DE2460285A1 - Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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-
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-
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-
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
telex: 05 29 802 HNKL
EDUARD-SCHMID-STRASSE 2
D-8000 MÜNCHEN 90
D-8000 MÜNCHEN 90
Postscheck: München mi«, - »
Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan
\i9.Dez.1974
-Prostaglandinverbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft trans-/\ -Prostaglandinverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind trans-^ -Prostaglandinverbindungen
der allgemeinen Formeis
worin bedeuten:
R einen Älkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen mit einem Phenylrest oder einem Cyclo
-2-
Dr.F/jo
S09827/09A5
alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen;
R einen Alkylrest mit 1 bis„12 Kohlenstoffatomen;
R einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylrest
(e) substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Teträhydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest;
X einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest und Y einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest.
1
Vorzugsweise steht der Rest R für einen Alkylrest mit Kohlenstoffatomen. Der durch X und Y wiedergegebene Äthylenrest läßt sieh durch -CH2CH2", der durch X wiedergegebene trans-Vinylenrest und der durch Y wiedergegebene cis-Vinylenrest läßt sich durch -CH=CH- wiedergeben. Das Symbol "/^w^" bedeutet in der allgemeinen Formel I und in den sonstigen Formeln der vorliegenden Beschreibung, daß der fragliche Rest in oO- oder ß-Stellung vorliegt.
Vorzugsweise steht der Rest R für einen Alkylrest mit Kohlenstoffatomen. Der durch X und Y wiedergegebene Äthylenrest läßt sieh durch -CH2CH2", der durch X wiedergegebene trans-Vinylenrest und der durch Y wiedergegebene cis-Vinylenrest läßt sich durch -CH=CH- wiedergeben. Das Symbol "/^w^" bedeutet in der allgemeinen Formel I und in den sonstigen Formeln der vorliegenden Beschreibung, daß der fragliche Rest in oO- oder ß-Stellung vorliegt.
Sofern in der vorliegenden Beschreibung von einem "Alkylrest" die Rede ist, kann es sich hierbei um einen gerad-
oder verzweigtkettigen Alkylrest der jeweils angegebenen Anzahl Kohlenstoffatome handeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch
wertvoller trans-^ -Prostaglandine. Diese Verbindungen,
bei denen Y für einen cis-Vinylenrest steht, sind
-3-
509827/0945
neue Verbindungen, die einen Teil der Erfindung bilden.
Die Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel:
15 17 19
II
besitzt« In Übereinstimmung mit der in der organischen
Chemie üblichen Nomenklatur zeichnet die gestrichelte Linie die φ-Konfiguration der am Cyclopentanring in 8-Stellung
hängenden Gruppe, d.h. die Gruppe liegt hinter der allgemeinen Ebene des Ringsystems. Die feste verdickte
Linie zeichnet die ß-Konfiguration, d.h. den Fall, in dem die Gruppe vor der Ebene des Ringsystems liegt.
Es sind die verschiedensten Arten von Prostaglandinen
bekannt. Diese Arten unterscheiden sich unter anderem in ihrer Struktur und dem Substituenten am alicyelischen
Ring. So kommen beispielsweise den alicyelischen Ringen
der Prostaglandine F (PGF), E (PGE) und A (PGA) die folgenden Formeln zu:
III
und
5Ö9Ö27/.0 9 45
-4-
Diese Verbindungen werden nach der Stellung der Doppelbindungen)
in der (den) Seitenkette(n) in den 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert.
So besitzen PG-1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C1,- und C1^ (trans-^ - ), die PG-2-Verbindungen
eine cis-Doppelbindung zwischen Cc und Cg und eine
trans-Doppelbindung zwischen
und C
L ^
trans-
k ) und die PG-3-Verbindungen cis-Doppelbindungen zwischen
Cc und Cg und C1« und C1Q sowie eine trans-Doppelbindung
zwischen C1, und C*/, (cis-A , trans-/\ , eis-
Δ17)·
Die Prostaglandine F1 ^ (PGF1^) und E1 (PGE1) besitzen
beispielsweise folgende Strukturformeln:
VI
und
' VII
Die Strukturformeln der Prostaglandine PGF2^ und PGE2
als Gliedern der PG-2-Gruppe entsprechen den Formeln VI und VII mit einer cis-Doppelbindung zwischen den
-5-
509827/0945
Kohlenetoffatomen in den Stellungen 5 und 6. Verbindungen,
bei denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 13 und 14 bei Gliedern
der PG-I-Gruppe durch einen Äthylenrest ersetzt sind,
sind als Dihydroprostaglandine, beispielsweise Dihydroprostaglandin-F^.
ι (Dihydro-PGF^ , ) und Dihydroprostaglandin-E^
(Dihydro-PGE^) bekannt. Wenn zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 2 und 3 eine Doppelbindung
vorliegt, heißen die Verbindungen eis- oder trans-/\ -Prostaglandine.
Wenn an (aus) den (dem) in 12-Stellung des alicyclischen
Rings der Prostaglandine hängenden aliphatischen Rest
ein oder mehrere Methylenrest(e) addiert ist (sind) (entfernt ist - sind),, werden diese Verbindungen in
Übereinstimmung mit der in der organischen Chemie üblichen
Nomenklatur als W-Homoprostaglandine (mit zusätzlichem Methylenrest) oder cO-Norpröstaglandine (ein
Methylenrest wurde abgespalten) bezeichnet. Wenn mehr
als ein Methylenrest addiert oder abgespalten wird, wird vor die Vorsilbe "Homo" oder "Nor" Di-, Tri- und
dergleichen gesetzt.
Es ist bekannt, daß die Prostaglandine pharmazeutische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise besitzen sie eine
stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische
und antilipolytische Aktivitäten. Ferner inhibieren sie eine Blutblättchenaggregation und eine Magensäuresekretion,
weswegen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombosen, Asthma und Gastrointestinalgeschwüren
eignen. Weiter eignen sie sich zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren.
-6-
509827/0945
bzw. schwangeren Frauen, zur Verhinderung der Arteriosklerose
und als Diuretika. Die Prostaglandine sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen
aus den verschiedensten Geweben von in lebenden Körpern Prostaglandine abscheidenden Tieren erhalten werden
können.
Die Prostaglandine E und A besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion, weswegen sie zur
Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden können. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin hervorgerufene
Freisetzung freier Fettsäuren. Folglich erniedrigen sie die Konzentration freier Fettsäuren im Blut,
weswegen sie eine ArterioSklerose und Hyperlipämie zu
verhindern vermögen« Das PGE-. inhibiert eine Blutblättchenaggregation,
entfernt den Thrombus und verhindert eine Thrombose. Die Prostaglandine E und F besitzen
eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Intestinalperistaltik bzw. Darmperistaltik.
Diese Wirkungen deuten auf ihre therapeutische Verwendbarkeit bei postoperative* Ileus und als
Abführmittel hin. Weiterhin können die Prostaglandine E und F als Oxytozene, als Abtreibungsmittel in den
ersten und zweiten drei Monaten, beim Nachgeburtsabgang der Placenta und wegen ihrer Steuerung des Sexualzyklus
weiblicher Säugetiere bzw. von Frauen als orale Kontrazeptive verwendet werden. Die Prostaglandine E und A
besitzen vasodilatorische und diuretische Wirkungen. Da die Prostaglandine E die zerebrale Blutzufuhr steigern,
eignen sie sich zur Behandlung von Patienten mit zerebralen Gefäßerkrankungen. Schließlich eignen sich
die Prostaglandine E wegen ihrer bronchodilatorischen Aktivität auch zur Behandlung von Patienten mit asthmatischen Beschwerden.
-7-509827/0945
In letzter Zeit wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, um unter anderem neue Produkte mit den pharmazeutischen
Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine oder mit einer oder mehreren solcher Eigenschaften in
erhöhtem Maße oder aber bisher unbekannten pharmakologisehen
Eigenschaften aufzufinden. Ferner wurde auch große Mühe darauf verwandt, neue Verfahren zur Herstellung
therapeutisch wertvoller Prostaglandine zu entwickeln.
Aus Van Dorp "Annals New York Academy of Sciences", 180,
Seite 185 (1971), ist ein Verfahren zur Herstellung von
PGE^-Prostaglandinanalogen, bei denen zwischen CP und
, eine trans-Doppelbindung vorliegt, d.h. von trans-
-PGE^ der Formel:
COOH
VIII
bekannt. Dieses Verfahren beruht auf einer biosynthetischen
Umsetzung, bei welchem entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
IX
-8-
509827/0945
Samenbläschendrüsen mit einer ungesättigten Fettsäure als Substrat inkubiert werden. Dieses Verfahren ist
Jedoch wegen der komplizierten Synthese der ungesättigten Fettsäure und der Verwendung kostspieliger Materialien
tierischer Herkunft, die nicht ohne weiteres zur Verfugung stehen, großtechnisch nur schwierig und
kostspielig durchführbar.
In der GB-Patentanmeldung 60040/73 wird unter anderem
ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von trans-/\, Prostaglandinen
der allgemeinen Formel I, worin Y für einen Äthylenrest steht, beschrieben. Dieses Verfahren,
bei welchem Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
CRD
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen und R
für einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylrest(e) substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder
einen 1-Äthoxyäthylrest steht, auftreten, ist nicht auf die Herstellung von trans-2\ -Prostaglandinen der Formel
I, worin Y einen cis-Vinylenrest darstellt, d.h.
zur Herstelli
übertragbar.
zur Herstellung von trans-A2-PG-2-Prostaglandinen.
In dem BE-PS 792 803 ist unter anderem ein Verfahren zur
Herstellung von /\>
-Prostaglandinen beschrieben. Bei
-9-
' von Schafen
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■ - 9 -
diesen Prostaglandinprodukten handelt es sich jedoch
um 8,12-Diisoprostansäuren oder deren Analoge, d.h. die
am Cyclopentanring hängenden Reste besitzen die umgekehrte Konfiguration zu den trans-^y -Prostaglandinen
der eingangs angegebenen Formel I. Bei den in der genannten BE-PS beschriebenen Produkten liegen folglich
die Gruppen in 8- bzw. 12-Stellung der Prostansäurestruktur
in ß- bzw. öO1-Konfiguration vor. Würde das in der
genannten BE-PS beschriebene Verfahren auf die Herstellung von ^ -Prostaglandinen übertragen, müßte man Wittig-Verbindungen
der allgemeinen Formel:
(0)* P-CH0-CH -CH=CH-COOH.Hal® XI
verwenden. Folglich würden als Ausgangsmaterialien Homoallylhalogenide
der Formel:
HaI-CH2-CH2-CH=CH-COOH XII
worin Hai die angegebene Bedeutung besitzt, verwendet
werden. Diese Halogenide wurden bisher in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben und sind wegen
ihrer Anfälligkeit zur Abspaltung von Wasserstoffhalogeniden
bekanntermaßen schwierig herstellbar.
Es wurde nun ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von trans-/^ -Prostaglandinen der allgemeinen
Formel I, in welcher Y sowohl für einen cis-Vinylenals
auch für einen Äthylenrest stehen kann, entwickelt. Nach diesem Verfahren erhält man therapeutisch wertvolle
trans-/\ -Prostaglandine, von denen die trans-A,cis-
5 —
-Prostaglandine der F-, E- und A-Reihe neue Verbindüngen darstellen. -
' 0 bedeutet einen Phenylrest ~ ■"*
509827/0945
- IO -
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält man die
trans-^ -Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel
I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(H
OR
XIII
14
worin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XIV
worin R und R jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellen, zu einem Lithiumesterenolat
der allgemeinen Formel:
OLi Li
OR'
-11-
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1 4
worin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, umsetztj daß man das gebildete Lithiumesterenolat
mit Benzolselenenylbromid oder Diphenyldiselenid
oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel: R^SSR^, worin beide Reste R^ für
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen können, reagieren läßt; daß man das erhaltene
Zwischenprodukt unter Umwandlung des -OLi-Restes am Cyclopentanring in einen c^-Hydroxyrest zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR^
3CVI
1 4
worin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen und Q für einen -Se0-Rest mit 0 gleich
7 7
einem Phenylrest oder einen -SR -Rest mit R in der angegebenen Bedeutung steht, hydrolysiert; daß man die
erhaltene Verbindung der Formel XVI mit Wasserstoffperoxid oder Natriumperjodat behandelt und daß man schließlich
die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel:
-12-
509827/0945
- Ί2 -
O=Q
XVII
worin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, unter Umwandlung der Gruppe der Formel:
COOR3
in 8-Stellung des Cyclopentanrings in eine trans
Gruppe der Formel:
A»AA mos3
in denen die Reste Y und R*^ die angegebene Bedeutung
besitzen, zersetzt.
