasma 1,9 ± 0,3 g/dl in der behandelten Gruppe um 2,0 ± 0,2 g/dl in der Kontrollgruppe. Fru war nach 8 Wochen in der behandelten Gruppe wesentlich niedriger als in der Kontrollgruppe, wie in Fig. 8 gezeigt ist und der Unterschied war nach 14 Wochen noch wesentlich deutlicher (239 ± 16 µmol/L in der behandelten Gruppe und 267 ± 25 µmol/L in der Kontrollgruppe.
Zufällig ergab sich, daß während der Testzeit kein Unterschied im Körpergewicht, im aufgenommenen Wasser und im aufgenommenen Futter zwischen den beiden Gruppen ergab. Zwischen den beiden Gruppen war auch kein Unterschied beim Blutzucker im nüchternen Zustand.
Die zuvor wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Organogermanium-Verbindung (1-1) die Umsetzung des Proteins mit Glycose im Plasma unterdrückte.
Beispiel 5
Streptozocin wurde weiblichen Sprague-Dawley Ratten (insgesamt 21 Ratten, die jeweils 140-170 g wogen) in einer Menge von 65 mg pro kg Körpergewicht intravenös injeziert, um Diabetes zu erzeugen. Dann wurden die Ratten in zwei Gruppen geteilt, d. h. eine Kontrollgruppe und eine behandelte Gruppe. Eine Organogermani­ um-Verbindung (1-1) wurde in das Trinkwasser gegeben und der behandelten Gruppe während der Nacht in einem Betrag von 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
14 Wochen nach der Verabreichung der Organogermanium-Verbindung (1-1) wurden alle Ratten getötet, um die Haut des Abdomen und die Sehne des Schwanzes zu erhalten. Collagen wurde aus der jeweils erhaltenen Haut und der Sehne extrahiert und mit Collagenase zur Löslichmachung behandelt. Jedes der löslich gemachten Collagene wurde hinsichtlich der Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 370 nm und bei einer Ab­ sorptionswellenlänge von 440 nm gemessen. Gleichzeitig wurde Hydroxyprolin mittels HPLC gemessen. Der Collagengehalt wurde berechnet und die Eichung der Fluoreszenzintensität wurde unter Verwendung dieses Wertes durchgeführt.
Nach Fig. 9 war der Hautcollagengehalt in der behandelten Gruppe 1,95 ± 0,29 (Mittelwert in mg Collagen, Mittelwert ± Standardabweichung) und damit wesentlich geringer als 2,32 ± 0,24 der Kontrollgruppe. Gemäß Fig. 10 war die Fluoreszenz des Sehnencollagen 2,01 ± 0,18 in der behandelten Gruppe und damit wesentlich geringer als 2,5 ± 0,69 in der Kontrollgruppe.
Zufällig hat sich während der Testzeit, d. h. 4, 8 und 14 Wochen nach der Verabreichung der Organogermani­ um-Verbindung (1-1), kein Unterschied im Glutzuckergehalt im nüchternen Zustand, Körpergewicht, Betrag des aufgenommenen Wassers und der aufgenommenen Nahrung zwischen den beiden Gruppen ergeben.
Es wird angenommen, daß die Verbindung eines Protein mit Glycose (glycation of a protein) eine niedrige Stoffwechselrate im lebendigen Organismus hat, so daß Collagen oder dergleichen zu einem vernetzten Produkt im späteren Stadium der Maillard-Reaktion führt, was als eine der Ursachen für das Altern und die Erscheinung der Diabetes angesehen wird. Die zuvor diskutierten Ergebnisse zeigen, daß die Organogermanium-Verbindung (1-1)die Verbindung des Haut- und Sehnencollagens mit Glycose unterdrückt.
Beispiel 6
Eine Organogermanium-Verbindung (1-1) wurde 20 Diabetes-Patienten verabreicht (diese wurden als Diabe­ tes-Patienten durch einen 75-g Traubenzuckerbelastungstest erkannt) in einer Dosis von 750 mg/Tag während zwei Monaten. Der Fructosamingehalt im Serum eines jeden Patienten wurde vor und nach der Behandlung gemessen.