Vorzugsweise bedeutet der Rest R den 2-Tetrahydropyranylrest.
Das Benzolseienenylbromid läßt sich durch 0SeBr wiedergeben, worin 0 für den Phenylrest steht.
Die Umsetzung zwischen der Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel XIII und dem lithiumhaltigen Amin
5 0 9827/0945
der allgemeinen Formel XIV wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt und erfolgt beispielsweise
durch tropfenweise Zugabe einer Lösung einer Prostaglandinverbindung
der Formel XIII in Tetrahydrofuran zu einer Lösung eines Amins der Formel XIV in Tetrahydrofuran
bei einer niedrigen Temperatur, z.B. -700C, wobei
das Verhältnis der Moläquivalente von Verbindung XIII zu Verbindung XIV im Reaktionsgemisch 1:2 bis 3 beträgt.
Nach beendigter Zugabe der Prostaglandinlösung
wird das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur etwa 30 min lang gerührt, um eine Lösung des Lithiumesterenolats
der Formel XV zu erhalten.
Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel
XV und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder
Dialkyl- oder Diphenyldisulfid wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan oder Pentan oder einer
Mischung aus zwei oder mehreren dieser. Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur,
z.B. -700C, durchgeführt. Hierbei wird die in der
geschilderten Weise erhaltene Lösung des Lithiumesterenolats mit einer Lösung von, jeweils bezogen auf 1 Moläquivalent vorhandenes Lithiumesterenolat, 3 oder 4 Moläquivalenten Benzolselenenylbromid oder Diphenyldiselenid
oder 2 bis 3 Moläquivalenten Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur
der beiden Lösungen -700C beträgt. Bei Verwendung einer Selenverbindung als Reaktionsteilnehmer wird das
Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -700C 1 std lang, bei Verwendung eines Disulfide als Reaktionsteilnehmer
wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt. Anschließend
wird jeweils bei Raumtemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 15°C, 30 min lang weitergerührt.
Nach Zugabe einer beispielsweise geringen Menge
-14-509827/0945
einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu der Lösung des erhaltenen Prostaglandin-Zwischenprodukts zur
Hydrolyse des am Cyclopentanring hängenden -OLi-Rests
zu einem oC-Hydroxyrest wird das gebildete Produkt der
Formel XVI mit Äthylacetat extrahiert.
Wenn das Produkt der Formel XVI aus einer Verbindung besteht, in der Q für einen Benzolselenenylrest, d.h. -Se0-Rest,
steht, wird die Äthylacetatlösung des Produkts, vorzugsweise etwa 24 std lang, bei einer Temperatur von unterhalb
3O°C mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid oder bei einer Temperatur von unterhalb 200C in Gegenwart
eines kurzkettigen Alkohols, vorzugsweise Methanol und Wasser, mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat behandelt,
um eine Verbindung der Formel WII mit einem Rest O=Q- entsprechend einem Benzolseieninylrest^ d.h. einem
Rest -Se(0)0, behandelt, worauf das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 25° bis 300C 1 std lang zur
Zersetzung der Verbindung zu einem trans-A -Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel I gerührt wird. Letzteres läßt sich aus dem Reaktionsmedium in üblicher bekannter
Weise abtrennen und durch Säulenchromatographie auf Silikagel reinigen.
Wenn es sich bei dem Produkt der Formel XVI um eine Ver-
7 bindung handelt, in der Q einen Rest der Formel -SR mit
R' in der angegebenen Bedeutung darstellt, wird das Produkt in an sich bekannter Weise aus der Äthylacetatlösung
abgetrennt und dann in der für das Produkt der Formel XVI mit Q gleich einem Benzolselenenylrest beschriebenen
Weise mit Wasserstoffperoxid oder Natriumperjodat behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII
7 7 zu gewinnen, in der Q einen Rest der Formel -SR' ait R'
-15-
509827/0945
in der angegebenen Bedeutung zu gewinnen. Letztere kann dann aus dem Reaktionsmedium in an sich bekannter Weise
abgetrennt werden.
Wenn es sich bei der Verbindung der Formel XVII um eine solche handelt, bei der Q für einen Alkylthiorest der
Formel -SR7 mit R7 gleich einem Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen steht, wird die Verbindung in Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung, vorzugsweise
in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, 5 bis 24 std bei einer Temperatur von 100° bis 1200C gerührt
wird, um die Verbindung zu einem trans-A -Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel I zu zersetzen. Wenn es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel XVII
um eine solche handelt, bei der Q für einen Phenylthiorest steht, wird die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff
gelöst, worauf die erhaltene Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, 5 bis 24
std lang bei einer Temperatur von etwa 500C gerührt wird, um die Verbindung zu einem trans-^ -Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel I zu zersetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich aus
dem Reaktionsmedium in an sich bekannter Weise abtrennen und durch Säulenchromatographie auf Silikagel reinigen.
Die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen sich aus den entsprechenden
Säuren der allgemeinen Formel:
-16-
50982 7/09 45
OR4
COOH
XVIII
12 4
worin die Reste R , R , R , X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, durch Umsetzung mit (1) Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (2) Alkoholen oder Thiolen
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, oder (3) Alkoholen im Anschluß an die Bildung
gemischter Säureanhydride durch Zugabe eines tertiären Amins und anschließend eines Pivaloylhalogenids
oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. GB-PS 1 362 956 und 1 364 125) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII erhält man durch Umsetzen eines Bicyclooctanderivats der allgemeinen
Formel:
XIX
-17-
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worin die Reste R , R , R und X die angegebene Bedeutung
besitzen, mit 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran
der Formel 0-,P=CH-(CH2) ,-COOK mit 0 gleich einem
Phenylrest zu einem Cyclopentanderivät der allgemeinen Formel:
COOH
1 2" 4
worin die Reste R , R , R und X die angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls in an sich bekannter
Weise durchgeführtes Hydrieren der cis-Doppelbindung
in Cc-Cg-Stellung unter Bildung einer entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel:
in Cc-Cg-Stellung unter Bildung einer entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel:
COOH
XXI
worin die Reste R , R , R und X die angegebene Bedeutung
besitzen, herstellen.
-18-
509827/0945
Wenn in den allgemeinen Formeln XX und XXI der Rest X für einen trans-Vinylenrest steht, sollten bei der als
Gegebenenfalls-Maßnahme durchgeführten Reduktion milde Reduktionsbedingungen eingehalten werden, damit lediglich
die Cc/Cg-Doppelbindung reduziert und die Doppelbindung
im Rest X nicht beeinträchtigt wird. Zweckmäßigerweise erfolgt die Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium auf Holzkohle, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem kurzkettigen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei Labortemperatur und Normaldruck
oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck
von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm . Zweckmäßigerweise
sollte die während der Umsetzung verbrauchte Wasserstoff menge kontrolliert werden, damit die Reaktion
abgebrochen werden kann, bevor es zu einer Reduktion des durch den Rest X wiedergegebenen trans-Vinylenrestes
zu einem Äthylenrest kommt.
Wenn in der allgemeinen Formel XXI der Rest X für einen Äthylenrest steht (in der allgemeinen Formel XX kann
der Rest X entweder für einen trans-Vinylen- oder Äthylenrest stehen), kann man bei der als Gegebenenfalls-Maßnahme
durchgeführten Reduktion schärfere Reduktionsbedingungen anwenden. Insbesondere dann, wenn in der
allgemeinen Formel XX der Rest X für einen trans-Vinylenrest steht, kann beispielsweise in Gegenwart eines
üblicherweise zum Hydrieren von Doppelbindungen verwendeten Hydrierungskatalysators, z.B. eines beliebigen
Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Wasser,
Dioxan oder Essigsäure oder einer Mischung aus zwei oder mehreren derselben, bei einer Temperatur von
-19-
B09827/0945
O0 bis 5O°C und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, beispielsweise
bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm , durchgeführt werden.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanen der allgemeinen Formel XIX und dem durch Umsetzen von Natriummethylsulfinylcarbanid
mit 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
erhaltenen 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran erfolgt unter den normalerweise bei der Durchführung
der Wittig-Reaktion eingehaltenen Bedingungen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Dimethylsulfoxid durchgeführt, da die Phosphoranverbindung in anderen
Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil bei der Wittig-Reaktion stereospezifisch
eine cis-Doppelbindung gebildet werden muß. Zum besseren Reaktionsablauf der Wittig-Reaktion werden pro
Mol Bicyclooctan-Reaktionsteilnehmer mehr als 2 Moläquivalente Phosphoranverbindung benötigt. Die Umsetzung erfolgt
zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 10° bis 40°C, vorzugsweise von 20° bis 300C. In der Regel ist
sie bei Labortemperatur etwa 30 min bis 4 std nach Reaktionsbeginn
beendet. Die gebildete Säure der Formel XX kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise
extrahiert und durch Säulenchromatographie auf SiIikagel
weitergereinigt werden.
Die Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XIX, worin der Rest X für einen Äthylenrest steht,
lassen sich in einer Reihe von im folgenden schematisch dargestellten Reaktionsstufen herstellen:
-20-
509827/09 45
Ad* I ?
O-R
XXIV
O-R
O-R"
12 4 In den einzelnen Formeln "besitzen die Reste R , R und R
die angegebene. Bedeutung.
Die Verbindungen der Formel XXII werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, gelöst
und dann in Gegenwart eines zur Reduktion der Doppelbindung zu Äthylen geeigneten Katalysators, z.B. von
Palladium auf Holzkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid, katalytisch hydriert. Die hierbei erhaltenen
Verbindungen der Formel XXIII werden dann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. von p-Toluolsulfonsäure,
mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther
-21-
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in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel XXIV umgesetzt. Diese Verbindungen
werden schließlich bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von -5O0C, mit
einem zur Reduktion des Oxorestes in 3-Stellung zu einem Hydroxyrest geeigneten Reagens, vorzugsweise mit
Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert. " ,
Die Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XIX, worin der Rest X für einen trans -Vinyl enrest
steht, und die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII lassen sich ausgehend von 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo£3,3,07octan
(vgl. E.J. Corey und Mitarbeiter in "J. Amer. Chem. Soc", Band 91, Seite
5675) nach bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise "Journal of American Chemical Society11, Band 92, Seite
397 - 1970 - und "Journal of American Chemical Society",
Band 92, Seite 2586 - 1970 -j FR-PS 2 134 673 und GB-Patentanmeldungen
19706/72 und 21919/73) herstellen.
Die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendeten lithiumhaltigen Amine der allgemeinen Formel XIV,
z.B. Lithiumdiisopropylamid, sowie Benzolselenenylbromid und Diphenyldiselenid lassen sich nach bekannten
Verfahren (vgl. beispielsweise "Journal of American Chemical Society", Band 95, Seite 6139 - 1973 -) herstellen.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen
trans-^\ -Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel
I lassen sich nach den im folgenden schematisch dargestellten Reaktionsstufen in trans-^ -Prostaglandine F,
E und A mit den für natürliche Prostaglandine und be-
-22-
509 8 27/0945
-SZ-
kannte Analoge derselben typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften umwandeln:
(1) Alkalische Hydrolyse wenn Y für einen Äthylen
rest steht»
(2) Bäckereihefe
\ΛΑ
COOH
saure Hydrolyse
COOH
OH JL
X&VII
saure Hydrolyse (P-Prostaglandine)
OK Dehydrat i s i erung
XXVIII (E-Prostaglandine)
-' (A-Prostaglandine)
-23-
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oder
.saure
Hydrolyse .-'
Oxidation
OH
OH
COOK-
(Prostaglandine P)
COORJ
.saure fiydro'lyse"
OH
ähydratisierung ΧΚΧΪΙ (Prosta-
''/'"'· ■ .' glandine
.'SXXIII (Prostaglandine A)
In den einzelnen Formeln besitzen die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutimg.
-24-
509827/0945
Die Hydrolyse der Alkylester der allgemeinen Formel I
zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel XXV kann in üblicher bekannter Weise erfolgen» So beispielsweise
(1) wenn der Rest Y für einen Äthylenrest steht, durch Behandeln des Esters in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit einer wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat,
oder (2) mittels Bäckereihefe (vgl. CJ. Sih und Mitarbeiter in "Journal of American Chemical Society", Band
94, Seite 3643 - 1972).
Die Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy- und Äthoxyäthoxyreste (-OR ) in den Verbindungen der allgemeinen
Formeln XXV undSXVII sowie I und XXXI lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer
organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, z.B. verdünnter Chlorwasserstoff
säure, in Hydroxyreste überführen. In vorteilhafter Weise wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel,
z.B. Tetrahydrofuran oder ein Alkohol, verwendet, da die Ausgangssäuren und -ester der genannten allgemeinen
Formeln in Wasser praktisch unlöslich sind. Die Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln XXV,
XXVII, I und XXXI kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 6O0C, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb
von 45°C, mit einer Säuremischung, z.B. einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder einer
Mischung aus Chlorwasserstoffsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol, erfolgen.
Der für Prostaglandine F typische alicyclische Ring in den Verbindungen der allgemeinen Formeln XXV und I läßt
sich in für die Umwandlung eines Hydroxyrestes in 9-
-25-
509827/0945
Stellung eines Prostaglandins in einen Oxorest an sich bekannter Weise in einen für Prostaglandine E typischen
Ring (vgl. Formeln XXVII und XXXI), beispielsweise durch Oxidation mit einem schwachen Oxidationsmittel,
z.B. einer Chromsäurelösung aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser, oder Jones»-Reagens,
umwandeln.
Die Prostaglandin-E-Verbindungen der allgemeinen Formeln
XXVIII und XXXII lassen sich in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Prostaglandin-A-Verbindungen, beispielsweise
durch Dehydratisieren (der Prostaglandin-E-Verbindungen)
mittels einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure höherer Konzentration
als sie zur Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formeln XXV, XXVII, I und XXXI verwendet wurde, z.B. Essigsäure
oder In-Chlorwasserstoffsäure, unter Erwärmen
auf eine Temperatur von 30° bis 60°C, umwandeln.
Die Erfindung ist mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I in "natürlicher" Form oder in ihren
enantiomeren Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere in razemischer Form aus äquimolekularen Gemischen
natürlicher und enantiomerer Formen, befaßt.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen
mindestens fünf Chiralitätszentren besitzen. Diese fünf Chiralitätszentren befinden sich an den als 8 und 12 und
9 und 11 identifizierten alicyclischen Ringkohlensteff-'
atomen (des Rests A) und am C-c-Kohlenstoffatom, an dem
ein Rest -OR mit R in der angegebenen Bedeutung hängt. Weitere Chiralitätszentren können in den durch die Reste
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50 9 8 27/0945
12
R und R wiedergegebenen verzweigtkettigen Alkylresten
auftreten. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten eines Isomerismus. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration, daß die an den Ringkohlenstoffatomen
in 8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine trans-Stellung aufweisen und folglich in
o6- bzw. ß-Konfiguration dargestellt sind. Folglich fallen
sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel I und Mischungen hiervon, die solche Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen
in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration aufweisen und deren 15~Stellurig durch einen Rest -OR
besetzt ist, unter die allgemeine Formel I. Diejenigen Verbindungen, bei denen Y einen cis-Vinylenrest darstellt,
sind neu.
Die trans-^ -Prostaglandine F, E und A der allgemeinen
Formeln XXVI, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII und'XXXIII, worin
Y für einen cis-Vinylenrest steht und die anderen Reste die angegebene Bedeutung besitzen und die sich durch
folgende allgemeine Formel:
XXXIV
worin A für einen Rest der Formel;
-27-
5 09827/0945
2450285
XSXV
oder einen Rest der Formel IV oder V steht, R1, R2 und X
die angegebene Bedeutung besitzen, R für ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht und die Doppelbindungen in 2- bzw. 5-Stel-Tung
trans- bzw. eis-Konfiguration aufweisen, wiedergeben
lassen, sind neue Verbindungen und bilden ebenso wie die Cyclodextrinclathrate dieser Säuren und Ester und,
im Falle, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, die nicht-toxischen Salze hiervon, ein weiteres Merkmal der
Erfindung. Selbstverständlich ist dieser Teil der Erfindung ebenfalls mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXIV in "natürlicher" Form oder in ihren enantiomeren Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere
in razemischer Form aus äquimolekularen Gemischen natürlicher und enantiomerer Formen, befaßt. Bezüglich
der Isomeren der allgemeinen Formel XXXIV sei auf die im Zusammenhang mit den Isomeren der allgemeinen Formel
I gegebenen Erläuterungen verwiesen.
Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der
allgemeinen Formel XXXIV und der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII und XXXIII, worin Y
für einen cis-Vinylenrest steht und die Gruppe:
-28-
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2480285
OH
eine Gruppe der allgemeinen Formel:
XKXVI
8 Q worin X die angegebene.Bedeutung besitzt und R und R
gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen, oder worin
O Q
R und R^ Wasserstoffatome darstellen und das Kohlenstoffatom
in 15-Stellung einen Methylrest trägt, oder worin die Kohlenstoffatome in den 15- und 16-Stellungen
jeweils einen Methylrest tragen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
10 worin X die angegebene Bedeutung besitzt und R für einen
Phenyl- oder Cyclohexylrest steht, darstellt. Vorzugsweise
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509 827/0945
bedeutet der Rest X in den allgemeinen Formeln XXXIV,
XXXVI und XXXVII einen trans-Vinylenrest.
Von ganz besonderer Bedeutung sind die neuen Verbindungen trans-/^2-PGF2o6,, 1 S-Methyl-trans-^-PGFg ^, 16-Methyl-trans-^2-PGP2
^ , 17-Methyl-trans-^2-PGF2 ^6,
15,1e-Dimethyl-trans-^A "PGF2o0» 1^" Phenyl-6J-trinor-
-PGF2 ^ und 1 e-Cyclohexyl-O-trinor-trans- A -
, die entsprechenden Prostaglandin-Eg- und -A2-Verbindungen
sowie die Methylester sämtlicher genannter
Prostaglandin-F,,^-, -E2- und -A2-Verbindungen.
Selbstverständlich können bei den genannten Verbindungen die Methyl-, Phenyl- und Cyclohexylsubstituenten
R- oder S-Konfiguration aufweisen oder aus einem Gemisch aus R- und S-Konfigurationen, vorzugsweise einem razemischen
Gemisch, bestehen.
Prostaglandine der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und
XXIX, einschließlich der Prostaglandine der allgemeinen Formel XXXIV, worin R^ ein Wasserstoff atom darstellt,
lassen sich in ihre Salze oder Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umwandeln.
Die Salze lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und XXIX in an sich bekannter
Weise, beispielsweise durch Umsetzen stöchiometrischer
Mengen der den angegebenen Formeln entsprechenden Säuren mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid
oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, herstellen.
Die Salze können durch Einengen der Lösung oder, sofern sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind,
durch Filtrieren, gegebenenfalls nach Entfernen eines
-30-
5 09 8 27/0945
Teils des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Salzen um nicht-toxische Salze,
d.h. Salze, deren Kationen bei Verwendung der betreffenden Salze in therapeutischen Dosen gegenüber dem
tierischen oder menschlichen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die wertvollen pharmakologisehen
Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und XXIX durch die solchen Kationen
zuzuschreibenden Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den betreffenden
Salzen um wasserlösliche Salze. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalimetall-, z.Be Natrium- und Kaliumsalze,
die Ammoniumsalze und pharmazeutisch tragbaren, d.h. nicht-toxischen, Aminsalze. Zur Bildung solcher
Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise die theoretisch durch Ersatz
eines oder mehrerer Wasserstoffatomes .(Wasserstoffatome)
des Ammoniaks durch Reste, die beim Ersatz von mehr als einem Wasserstoffatom gleich oder verschieden
sein können, ableitbaren Amine. Solche Reste können beispielsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein·
Die Alkylester der Prostaglandine der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und XXIX erhält man durch Umsetzen
der Säuren mit (1) Diazoalkanverbindungen, z.B„ Diazomethan,
(2) Alkoholen oder Thiolen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, oder
(3) Alkoholen im Anschluß an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins
und anschließend eines Pivaloylhalogenids oder eines
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509827/0945
- 31
Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. GB-PS
1 562 956 und 1 364 125).
Die Prostaglandine der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII
und XXIX lassen sich auch in Prostaglandinalkohole, d.h. Verbindungen, in denen der Carboxyrest durch einen Hydroxymethylenrest
(-CHgOH) ersetzt ist, und die der allgemeinen Formel:
GHLOH
CH
1 " 2
worin R , R , X, Y und A die angegebene Bedeutung besitzen, umwandeln.
Diejenigen trans-^ -Prostaglandinalkohole der allgemeinen
Formel XXXVIII, worin Y für einen cis-Vinylenrest steht, sind neue Verbindungen und bilden ein weiteres
Merkmal der Erfindung.
Die trans-^ -Prostaglandinalkohole der allgemeinen Formel XXXVIII lassen sich aus den entsprechenden Säuren
nach dem von Pike, Lincoln und Schneider in der Zeitschrift "Journal of Organic Chemistry", Band 34, Seiten
3552 bis 3557 - 1969 - beschriebenen Verfahren herstellen. So werden beispielsweise die den allgemeinen Formeln
XXVI, XXVIII und XXIX entsprechenden Säuren in ihre
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Methylester und diese dann in die entsprechenden Oxime
überführt. Die erhaltenen Oxime werden dann mit Lithiumaluminiumhydrid
zu den entsprechenden Oximalkoholen reduziert, die dann mit beispielsweise Essigsäure hydrolysiert
werden. Die PGF-Alkohole erhält man auf direktem Wege durch Reduktion der PGF-Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVI oder deren Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Alkoholderivate von Prostaglandinen
der allgemeinen Formel XXXVIII besitzen ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Säuren der allgemeinen
Formeln XXVI, XXVIII und XXIX, von denen sie abgeleitet sind.
Die Prostaglandine der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und XXIX sowie deren Alkylester und die entsprechenden
Alkohole der allgemeinen Formel XXXVIII können gegebenenfalls in die Cyclodextrinclathrate überführt werden.
Diese Clathrate erhält man durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel und Versetzen der erhaltenen Lösung mit einer Lösung der Prostaglandlnverbindung in
einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Nach dem Erwärmen des erhaltenen Gemischs läßt sich das
gewünschte Cyclodextrinclathrat durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen
und Abfiltrieren oder Dekantieren (der überstehenden Flüssigkeit) isolieren. Je nach den Löslichkeitsprodukten
der Ausgangsmaterialien und Endprodukten kann das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser sehr
verschieden sein. Vorzugsweise arbeitet man bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate bei Temperaturen,
die 7O0C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate
können &/-, ß- oder /'-Cyclodextrine
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oder Mischlingen hiervon verwendet werden. Die Umwandlung
der Prostaglandinverbindungen in ihre Cyclodextrinclathrate erhöht die Stabilität.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen
Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formeln XXVI, XXVIII und XXIX, ihre Ester und Alkoholderivate, ihre
Cyclodextrinclathrate und nicht-toxischen Salze besitzen
die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften in selektiver Form. So besitzen
sie insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine inhibierende Wirkung auf die Blutblättchenaggregation,
eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und die Bildung von Magengeschwüren sowie eine bronchodilatorische
Aktivität.. Folglich eignen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck und von Kreislaufbeschwerden,
zur Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombose
und Myocardinfarkten, zur Behandlung von Magengeschwüren
und zur Behandlung von Asthma. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV, worin R?* für ein Wasserstoff
atom steht, sowie deren nicht-toxische Salze besitzen darüber hinaus gute Immunreaktionen unterdrückende
(immuno-suppressive) Eigenschaften.
Die pharmakologischen Eigenschaften der speziellen Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formeln XXVI,
XXVIII und XXIX, worin Y für einen Äthylenrest steht, sind in der GB-Patentanmeldung 60040/73 beschrieben.