Der Fructosamingehalt im Serum wurde mit einer gewöhnlichen Analysenmethode festgestellt, beispielsweise durch Hinzugeben einer Testprobe oder einer Referenzprobe (ein Standard-Amadori-Umlagerungsprodukt) zu einer NTB-Lösung, Bebrüten der Mischung bei 37°C und Messung der entwickelten Farbe.
Die Ergebnisse sind in Fig. 11 dargestellt. Aus Fig. 11 wird deutlich, daß der Fructosamingehalt im Serum der Diabetes-Patienten nach der Behandlung mit der Organogermanium-Verbindung (1-1) geringer war als vor der Behandlung.
Das hier beschriebene Mittel umfaßt eine Organogermanium-Verbindung, die durch die Formel (1) wiederge­ geben ist als aktive Komponente und kann in wirksamer Art und Weise die Maillard-Reaktion sowohl am Anfang wie auch später unterdrücken oder unterbrechen. Daher ist das vorliegende Mittel, wenn es dem lebenden Organismus verabreicht wird wirksam gegen Ketoazidose, Infektionskrankheiten, Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, cerebrovasculare Krankheiten, andere Komplikationen der Diabetes usw.
Anders als Aminoguanidin oder dergleichen bilden die Organogermanium-Verbindungen (1) keine Proteine, die in ihrer Wirkung im menschlichen Körper noch nicht bekannt sind. Das resultiert daraus, daß die Organoger­ manium-Verbindung (1) keine funktionale Gruppe aufweist, die mit dem Amadori-Umlagerungsprodukt reagie­ ren kann.
Darüber hinaus zeigt die Organogermanium-Verbindung (1) keine Nebeneffekte, wenn sie verabreicht wird, was zu einer hohen Sicherheit führt. Daher ist auch bei einer sehr langen Behandlungsdauer, wie sie beispielswei­ se für die Behandlung der Komplikation der Diabetes notwendig sein kann, die Verbindung sehr gut verträglich, wobei sie zu keinen beeinträchtigenden Effekten auf den menschlichen Körpern führt.
Die Komplikation der Diabetes erscheinen in der Regel ungefähr 10 Jahren nach dem Zeitpunkt, an dem die Diabetes beim Patienten diagnostiziert wurde. Daher kann durch den Beginn der Behandlung mit dem vorge­ stellten Mittel unmittelbar nach der Diagnose einer Diabetes bei einem Patienten der Eintritt der Komplikatio­ nen unterdrückt oder verzögert werden. Es ist anzunehmen, daß das vorliegende Mittel auch wirksam hinsicht­ lich der Vorbeugung der Komplikationen der Diabetes ist.

Claims (3)

1. Verwendung einer Organogermanium-Verbindung folgender Formel
in der R1 bis R3 gleich oder unterschiedlich sind und in welcher jedes von die­ sen ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bezeichnet und in welcher X für eine Hydroxylgruppe, eine O-niedrige Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder ein durch OY repräsentiertes Salz steht (wobei Y ein Metall oder eine basische Gruppe enthaltende Verbindung ist) als aktive Komponente in einem Mittel zur Unter­ drückung oder Unterbrechung der Maillard-Reaktion.
2. Verwendung der Organogermanium-Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 bis R3 jeweils ein Wasserstoffatom sind und wobei X eine Hydroxylgruppe ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, in welcher die Organogermanium- Verbindungen als aktive Komponente, wenn sie im Wasser gelöst ist, eine Struktur entsprechend der folgenden Formel (2) aufweist:
DE4308374A 1992-03-16 1993-03-16 Verwendung einer Organogermanium-Verbindung zur Unterdrückung bzw. Unterbrechung der Maillard-Reaktion Expired - Fee Related DE4308374C2 (de)

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