Bei Labor-Screening-Tests mit der Verbindung 16(R)-Methyl-trans-^
-PGE^ zeigte sich beispielsweise:
(a) ein Blutdruckabfall von 26 mm Hg-Säule nach 11 min
und von 66 mm Hg-Säule nach 18 min bei einem mit
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5 0 9827/09 US
Allobarbital betäubten Hund nach intravenöser Verabreichung
von 0,05 bzw. 0,20 B g/kg Körpergewicht (9,5mal wirksamer als )
(b) eine 50%ige Inhibierung einer durch Adenosindiphosphat
induzierten Blutblättchenaggregation in blutblättchenreichem Plasma von Kaninchen bei einer Dosis
von 3,1 x 10 U g/ml im Vergleich zu einer eine
gleiche Inhibierung herbeiführenden PGE.,-Dosis von 8,8 χ 10~2 ug/ml;
(c) eine Erhöhung des Magensäure-pH-Werts von 2,0 bis
2,5 auf mindestens 4,0 bei 50% von mit Pentagastrin
behandelten Ratten beim Einschwämmen in den Magen mit einer Geschwindigkeit von 0,12 (Vertrauensgrenze:
0,076 bis 0,190) ug/Versuchstier/minj
(d) eine 23,Q2?£ige bzw. 31,i4%ige Inhibierung einer nach
dem von Takagi und Okabe in "Jap. J. Pharmac«, Band 18, Seiten 9 bis 18 - 1968 - beschriebenen
Verfahren durch Streß hervorgerufenen Magengeschwürbildung bei Ratten nach oraler Verabreichung
von Dosen von 2 bzw. 10 ug/kg Körpergewicht und
(e) eine 55,996ige bzw. 62,0%ige Inhibierung nach intravenöser
Verabreichung von Dosen von 0,05 bis 0,10 ug/ kg Körpergewicht, der durch Verabreichung von Histamin
an Meerschweinchen induzierten Zunahme des Widerstands im Atemweg (bestimmt nach der Methode von
Konzett und Rossler gemäß "Arch. exp. Path. Pharmak.", Band 195, Seiten 71 bis 74 - 1940 -).
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Wenn trans-^ -PGE1, trans-^ -PGA1 und trans-A -Dihydro-PGE1
intravenös einem durch Allobarbital betäubten Hund in Dosen von 1 u g/kg Körpergewicht, 0,2 u g/kg Körpergewicht
bzw. 1 u g/kg Körpergewicht verabreicht werden, kommt es zu einem Blutdruckabfall von 18 mm Hg, 20 mm
Hg bzw. 18 mm Hg. Das transr/^ -PGE1 inhibiert ferner
eine durch Adenosindiphosphat induzierte Blutblättchenaggregation in blutblättchenreiehern Plasma von Ratten
und darüber hinaus in Menschenblutj bei Rattenblut besaß
es eine 2,95mal größere Aktivität als PGE1, bei Menschenblut
eine 7,15mal größere Aktivität als
Wie bereits erwähnt, besitzen die Prostaglandinverbindungen
der allgemeinen Formel XXXIV und, im Falle, daß R^ ein Wasserstoffatom darstellt, deren nicht-toxische
Salze, insbesondere der trans-/\ -PGEp-methylester und
noch ausgeprägter der trans-/^ -PGA2-niethylester, gute
Immunreaktionen unterdrückende Eigenschaften, weswegen sie sich zur Behandlung von Autoimmunzuständen, z.B. von
rheumatisch bedingter Arthritis, und.anderer Zustände
autoimmunen Ursprungs, z.B. von Psoriasis, Hauttüberkulose-(lupus)
Formen autoimmunen Ursprungs, z.Bc von Lupus erythematosus und akutem systemischen Lupus disseminatus,
zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen bei Hautübertragungen bzw. -Verpflanzungen und Organtransplantationen,
multipler Sklerose, Crohnischer Krankheit (regionäre Ileitis) und Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis
und nephrotischem Syndrom autdknmunen Ursprungs (ohne bakterielle Infektion), von Atherosklerose und
bösartiger Paraproteinämie autoimmunen Ursprungs, die durch abnorme Immunoglobuline und abnorme Reticuloendothelial-Immunzellen
gekennzeichnet sind, eignen.
-36-
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Bei Labor-Screening-Tests zur Untersuchung von Immunreaktionen unterdrückenden Eigenschaften zeigte es
sich (a) die trans-^ -PGE2- und trans-/^ -PGA^methylester
in Konzentrationen von 10"5M eine 65- bzw. 99%ige
in-vitro-Inhibierung einer durch Phytohemagglutinin stimulierten
Keimbildung menschlicher NLymphozyten hervorriefen
, und (b) der trans-^ -PG/Lj-niethylester in einer Konzentration
von 3,6 χ 10 M eine 50%ige in-vitro-Inhibierung der Desoxyribonucleinsäuresynthese durch HeLa-Zellen
hervorrief. Bei oraler Verabreichung an eine Maus, bei der durch Verabreichung von Morphin eine Verstopfung
hervorgerufen worden war, riefen 100 u g/kg trans-A PGAp-methylester
keinen Durchfall hervor.
Die folgenden Synthesebeispiele sollen die Herstellung von im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendeten
Ausgangsmaterialien der angegebenen Formeln erläutern.
Methyl-9 oC-hydroxy-11öC,15 oc-bis(2-tetrahydropyraneoxy)-prost-trans-13-enoat:
1,31 g (2,5 mMol) 9 c^-Hydroxy-11 o^ 15oC-bis(2-tetrahydro
pyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure (hergestellt nach dem in "Journal American Chemical Society", Band 92,
Seite 2586 - 1970 - beschriebenen Verfahren) wurden in 40 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung
mit einer frisch zubereiteten ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt wurde. Hierbei wurde das Reaktions
gemisch gelb. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt,
daß
-37-
50 9 8 27/0945
worauf der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan
im Verhältnis 2 : 5 als Eluiermittel gereinigt wurde.
Hierbei wurden 1,08 g (80j 3%) der genannten Verbindung
erhalten. Die Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 2930, 2850, 1738, 1438, 1130, 1020 und 980 cm"1,
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ « 5,60
bis 5,25 (2H, m), 4,66 (2H, m), 3,60 (3H, s) 4,16 bis
3,25 (7H, m). .
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,36.
Nach dem bei Synthesebeispiel 1 geschilderten Verfahren wurden aus den entsprechenden Säuren die folgenden Verbindungen (a) bis (m) hergestellt:
(a) Methyl-9 oO-hydroxy-11 oC , 150C/ -bis ( 2-tetrahydropyranyloxy) ■
prosta-cis-5,trans-13-dienöat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 2930, 2850, 1738, 1438, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 =>
5,62 bis 5,20 (4H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H,'s), 4,20 bis
3,35 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,37.
(b) Methyl-9 c</-hydroxy-1 ΛοΟ, 15-bis (2-4BtrahydropyranylokyΟΙ 5-methyl-prost-trans-13-enoat:
509827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2840, 1736,
1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): i- 5,53
bis 5,26 (2H, m), 4,65 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,20 bis 3,35 (6h, m).
Dünnschicht«hromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,39.
(c) Methyl-9 oC-hydroxy-1106 , 15-·bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-Inethyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2840, 1737,
1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ = 5,63
bis 5,20 (4h, m), 4,66 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,20 bis 3,35 (6H, m).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetate
2 : 1): Rf = 0,40.
(d) Methyl-9oC-hydroxy- 11oG , 15^C-Ms (2-tetrahydropyranyloxy )·
i6(R)-methyl-prost-trans-13-enoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2840, 1737, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): A= 5,56
bis 5,30 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,20 bis
3,30 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,36.
(e) Methyl-9oC-hydroxy-11oc,15cC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)·
16 (R)-methyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoat:
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Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2840, 1736, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): &= 5,65
bis 5,25 (4h, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,22 bis 3,30 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,37.
(f ) Methyl-906-hydroxy-HoC ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl·f^rost-trans-13-enoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2850, 1735,
1130, 1020 und 980 cm""1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S= 5,55
bis 5,30 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,20 bis 3,30 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,36.
(g) Methyl-9«1 -hydroxy-110C,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2840, 1736, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <S = 5,65
bis 5,25 (4H,m), 4,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,22 bis 3,25 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexanj.Äthylacetat
= 2 : .1): Rf = 0,37.
(h) Methyl-9 iX-hydroxy-11oC,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)■
15,16-dimethyl-pro st-trans-13-enoat:
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5 09827/0 945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2840, 1738, 1130, 1020 und 979 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ = 5,65
bis 5,30 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,22 bis 3,25 (6H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,39.
(i) Methyl-9 ^-hydroxy-11oC,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)
15i6~dimethyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2840, 1738,
1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ί = 5,72
bis 5,28 (4H, m), 4,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,22 bis 3,25 (6H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
»2 : 1): Rf = 0,40.
Methyl-9cL-hydroxy-11 oC ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-6J-trinorprost-trans-13-enoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 3030, 2940, 1735, 1450, 1020 und 690 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 =7,10
(5H, m), 5,50 bis 5,15 (2H, m), 4,58 (2H, m), 3,60 (3H, s),
4,10 bis 3,20 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,38.
(k) Methyl-9 <?C-hydroxy-11 cc , 15-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-1o-phenyl-Co-trinorprosta-cis-S,trans-13-dienoat:
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50 9 827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film); 3440, 3030, 2940, 1736, 1451, 1020 und 690 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ά =7,10
(5H, m), 5,55 bis 5,15 (4H, m), 4,60 (2H, m), 4,12 bis
3,22 (TH, m).
Dünns chi chtchromatographi e (Entwi ckler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,39.
(l) Methyl-9oi-hydrOxy-11 o6,15o6-bis(2-tetrahydropyranyloxy)·
16-cyclohexyl- OJ -trinorpro st-trans-13-enoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2810, 1736,
1120, 1020 und 900 cm""1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & = 5,50
bis 5,20 (2H, m), 4,62 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,10 bis
3,20 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1)s Rf m 0,41. -
(m) Methyl-9 oC-hydroxy-11 οί,15 oC -bi s(2-tetrahydropyranyloxy) 16-cyclohexyl-
CO -trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoat:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2930, 2820, 1737, 1120, 1020 und 901 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 = 5,60
bis 5,20 (4H, m), 4,63 (2H, m), 3,57 (3H, s), 4,10 bis
3,22 (7H, m). '
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
m; 2 : 1): Rf = 0,42.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung und die hierbei erhaltenen Produkte näher veranschaulichen.
.
-42-
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Methyl-9oC -hydroxy-11 Oi,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
836 mg Diphenyldiselenid wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Herstellung
von Benzolselenenylbromid tropfenweise bei Raumtemperatur mit 430 mg Brom versetzt und dann das Reaktionsgemisch
1 std lang gerührt wurde.
Getrennt davon wurde eine Lösung von 470 mg Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von
-70°C abgekühlt. Zur Herstellung von Lithiumdiisopropylamid
wurde die erhaltene Lösung bei einer Temperatur von -700C tropfenweise mit 3,61 ml einer Lösung von n-Butyllithium
in Hexan (1,3-molare Konzentration) versetzt und 15 min lang gerührt.
Die in der geschilderten Weise hergestellte Lithiumdiisopropylamidlösung
wurde tropfenweise bei einer Temperatur von -70°C mit 1,08 g des gemäß Synthesebeispiel 1
hergestellten Methyl-9 oC-hydroxy-11 QC ,15oG-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoats
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 30 min lang bei der angegebenen Temperatur gerührt
wurde. Nun wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -700C tropfenweise mit der vorher zubereiteten
Benzolselenenylbromidlösung versetzt, worauf das Rühren bei der angegebenen Temperatur 1 std lang
und dann 30 min lang bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in eine
kleine Menge einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-
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lösung gegossen und mit 80 ml Äthylacetat extrahiert.
Die hierbei gebildete organische Schicht wurde mit einer kleinen Menge In-Chlorwasserstoffsäure und einer
gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Während die Temperatur unterhalb von 300C gehalten wurde,
wurden 1,4 ml 30%igen Wasserstoffperoxids tropfenweise
zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 std lang bei einer Temperatur von 280C gerührt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatiösung und einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säülenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat
(3 : 1) als Eluiermittel gereinigt, wobei 643 mg (60%) der angegebenen Verbindung erhalten
wurden. Diese besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2830, 1726, 1655, 1437, 1130, 1020 und 978 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ί = 6,86
(IH, dt), 5,72 (1H, dt), 5,56 bis 5,23 (2H, m), 4,60
(2H, m), 3,65 (3H, s), 4,05 bis 3,25 (7H, m). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,35*
Methyl-9oc -hydroxy-11oC,150C -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 641 mg (60,0%) der genannten Verbindung aus 1,07 g Methyl-9o6-
-44-50 9 8 27/0945
■i in.
hydroxy-11oi ,15o( -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(a)) und Diphenyldiselenid anstelle von Benzolselenenylbromid erhalten.
Die angegebene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1722,
1655, 1435, 1275, 1130, 1020 und 978 cm"*1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S = 6,95
(1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,67 bis 5,32 (4H, m), 4,66 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,16 bis 3,32 (7H, m), 2,99 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,36.
Methyl-9c^ -hydroxy-11<X , 15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 666 mg (60,5%) der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9oC-hydroxy-11o(,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprost-trans-13-enoat
(vgl, Synthesebeispiel 2(b)) erhalten· Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2830, 1720, 1654, 1130, 1020 und 975 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 8 ~ 6,86
(1H, dt), 5,70 (1H, dt), 5,60 bis 5,24 (2H, m), 4,61 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 bis 3,55 (6H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat m 2 : 1): Rf » 0,38.
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Methyl-9 oC-hydroxy-1106 ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 647 mg (59,0%) der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9 oC-hydroxy-11oC
, 15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-inethylprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(c)) und Diphenyldiselenid anstelle von Benzolselenenylbromid
hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1722,
1655, 1130, 1020 und 977 cm'1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & = 6,95
(1H, dt), 5,80 (1H, dt), 5,67 bis 5,35 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,15 bis 3,35 (6H, m), 3,00 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat a 2 : 1): Rf = 0,39.
Methyl-9 O^ -hydroxy-11 oC , 15 ot -bis (2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 671 mg (61,0%) der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9dhydroxy-11o6
,15 oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methylprost-trans-13-enoat
(vgl. Synthesebeispiel 2 (d)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
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;-■ 509827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3410, 2930, 2850, 1722,
1650, 1130, 1020 und 972 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ =6,87
(1H, dt), 5,67 (1H, d), 5,31 (2H, m), 4,65 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,13 bis 3,22 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 s 1): Rf a 0,35.
Methyl-9 ε*, -hydroxy-11 oC , 15 oL -bi s (2-tetrahydropyranyloxy) 16(R)-methyl-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 636 mg
(58,0%) der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9o^-
hydroxy-11 oL , 15<^-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(vgl.. Synthesebeispiel 2(e)) und Diphenyldiselenid anstelle von Benzolselenenylbromid
hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2830, 1723, 1650, 1130, 1020 und 977 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S - 6,96
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,65 bis 5,30 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,16 bis 3,35 (7H, m), 3,00 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf - 0,36.
Methyl-9 oC -hydroxy-11oC,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
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In der in Beispiel 1 geschilderten-Weise wurden 652 mg
(59,3%) der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9öC-hydroxy-110t,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprost-trans-13-enoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(f)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2820, 1725, 1650, 1130, 1Ö20 und 974 cm"1.
Kernresonanz Spektrum (Deuterochloroformlösung): S>
= 6,87 (1H, dt), 5,66 (1H, dt), 5,50 bis 5,25 (2H, m), 4,60 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,12 bis 3,25 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,35.
Methyl-9oL -hydroxy-11 oC , 15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 648 mg (59,1%)- der genannten Verbindung aus 1,10 g Methyl-9odhydroxy-11
oL ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(g)) hergestellt, und zwar mit Diphenyldiselenid anstelle
von Benzolselenenylbromid. Die erhaltene Verbindung besaß
folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2820, 1725, 1650, 1130, 1020 und 977 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £>
= 6,95 (1H, dt), 6,83 (1H, dt), 5,67 bis 5,33 (4H, m), 4,65 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 4,1.6 bis 3,32 (7H, m), 2,98 (2H, t).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf ss 0,36.
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Methyl-9v% -hydroxy-11oC ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 649 mg (57,5%) deiTgenannten Verbindung aus 1,13 g Methyl-9c*lhydroxy-11
</ ,15oC -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-t* 16-dimethyl-prost-trans-13-enoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(h)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaftenj
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2830, 1720, 1650, 1120, 1020 und 979 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): &- 6,87
(1H, dt), 5,68 (1H, d), 5,70 bis 5,30 (2H, m), 4,64 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,15 bis 3,27 (6H, m).
Dlinnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf = 0,38.
Methyl-9o4 -hydroxy-11 (λ. ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethyl-prosta-trans-2,cis-5,trans-13,trienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 638 mg (56,8%) der genannten Verbindung aus 1,13 g Methyl-9^-
hydpoxy-11 oC,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethyl-prosta-cis-5,-trans-13-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2 (i)) und Diphenyldiselenid anstelle von Benzolsei
enenylbromid hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
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509827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1720, 1652, 1130, 1020 land 978 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <£ =6,96
(1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,67 bis 5^35 (4H, m), 4,65 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 4,15 Ms 3,36 (6H, m), 3,01 (2H, t)„ Diinnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf =0,39.
Methyl-9 oC -hydroxy-11 oL, 15-bis ( 2-tetrahydropyranyloxy )-16-pheny3r
6J-trinorprosta-trans-2, trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 661 mg (58,0%) der genannten Verbindung aus 1,14 g Methyl-9«^--
hydroxy-11 oC ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-6J-trinorprost-trans-13-enoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(j)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende
physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 3030, 2940, 1720, 1650, 1023 land 690 cnf1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ = 7,12
(5H, m), 6,87 (1H, dt), 5,69 (1H, d), 5,50 bis 5,20 (2H, m), 4,61 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,10 bis 3,20 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,37.
Methyl-9o6 -hydröxy-11oc ,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyi-Uu5
-trinorprosta-trans-2, cis-5, trans-13-trienoat:
■ -50-
509827/0945
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 648 mg (57,0%) der genannten Verbindung aus 1,14 g Methyl-9o6-hydroxy-110G
, 15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-^J trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(k)).und Diphenyldiselenid anstelle von Benzolselenenylbromid
hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 3030, 2940, 1720,
1650, 1023 und 692 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 4 = 7,13
(5H, m), 6,88 (1H, dt), 5,70 (1H, dt), 5,68 bis 5,35 (4H, m), 4,62 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,16 bis 3,35 (7H, m),
3,01 (2H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf a 0,38.
Methyl-9 oC-hydroxy-11 oC , 15oC -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-1ö-cyclohexyl-CO
-trinorprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In, der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 674 mg
(58,5%) der genannten Verbindung aus 1,16 g Methyl-9<?6-hydroxy-1io<,
15oC-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclohexyl-C9-trinorprost-trans-13-enoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(1)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2900, 2820, 1720,
1651, 1120, 1020 und 901 cm""1.
KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): S = 6,84
(1H, dt), 5,65 (1H, d), 5,50 bis 5,20 (2H, m), 4,61 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,10 bis 3,20 (7H, m).
-51-
509827/0945
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,40.
Methyl-9oC -hydroxy-11o0 ,15oC r-bis ^tetrahydropyranyloxy)-1ö-cyclohexyl-^-trinorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden 669 mg (58,3%) der genannten Verbindung aus 1,15 g Methyl-9oühydroxy-11
oG,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-lo-trinorprosta-cis-^jtrans-^-dienoat
(vgl. Synthesebeispiel 2(m)) lind Diphenyldiselenid anstelle von
Benzolselenenylbromid hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2820, 1720,
1650, 1120, 1020 und 901 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): β =6,95
(1H, dt), 5,82' (1H, dt), 5,67 bis 5,35 (4H, m), 4,66 (2H,
4 3,70 (3H, s), 4,16 bis 3,31 (7H, m), 2,98 (2H, t). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,42.
Nach den in der GB-Patentanineldung 60040/73 beschriebenen
Maßnahmen wurden die in den Beispielen 15 5 und 7 erhaltenen Produkte in trans-^ PGF10. , trans-A -PGE^.
trans-^2-PGA1, 16 (R) -Methyl-trans-^-PGF1 ^, 17-Methyltrans-^2PGF1
^ und 17-Methyl-trans-^2-PGE1 umgewandelte
Auch die Produkte der Beispiele 3, 9, 11-und 13 wurden
nach den aaO beschriebenen Maßnahmen in 15-Methyl-trans-
^-PGF1 oc, 15-Methyl-trans-A2-PGE1, 15-Methyl-trans-^2-PGA1,
15,16-Dimethyl-trans-^-PGF1 ^, 1516-Dimethyl-
-52-
50-9 827/0946
trans-)/Si 2-PGE1, 15, 16-Dimethyl^trans-/\2-PGA1, 16-Phenyl-
LO -trinor-trans-/\k 2-PGF1 ^ , 16-Phenyl- CcP -trinortrans-/sl 2-PGE1,
16-Phenyl- co -trinor-trans-£^2-PGA,,,
16-Cyclohexyl-Co-trinor-trans-^ -PGF.. /, 16-Cyclohexyl-6J-trinor-trans-^-PGE,.
und lö-Cyclohexyl-CJ-trinor-
^ überführt.
Schließlich wurden auch die Produkte der Beispiele 2, 4, 6,-8, 10, 12 und 14 in der in den folgenden Beispielen
15 bis 20 beschriebenen Weise in die entsprechenden neuen trans-_^ -Prostaglandinanalogen umgewandelt.
-methylester:
260 mg des gemäß Beispiel 2 hergestellten Methyl-Sbohydroxy-11o6
,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prostatrans-2,cis-5,trans-13-trienoats
wurden in 40 ml einer Mischung aus 1n-Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1 std
lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde sie in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan (2 : 1)-Gemische als
Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei 138 mg der
genannten Verbindung erhalten wurden. Diese besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3350, 2920, 2840, 1720, 1650, 1430, 1280, 1170 und 973 cm"1.
-53-
509827/0945
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ο = 6,95
.(1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,65 bis 5,26 (4H, m), 4,16 bis 3,65 (3H, m), 3,71 (3H, s), 2,98 (2H, t), 0,88 (3H,t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,13.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,13.
In der in Beispiel 15 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen (a) bis (f) aus den gemäß Beispielen
4, 6, 8, 10, 12 und 14 hergestellten Produkten gewonnen:
(a) 15-Methyl-trans-A2-PGF,-, , -methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1720,
1650, 1170 und 975 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ο = 6,95
(1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,64 bis 5,30 (4H, m), 4,21 bis
3,90 (2H, m), 3,70 (3H, s), 2,97 (2H, t), 0,88 (3H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,16.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,16.
(b) i6(R)-Methyl-trans-/^2-PGF2 / -methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3350, 2920, 2840, 1720,
1650, 1280, 1170 und 975 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ö - 6,95
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,62 bis 5,33 (4H, m), 4,24 bis
3,83 (3H, m), 3,72 (3H, s), 2,97 (2H, t).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
= 10 : 2 : 1): Rf = 0,15.
. -54-
509827/0946
(c) 17-Methyl-trans-/^ -PGF2 ^-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1720,
1652, 1280, 1170 und 976 cm"1.
Kemresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): L· = 6,96
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,63 bis 5,55 (4H, m), 4,26 bis 3,83 (3H, m), 3,72 (3H, s), 2,98 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroformtetrahydrofuran:
Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf s 0,14.
(d) 15,16-Dimethyl-trans-/\>
-PGF20/ -methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1720, 1650, 1280, 1175 und 975 cm"1.
Kemresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): b =6,95
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,63 bis 5,28 (4H, m), 4,25 bis 3,90 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,98 (2H, t)j
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,16.
(e) 16-Phenyl-£o -trinor-trans-/^ -PGF2 j -methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3340, 2920, 2840, 1720, 1650, 980 und 680 cm"1 „
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 = 7,25
(5H, m), 7,00 (1H, dt), 5,85 (1H, dt), 5,62 bis 5,35 (4H,
m), 4,20 bis 3,80 (3H, m), 3,71 (3H, s), 2,98 (2H, t),
2,75 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroformtetrahydrofuran:
Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,17.
(f) 16-Cyclohexyl-Co-trinor-trans-/^ -PGF20^-methylester:
-55-
509827/09.46
Infrarotspektrum (flüssiger. Film)j 3350, 2920, 2840, 1722,
1650, 1290, 1180 und 975 cm""1.
KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): <& - 6,96
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,60 bis 5,32 (4H, m), 4,20 bis 3,70 (3H, m), 3,70 (3H, s), 2,98 (2H, t), 0,78 (3H, d).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,16.
-PGEp^methylester:
260 mg des gemäß Beispiel 2 hergestellten Methyl-9öC-hydroxy-110^,15oC
-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,eis-5,trans-13-trienoats
wurden in 10 ml Diäthyläther gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde
mit einer Lösung von 1,7 g Mangansulfat, 0,34 g Chromtrioxid und 0,38 ml konzentrierter Schwefelsäure in 8 ml
Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 2 std lang bei einer Temperatur zwischen 0° und 50C gerührt wurde.
Nun wurden 200 ml Diäthyläther zugesetzt, worauf die
wäßrige Schicht nach der Trennung mit Natriumsulfat gesättigt
und mit Diäthyläther extrahiert' wurde. Die vereinigten Itherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Äthylacetat/Benzol
(1 : 6)-Gemischs als Eluiermittel säulenchromatographiert,
wobei Methyl-9-oxo-11 (£>, 15oC -bis (2-tetrahydropyranyloxy)prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
erhalten wurde.
Der Bistetrahydropyranyläther wurde in einer Mischung
aus 4 ml Essigsäure, 2,4 ml Wasser und 0,5 ml Tetrahydro-
-56-
S09827/0Ö45
furan gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 std lang bei
einer Temperatur von 4O0C gerührt wurde. Nach Zugabe von
20 ml Eiswasser wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel unter
Verwendung eines Cyclohexan/Äthylacetat (1 : 2)-Gemischs als Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei 80 mg
der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 2840, 1738, 1717, 1647, 1275, 1160 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =6,92
(1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,64 bis 5,30 (4H, m), 4,15 bis 3,90 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,02 bis 2,60 (3H, m), 0,90
(3H, t).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroformtetrahydrofuran
Essigsäure = 10 : 2 ί I)j Rf = 0,29.
In der in Beispiel 17 geschilderten Weise wurden die folgenden Verbindungen (a) bis (f) aus den gemäß Beispielen
4, 6, 8, 10, 12 und 14 hergestellten Verbindungen gewonnen:
(a) 15-Methyl-trans-/^2-PGE2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1739, 1716, 1650, 1280, 1165 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <S = 6,92
<1H, dt), 5,90 bis 5,35 (5H, m), 4,05 (1H, m), 3,72 (3H, s),
3,02 bis 2,62 (3H, m), 0,90 (3H, t).
. -57-
509827/0945
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran
!Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,32.
(b) i6(R)-Methyl-trans-/\2-PGEo-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 2840, 1737,
1715, 1648, 1270, 116O und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <S = 6,92
(1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,62 bis 5,33 (4H, m), 4,12 bis 3,90 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,03 bis 2,60 (3H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwicklers Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
= 10 : 2 : 1): Rf = 0,31.
(c) 17-Methyl-trans-A2-PGE2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 2840, 1735,
1716, 1649, 1270, 1160 und 972 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): b =6,92
(1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,64 bis 5,33 (4H, m), 4,30 bis 3,94 (2H, m)r 3,72 (3H, s), 3,03 bis 2,60 (3H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
= 10 ': 2 : 1): Rf = 0,30.
(d) 15,16-Dimethyl-trans-/\2-PGE2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1738,
1719, 1650, 1276, 1162 und 973 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S= 6,93
(1H, dt), 5,89 bis 5,34 (5H, m), 4,24 bis 3,95 (1H, m), 3,72 (3H-, s), 3,03 bis 2,62 (3H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran
Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,32.
-58-
BÖ98 27/ 0 94 5
(e) 16-Phenyl-U-trinor-trans-/^ »PGE2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3360, 2920, 2840, 1738,
1718, 1650, 980 und 685 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & = 1,2Io
(5H, m), 7,01 (1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,57 Ms 5,33 (4H,
m), 4,10 bis 3,80 (2H, m), 3,72 (3H, s), 1,15 (3H, d).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
= 10 : 2 : 1): Rf = 0,33.
(f) 16-Cyclohexyl-tJ -trinor-trans-/\ -PGEp-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 2840, 1738, 1718, 1649, 1272, 1160 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): h>
=6,92 (1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,62 bis 5,35 (4H, m), 4,20 bis
3,92 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,02 bis 2,64 (3H, m), 0,78
(3H, d).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran;
Essigsäure = 10: 2 : 1): Rf = 0,32.
-PGA2~methylester:
178 mg des gemäß Beispiel 17 erhaltenen trans-/\2-PGE2-methylesters
wurden in 15 ml 90%iger Essigsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung 17 std lang bei einer Temperatur
von 57er bis 600C gerührt wurde. Hierauf wurde das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst,
worauf die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen,
-59-
509827/0945
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Cyclohexan/Äthylacetat (4 : 1)-Gemischs
als Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei 106 mg der genannten Verbindung der folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2850, 1718,
1650., 1590, 1430, 1280, 1170 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =7,50
(1H, dd), 6,95 (1H, dt), 6,19 (1H, dd), 5,83 (1H, dt),
5,64 bis 5,46 (4H, m), 4,10 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,22
(1H, m), 2,98 (2H, t), 0,89 (3H, t). DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:
Essigsäure = 10 ": 2 : 1): Rf = 0,72.
In der in Beispiel 19 geschilderten Weise wurden die folgenden Verbindungen (a) bis (f) aus den gemäß Beispiel
18 hergestellten Verbindungen (a) bis (f) gewonnen:
(a) 15-Methyl-trans-/\ -PGAp-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2850, 1719, 1650, 1590, 1280, 1160 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =7,50
(1H, dd), 6,96 (IH, dt), 6,19 .(1H, dd), 5,89 bis 5,48 (5H,
m), 3,72 (3H, s), 3,22 (1H, m), 2,98 (2H, t), 0,89 (3H, t),
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran
Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,75.
(b ) 16 (R) -Methyl-trans-^2-PGA2-methylester:
-60-
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Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2850, 1718,
1650, 1590, 1280, 1170 und 970 cm"1. Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): h = 7,50
(1H, dd), 6,95 (1H, dt), 6,18 (1H, dd), 5,82 (1H, dt),
5.64 Ms 5,45 (4H, m), 4,22 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,24
(1H, m), 2,98 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroformtetrahydrofuran
Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,74.
(c) 17-Methyl-trans-/\2-PGAo-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2850, 1718,
1650, 1590, 1170 und 970 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): h - 7,51
(1H, dd), 6,96 (1H, dt), 6,18 (1H, dd), 5,82 (1H, dt),
5.65 bis 5,37 (4H, m), 4,23 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,24
(1H, m), 2,98 (2H, m).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
=10:2:1):Rf=0,73.
(d) 15,16-Dimethyl-trans-^ -PGA2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2850, 1718, 1650, 1590, 1280, 1162 und 973 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ο = 7,50
(1H, dd), 6,96 (1H, dt), 6,17 (1H, dd), 5,90 bis 5,40 (5H, m), 3,72 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,99 (2H, t).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,75.
(e) 16-Phenyl-Cj-trinor-trans-/\ -PGA2-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 3O3Q, 2920, 2850,
1718, 1650, 1590, 970 und 670 cm"1 „
-61-509827/0945
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): « =7,45
.(1H, dd), 7,28 (5H, m), 6,95 (1H, dt), 6,20 (1H, dd),
5,85 (1H, dt), 5,65 bis 5,35 (4H, m), 4,18 (1H, m), 3,72
(3H, s), 3,26 (1H, m), 3,05 bis 2,75 (3H, m), 1,25 (3H, d). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform:TetrahydrofuramEssigsäure
= 10 : 2 : 1): Rf = 0,76.
(f) 16-Cyclohexyl-LP-trinor-trans-/\ -PGAo-methylester:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2850, 1718,
1650, 1590, 1280, 1170 und 970 cm"1. Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & - 7,52
(1H, dd), 6,95 (1H, dt), 6,22 (1H, dd), 5,85 (1H, dt), 5,62 bis 5,40 (4H, m), 4,10 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,28
(1H, m), 2,98 (2H, t), 0,78 (3H, d). DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroformtetrahydrofuran
Essigsäure =10 i 2 : 1): Rf = 0,75.
Methyl-9oC -hydroxy-1 1dC-, 15cL -bis (2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-dienoat:
242 mg Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran wurden auf eine Temperatur von -700C abgekühlt, worauf tropfenweise
240 ml einer 1m-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zugegeben
wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch 15 min lang bei einer Temperatur von -70°C gerührt, um Lithiumdiisopropylamid
zu bilden„ Nun wurde das Reaktionsgemisch langsam tropfenweise mit 537 mg Methyl-9oC-hydroxy-11
oC ,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoat
(Synthesebeispiel 1) in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann bei derselben Tempershir 30 min lang -gerührt.
-62-5G9827/0945
Während die Temperatur auf -7O°C gehalten wurde, wurde
das Reaktionsgemisch langsam tropfenweise in eine' gekühlte Lösung von 260 mg Dimethyldisulfid in 2 ml Tetrahydrofuran
eingetragen. Das Ganze wurde dann 30 min lang bei■derselben Temperatur und weitere 30 min lang bei
einer Temperatur von 150C gerührt. Hierauf wurde das
Reaktionsgemisch in eine kleine Menge einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumchloridlösung eingegossen, worauf das Ganze dreimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit 1n-Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Cyclohexan/Äthylacetat (3 : 1)-Gemischs
als Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei 356 mg reines Methyl-Z-methyl-thio-SJoc-hydroxy-HcxL ,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoat
der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2850, 1730, 1435, 1155, 1130, 1020 und 977 cm""1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £=5,60 bis 5,30 (2H, m), 4,67 (2H, m), 4,20 bis 3,30 (7H, m),
3,73 (3H, s), 3,16 (1H, dd), 2,12 (3H, s). Dünnschichtchromatographie (Entwicklers Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,38.
Eine Lösung von 292 mg des erhaltenen Thioäthers in 20 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 321 mg Natriumperjodat
in 3 ml Wasser versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 24 std lang bei einer Temperatur von 200C gerührt
-63-
B09827/094
wurde. Der hierbei ausgefallene farblose feste Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt wurde. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, worauf das Ganze
mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über .Magnesiumsulfat getrocknet
und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel
unter Verwendung eines Benzol/Äthanol (95 : 5)-Gemischs als Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei
246 mg reines Methyl-2-methylsulfoxy-9oC -hydroxy-HpC ,15cC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoat
der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
InfrarotSpektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2830, 1732,
1438, 1200, 1130, 1020 und 977 cm"1. Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =5,66
bis 5,30 (2H, m), 4,66 (2H, m), 3,79 (3H, d), 4,20 bis
3,30 (8H, m), 2,61 (3H, d). .
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol:Äthanol =
90 : 10): Rf a 0,44.
Eine Lösung von 100 mg des erhaltenen Sulfoxids in 10 ml
Toluol wurde mit 100 mg Calciumcarbonat versetzt, worauf das Gemisch 24 std lang bei einer Temperatur von 11O0C
gerührt und dann durch Abfiltrieren von dem Calciumcarbonat befreit wurde. Das erhaltene Filtrat wurde unter
vermindertem Druck eingeengt,, worauf der hierbei angefallene Rückstand durch Säulenchromatographie auf SiIikagel
unter Verwendung eines Cyclohexan/Äthylacetat (3 :1)-Gemischs als Eluiermittel gereinigt wurde. Hierbei wurden
70 mg der gewünschten Verbindung der folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
-64-509827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2840, 1725, 1655, 1440, 1200, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Tetrachlormethanlösung): & =6,88 (1H, dt), 5,70 (1H, dt), 5,50 bis 5,24 (2H, m), 4,60
(2H, m), 3,65 (3H, s), 4,07 bis 3,30 (7H, m). DünnschichtChromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,35.
Methyl-9 cC -hydroxy-11oc,15oC -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
242 mg Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran wurden auf eine Temperatur von -70°C abgekühlt, worauf 240 ml
einer 1m-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan tropfenweise zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde zur
Bildung von Lithiumdiisopropylamid 15 min lang bei einer
Temperatur von -700C gerührt. Nun wurde das Reaktionsgemisch langsam tropfenweise mit 536 mg Methyl-9o6-hydroxy-11OC
,15oC-bis(2-tetrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(a)) in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch
bei derselben Temperatur 30 min lang gerührt wurde. Während die Temperatur bei -70°C gehalten wurde, wurde das
Reaktionsgemisch langsam tropfenweise in eine gekühlte Lösung von 260 mg Dimethyldisulfid in 2 ml Tetrahydrofuran
eingetragen und das Ganze dann 30 min lang bei derselben Temperatur und weitere 30 min lang bei einer
Temperatur von 15°C gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine kleine Menge einer gesättigten wäßrigen
Ammoniumchloridlösung eingegossen, worauf das Ganze dreimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinig-
-65-
509827/0945
ten organischen Extrakte wurden mit In-Chlorwasserstoffsäure
und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in 25 ml Methanol gelöst,
worauf eine Lösung von 392 mg Natriumperjodat in
4 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch 24 std lang bei einer Temperatur von 200C gerührt wurde. Der
hierbei ausgefallene feste farblose Niederschlag wurde
abfiltriert, worauf das erhaltene FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der hierbei angefallene
Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde in 25 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 246 mg Calciumcarbonat
versetzt, dann 24 std bei einer Temperatur von 1100G gerührt und schließlich durch Filtrieren vom CaI-ciumcarbonat
befreit. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene
Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Cyclohexan/Äthylacetat-(3 : 1)-Gemische als Eluiermittel
säulenchromatographiert, wobei 172 mg der gewünschten
Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1722, 1655, 1435, 1275, 1130, 1020 und 978 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): h = 6,95 (1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,67 bis 5,32 (4H, m), 4,66 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 4,16 bis 3,32 (7H, m), 2,99 (2H, t).
-66- - SO 9827/0 945
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: CyclohexaneÄthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,36.
Methyl-9öC -hydroxy-11<?C , 15-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 177 mg der gewünschten Verbindung aus 552 mg Methyl-9oO-hydroxy-11
oC,15-"bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprost-trans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2 (b)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2830, 1720,
1654, 1130, 1020 und 975 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ = 6,86
(1H, dt), 5,70 (1H, d), 5,60 bis 5,24 (2H, m), 4,61 (2H,
m), 3,69 (3H, s), 4,10 bis 3,35 (6H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 1 : 1): Rf = 0,38«,
Methyl-9ö6-hydroxy-1.1 öG ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprosta-trans-2,cis-5,trans-13™trienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 170 mg der gewünschten Verbindung aus 550 mg Methyl-9oG-hydroxy-11o6
,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(c)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
-67- ■ 6098 2 7 /0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1722, 1655, 1130, 1020 und 977 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung); <£ = 6,95
(1H, dt), 5,80 (1H, dt), 5,67 bis 5,35 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,15 bis 3,35 (6H, m), 3,00 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,39.
Methyl-9ö6-nydroxy-11 οι ,15o6-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 180 mg
der gewünschten Verbindung aus 552 mg Methyl-9oC-hydroxy-11
oC , 15oC -bis (2-tetrahydropyranylo3y) -16 (R)-methylprosttrans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2 (d)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3410, 2930, 2850, 1722, 1650, 1130, 1020 und 972 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <£ =6,87
(1H, dt), 5,67 (1H, d), 5,31 (2H, m), 4,65 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,13 bis· 3,22 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf or 0,35.
Methyl-9oC-hyd.roxy-11o6 ,15oC-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methylprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
■ -68-
509827/0945
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 173 mg der gewünschten Verbindung aus 550 mg Methyl-9öC -hydroxy-11
οι ,15o6-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methylprostacis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(e)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2830, 1723, 1650, 1130, 1020 und 977 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =6,96
(1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,65 bis 5,30 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,16 bis 3,35 (7H, m), 3,00 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf = 0,36.
Methyl-90C-hydroxy-11<?G , 15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 179 mg der gewünschten Verbindung aus 552 mg Methyl-9oC -hydroxy-1100,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprost-trans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2(f)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
InfrarotSpektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2820, 1725,
1650, 1130, 1020 und 974 cnT1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S = 6,87
(1H, dt), 5,66 (1H, d), 5,50 bis 5,25 (2H, m), 4,60 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,12 bis 3,25 (7H, m).
Dünnschichtcnromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,35.
-69-609827/0946-
Methyl-9oO->hydroxy-11οΟ, 15-Ms (2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 167 mg
der gewünschten Verbindung aus 550 mg Methyl-9o6 -hydroxy-11ö6
,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(g)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3420, 2920, 2820, 1725, 1650, 1130, 1020 und 977 cm~1.
KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): <^ = 6,95
(1H, dt), 6,83 (1H, dt), 5,67 bis 5,33 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,16 bis 3,32 (7H, m), 2,98 (2H, t).
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,36.
Methyl-9o6 -hydroxy-11o6 ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)~
15,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 183 mg
der gewünschten Verbindung aus 566 mg Methyl-9c^-hydroxy-11oi,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-1516-dimethylprosttrans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2(h)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
.
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920,- 2830, 1720,
1650, 1120, 1020 und 979 cm""1.
-70-509827/0945
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S =6,87
(1H, dt), 5,68 (1H, d), 5,70 bis 5,30 (2H, m), 4,64 (2H,
m), 3,69 (3H, s), 4,15 bis 3,27 (6H, m). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
=2 : 1): Rf = 0,38.
Methyl-9o6 -hydroxy-1 t?C/ , 15-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-15,16-dimethylprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 180 mg der gewünschten Verbindung aus 564 mg Methyl-9o^-hydroxy-11
oC',15-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -15,16-dime thylprostacis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(i)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3430, 2920, 2830, 1720, 1652, 1130, 1020 und 978 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): b =6,96
(1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,67 bis 5,35 (4H, m), 4,65 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,15 bis 3,36 (6H, m), 3,01 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf = 0,39.
Methyl-9öC-hydroxy-11 oC ,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-phenyl-6J-trinorprosta-trans-2,trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 185 mg der gewünschten Verbindung aus 572 mg Methyl-9oC -hydroxy-
-71-509827/0945
11 (?C, 15-Ms (2-tetrahydropyranyloxy)-i6-phenyl-6J-trinorprost-trans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2(j)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3450, 3030, 2940, 1720, 1650, 1023 und 690 CnT1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <S = 7,12
(5H, m), 6,87 (1H, dt), 5,69 (1H, d), 5,50 bis 5,20 (2H, m), 4,61 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,10 bis 3,20 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat s 2 : 1): Rf =0,37.
Methyl-9oC -hydroxy-1106,15-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-Cj
-trinorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 179 mg
der gewünschten Verbindung aus 570 mg Methyl-9^-hydroxy-11
c^·, 15-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl- t0-trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(k)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (Flüssiger Film): 3440, 3030, 2940, 1720,
1650, 1023 und 692 cnf1. :
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): h =7,13
(5H, m), 6,88 (1H, dt), 5,70 (1H, dt), 5,68 bis 5,35 (4H,
m), 4,62 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,16 bis 3,35 (7H, m),
3,01 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,38.
-72-509827/0945
Methyl-9<?C-hydroxy-110C,15oL -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-1
ö-cyclohexyl-do -trinorprosta-trans-2, trans-13-dienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 187 mg der gewünschten Verbindimg aus 578 mg Methyl-9oO-hydroxy-11o6
,15o(/-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-16-cyclohexyl-OJ trinorprost-trans-13-enoat
(Synthesebeispiel 2(l))hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2900, 2820, 1720,
1651, 1120, 1020 und 901 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): b = 6,84
(1H, dt), 5,65 (1H, d), 5,50 bis 5,20 (2H, m), 4,61 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,10 bis 3,20 (7H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf = 0,40.
Methyl-9o£-hydroxy-11oC ,15o6 -bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-6^-trinor-prosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat:
In der in Beispiel 22 geschilderten Weise wurden 182 mg der gewünschten Verbindung aus 576 mg Methyl-9ού-hydroxy-11o6,15o6-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclohexyl-CO-trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(Synthesebeispiel 2(m)) hergestellt. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:
-75-
509827/0945
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2820, 1720,
• 1650, 1120, 1020 und 9D1 cm"1.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ = 6,95
(1H, dt), 5,82 (1H, dt), 5,67 Ms 5,35 (4H, m), 4,66 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 4,16 bis 351 (7H, m), 2,98 (2H, t).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Cyclohexan:Äthylacetat =2 : 1): Rf = 0,42.
Die Produkte der Beispiele 21, 25 und 27 wurden gemäß dem
in der GB-Patentanmeldung 6OO4o/73 beschriebenen Verfahren
in trans-^2-PGP1- , trans-/S,2-PGE1, trans-/\2-PGA1,
16(R)-Methyl-trans-^. -PGP106, 17-Methyl-trans-/^2-PGF1^
und 17-Methyl-trans-^ -PGE1 überführt. Auch die Produkte
der Beispiele 23, 29, 31 und 33 wurden in der aaO beschriebenen Weise in 15-Methyl-trans-^ -PGF1^, 15-Methyl-trans-(^2-PGE1,
15-Methyl-trans-^2-PGA1, 15,16-Dimethyl-trans-^i 2-PGF1
ψ, 15,16-Dimethyl-trans-_£s> 2-PGE1
15,16-Dimethyl-trans-^ -PGA1, 16-Phenyl-ij -trinor-trans-
£^2-PGF1o^ , i6-Phenyl-6}-trinor-trans-/Sk 2-PGE1, 16-Phenyl
OO -trinor-trans-A -PGA1, 16-Cyclohexyl-io -trinor-trans-/^
-PGE1 und lö-Cyclohexyl-CO-trinor-trans-^ -PGA1 umgewandelt.
Die Produkte der Beispiele 22, 24, 26, 28, 30, 32 und 34
wurden in der bei den Beispielen 15 bis 20 beschriebenen Weise in trans-A -PGF20C,-methylester, ^ra:IiS/^
PGEp-methylester, trans-/\^^^-PGA2-methylester, 15-Methyl-2 /
-methylester, 15-Methyl-trans-^2-PGE2-
y^2 methylester, 15-Methyl-trans-2\, -PGAp-methylester, 16(R)
Methyl-trans-/\i 2-PGF2oC/ -methylester, 16 (R) -Methyl-trans-/^2-PGE2-methylester,
16(R)-Methyl-trans-/^2-PGA2-methylester,
17-Methyl-trans-/\2-PGFo^ -methylester, 17-
p ^~~
<CvA^ 2
p 2
Methyl-trans-^ -PGE^methylester, 17-Methyl-trans-/\>
-
-74-
509827/0945
- 74 - ■
PGA2-methylester, 15,16-Dimethyl-trans- Ar-PGFo0^. -methyl ester,
15,16-Dimethyl-trans~£s 2-PGE2-methylester, 15,16-Dimethyl-trans-/^
-PGAp-methylester, 16-Phenyl-CJ -trinor-
/^ -PGF2^-methylester, 16-Phenyl- to -trinor-trans-
-PGEg-methylester, 16-Phenyl-GJ-trinor-trans-A -PGAo
methylester, 16-Cyclohexyl-f gj -tr inor-trans-/^-PGF2 , methylester,
1 β-Cyclohexyl- 6->-trinor-trans-A -PGE0-methylester
und 16-Cyclohexyl-OJ -trinor-trans-/\ -PGAqmethylester
umgewandelt.
Die Methylester dieser trans-/^ -PG-2-Verbindungen wurden
mit Hilfe von Bäckereihefe in die entsprechenden PG-2-Säuren, nämlich trans-ZN^-PGF«^, trans-/\2-PGEo.
2 15-Methyl-trans-/\^2-PGF2o6 , 15-Methyl-
^, 16(R)-Methyl-
16 (R)-Methyl-trans-^, -PGE2, 16(R)-
g, 17-Methyl-trans-^2-PGF2ö(/, 17-
Methyl-trans-/\2-PGE2, 17-Methyl-trans-/^2-PGA2, 15,16-Dimethyl-trans-/\k 2-PGF2
w , 15,16-Dimethyl-trans-/\,2-PGE2
15,16-Dimethyl-trans-/^ -PGA2, 16-Phenyl-W-trinor-trans
2\2-PGF2 ^ , 16-Phenyl- 6J-trinor-trans-i/\l 2-PGE2, 16-Phenylfco-trinor-trans-A
-PGA0, 16-Cyclohexyl-cc -trinortrajxs-j^
-PGF2^ , 16-Cyclohexyl-6J>
- trinor-trans-/\- PGE2 land 16-Cyclohexyl-^o-trinor-trans-/^ -PGA2 lomgewandelt.
An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß im Falle,
daß bei den in den Beispielen und Ansprüchen genannten Verbindungen keine spezielle Konfiguration für Reste
oder Gruppen angegeben wurde, die Konfiguration bei den Tetrahydropyranyloxyresten und bei den daraus gebildeten
Hydroxyresten eine c</- und/oder ß-Konfiguration sein kann. Im Falle von Methylresten oder Phenyl-
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oder Cyclohexylresten ist die Konfiguration eine R-
und/oder S-Konfiguration.
Unter die Erfindung fallen auch pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die neben einem pharmazeutischen
Träger oder einem Überzug mindestens eine der neuen, therapeutisch wertvollen Prostaglandinverbindungen
der allgemeinen Formel XXXIV oder ein Cyclodextrinclathrat hiervon oder, im Falle, daß R ein Wasserstoff
atom darstellt, ein nicht-toxisches Salz hiervon, oder einen Prostaglandinalkohol der allgemeinen
Formel XXXVIII, worin Y für einen eis-Vinylenrest steht,
oder ein Cyclodextrinclathrat hiervon enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen Verbindungen gemäß
der Erfindung normalerweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Pillen, streufähige Pulver oder
Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist (sind) eine (mehrere) aktive Verbindung(en) mit mindestens
einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, einer Alginsäure oder Laktose, verschnitten.
Die Zubereitungen können auch in üblicher Weise andere Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel,
beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung
sind pharmazeutisch annehmbare Emulsionen* Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere mit üblicherweise
verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie Wasser und flüssigen Paraffinen. Neben inerten Verdünnungsmitteln
können solche Zubereitungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel, geschmacksver-
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bessernde Mittel, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimittel
gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung können auch aus Kapseln aus einem absorbierbaren Material,
wie Gelatine, mit einer oder mehreren der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungs- oder
Streckmitteln bestehen.
Feste Zubereitungen zur vaginalen Verabreichung sind beispielsweise in an sich bekannter Weise Zubereitete
und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende Pessare.
Feste Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere
der aktiven Verbindungen enthaltende Suppositorien bzw. Zäpfchen.
Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind sterile
wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische
Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können auch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Netz-,
Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch Bakterien zurückhaltende
Filter, durch Zusatz von Sterilisiermitteln oder durch Bestrahlen sterilisiert sein. Ferner können
sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen
anderen sterilen injizierbaren Medien gelöst werden, hergestellt und vertrieben werden.
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Der prozentuale Anteil an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln gemäß der
Erfindung kann sehr verschieden sein. Es ist jedoch erforderlich, daß der aktive Bestandteil einen bestimmten
Teil der Zubereitung ausmacht, so daß man eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht.
Offensichtlich können mehrere Dosiereinheiten etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. In der Regel
sollten die Zubereitungen bzw. Arzneimittel, wenn sie injiziert werden sollen, mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver
Substanz enthalten. Zur oralen Verabreichung sollten die Zubereitungen mindestens 0,1 Gew.-% an&ktiver
Substanz enthalten. Die jeweilige Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsform und der Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen betragen die Dosen bei oraler Verabreichung (von Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel
XXXIV und deren nicht-toxischer Salze im Falle, daß R ein Wasserstoffatom darstellt) zur Behandlung von
Bluthochdruck 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht und zur Behandlung von Magengeschwüren 0,5 bis 100 »g/kg Körpergewicht.
Bei Anwendung in Form eines Aerosols zur Behandlung von Asthma liegt die Dosis zwischen 0,1 und
50 u g/kg Körpergewicht. Bei oraler Verabreichung zur
Behandlung von Kreislaufbeschwerden bzw. -unregelmäßigkeiten liegt die Dosis zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht
und zur Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombosen
und Myocardinfarkten bei 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Bei oraler Verabreichung zur Behandlung
von Autoimmunzuständen beträgt die Dosis 0,1 bis 100 mg/ Tag.
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Die Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung können oral als Bronchodilatoren nach zur Verabreichung von
unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht-gasförmigen
Arzneimitteln durch Inhalieren bekannten Verfahren, verabreicht werden. So kann beispielsweise eine Lösung
des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, beispielsweise
Wasser, mittels einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung, z.B. einer Zerstäubungsvorrichtung nach Wright, zu
einem Aerosol aus inhalierbaren feinverteilten Flüssigkeitströpfchen zerstäubt werden. Zweckmäßigerweise handelt
es sich bei der zu zerstäubenden Lösung um eine verdünnte Lösung des betreffenden aktiven Bestandteils.
Es eignen sich beispielsweise wäßrige Lösungen, mit 0,001 bis 5 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg, des aktiven Bestandteils
pro ml Lösung besonders gut. Gegebenenfalls kann die Lösung Stabilisiermittel, z.B. Natriumbisulfit,
und Puffer (um sie isotonisch zu machen), beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure, enthalten.
Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalieren in Form von Aerosolen aus selbsttreibenden pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht werden. Zu diesem Zweck geeignete Zubereitungen erhält man durch Auflösen
oder Suspendieren (in feinteiliger Form, vorzugsweise in feinstteiliger Form mit einer durchschnittlichen
Teilchengröße von .weniger als 5 η ) der aktiven Bestandteile
in pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, wie Äthanol, bei denen es sich um Colösungsmittel zum
Inlösungsbringen der aktiven Bestandteile in den später noch genannten flüchtigen, flüssigen Treibmitteln handelt,
-79-
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oder pharmazeutisch unbedenklichen Suspendier- oder Dispergiermitteln,
z.B. aliphatischen Alkoholen, wie Oleylalkohol, und Einfüllen der zusammen mit pharmazeutisch
unbedenklichen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln enthaltenen Lösungen oder Suspensionen in übliche Druckbehälter
aus geeigneten Materialien, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, die gegen den durch das flüchtige
Treibmittel in dem Behälter hervorgerufenen Druck beständig
sind. Als Treibmittel können unter Druck gesetzte pharmazeutisch unbedenkliche Gase, wie Stickstoff,
verwendet werden. Der Druckbehälter besitzt vorzugsweise ein Dosierventil, das als Einzeldosis eine gesteuerte
Menge der selbsttreibenden Aerosolmasse in Freiheit gibt.
Geeignete flüchtige, flüssige,Treibmittel sind bekannt.
Hierzu gehören fluorchlorierte Alkane mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff at on(en), z.B. Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluonnethan.
Zweckmäßigerweise beträgt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels bei einer Temperatur von
210C 1,75 bis 4,55, vorzugsweise 2,10 bis 3,85 atü. Bekanntlich
können flüchtige, flüssige Treibmittel verschiedener Dampfdrucke in wechselnden Mengen miteinander
gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, das einerseits einen zur Bildung eines guten Aerosols geeigneten
und andererseits für den jeweils gewählten Behälter passenden Dampfdruck besitzt. So können beispielsweise
Dichlordifluormethan (Dampfdruck bei einer Temperatur von 210C: 5,95 atü) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck
bei einer Temperatur von 210C: 1,96 atü) in wech-
-80-
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selnden Mengen miteinander gemischt werden, wobei Treibmittel entstehen, deren Dampfdrucke zwischen den Dampfdrucken
der beiden Einzelbestandteile liegen. Z.B. besitzt eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan
im Gewichtsverhältnis 38 : 62 bei einer
Temperatur von 210C einen Dampfdruck von 3,71 atü.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen können durch Auflösen der erforderlichen Menge an aktiven
Bestandteilen in dem Colösungsmittel oder durch Kombinieren der erforderlichen Menge an aktivem Bestandteil mit
einer abgemessenen Menge an Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser
Zubereitung wird dann in einen später als Druckbehälter verwendbaren offenen Behälter gefüllt. Der Behälter
und sein Inhalt werden dann auf eine Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten flüchtigen
Treibmittels abgekühlt. Hierauf wird die erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das ebenfalls auf eine
Temperatur unterhalb seiner Siedetemperatur abgekühlt worden ist, zugesetzt und mit dem Behälterinhalt gemischt.
Hierauf wird der Behälter mit dem erforderlichen Ventilaufsatz versehen, ohne daß bei diesem Arbeitsvorgang die
Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen gelassen wird. Schließlich wird die Temperatur des
abgedichteten Behälters auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, wobei geschüttelt wird, um zu gewährleisten, daß
.der Behälterinhalt aus einer homogenen Mischung zur Erzeugung eines geeigneten Inhalieraerosols besteht. Andererseits
kann die Lösung des aktiven Bestandteils in dem Colösungsmittel oder eine Kombination aus aktivem Bestandteil
und Suspendier- oder Dispergiermittel in den offenen Behälter gefüllt, der Behälter mit einem Ventil
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verschlossen und das flüssige Treibmittel unter Druck eingepreßt werden.
Maßnahmen zur Herstellung selbsttreibender Zubereitungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten
sind beispielsweise aus den US-PS 2 868 691 und 3 095 355 bekannt.
Vorzugsweise enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung pro ml Lösung oder
Suspension 0,001 bis 5 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg, an aktivem Bestandteil. Es ist von wesentlicher Bedeutung,
daß der pH-Wert der erfindungsgemäß zur Herstellung von Aerosolen verwendeten Lösungen und Suspensionen
zwischen 3 und 8 gehalten und die Lösung oder Suspension bei einer Temperatur bei oder unterhalb 4°C gelagert werden,
um eine pharmakologische Deaktivierung des aktiven Bestandteils zu vermeiden. .
Erfindungsgemäß sollte bei der Herstellung von inhalierbaren Aerosolen darauf geachtet werden, daß die Maßnahmen
zur Bildung des. inhalierbaren Aerosols mit den physikochemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils in
Einklang stehen.
Unter dem Ausdruck ."pharmazeutisch annehmbar" bzw. "pharmazeutisch
unbedenklich" sind hier und im folgenden Lösungsmittel, Suspendiermittel oder Dispergiermittel,
Treibmittel und Gase zu verstehen, die bei ihrer Verwendung in Aerosolen zum Inhalieren nicht-toxisch sind.
Es ist besonders erwünscht, daß die Aerosole eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron, vorzugsweise
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von weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, aufweisen, um eine wirksame Verteilung · (des
aktiven Bestandteils) in die sehr feinen Bronchienäste zu gewährleisten. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung
mit Hilfe von die aktiven Bestandteile in gesteuerten Dosen freigebenden Einrichtungen, z.B. Dosierventilen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung.
500 ug 16(R)-Methyl-trans-/S^-PGE2 wurden in 1 ml Äthanol
gelöst, worauf die erhaltene Lösung in eine Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 12 ml Wasser eingegossen
wurde. Hierauf wurden 2 ml einer 0,9%igen (W/V) wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben, wodurch ein Endvolumen
von 15 ml erreicht wurde. Die Lösung wurde hierauf sterilisiert, indem sie durch ein Bakterien zurückhaltendes
Filter filtriert wurde. Jeweils 1,5 ml der sterilisierten Lösung wurden in 5 ml fassende Ampullen eingefüllt,
wobei in jeder Ampulle 50 ug 16(R)-Methyl-trans-A2-PGEq
(in Form seines Natriumsalzes) enthalten waren« Der Ampulleninhalt
wurde dann gefriergetrocknet, worauf die Ampullen verschweißt wurden. Beim Auflösen des Ampulleninhalts
in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, sterilen Wassers oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung
wurde eine zur Verabreichung durch Injizieren geeignete Lösung erhalten.
20 mg des trans-£v> -PGA2-methylesters wurden in 10 ml
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Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 18,5 g eines durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm
(30 mesh) gesiebten, bei einer Temperatur von 3O°C 90 min lang getrockneten und erneut durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm (30 mesh) gesiebten Mannits gemischt wurde. Nach Zugabe von 200 mg eines handelsüblichen mikrofeinen Siliziumdioxids wurde das erhaltene Pulver maschinell in 100 Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt, wobei jede der Kapseln 200 u g trans-y^ PGAp-methylester enthielt. Der Kapselinhalt wird nach dem Schlucken im Magen in Freiheit gesetzt.
(30 mesh) gesiebten, bei einer Temperatur von 3O°C 90 min lang getrockneten und erneut durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm (30 mesh) gesiebten Mannits gemischt wurde. Nach Zugabe von 200 mg eines handelsüblichen mikrofeinen Siliziumdioxids wurde das erhaltene Pulver maschinell in 100 Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt, wobei jede der Kapseln 200 u g trans-y^ PGAp-methylester enthielt. Der Kapselinhalt wird nach dem Schlucken im Magen in Freiheit gesetzt.
-84-
503827/0945
Claims (1)
- Patentansprüche1. trans-^ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel:worin bedeuten:R1 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem Phenylrest oder einem Cyclo-. alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen}R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;R^ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;4
R einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylresi{e) substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest;X einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest und Y einen cis-Vinylenrest.-85-509827/09452. trans-Λ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinenΛ 2 ζ 4Formel I, worin die Reste R , R , R^ und R die angegebene Bedeutung besitzen, X für einen trans-Vinylenrest steht und Y einen cis-Vinylenrest bedeutet.'33. trans-/^ -Prostaglandinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R für einen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht.4. trans-/^ -Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß Beispielen 2, 4, 6, 8, 10, 12 oder 14 hergestellt wurden.5. trans-^N,, , cis-/^ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel:cooi3.1 2worin die Reste R und R die angegebene Bedeutung besitzen, X für "einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht, A einen Rest der Formeln:oder509827/0945-86-bedeutet, und fr ein Wasserst off atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Doppelbindungen in der 2- bzw. 5-Stellung trans- bzw.. cis-Konfiguration aufweisen, deren Cyclodextrinclathrate und die nicht-toxischen Salze der Säuren (der angegebenen Formel, bei der R^ für ein Wasserstoffatom steht).6. trans-^jCis-/^ -Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, wobei die Gruppeeine Gruppe der Formeljworin X für einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht8 Q
,und R und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.7. trans-^\ ,cis-/\^ -Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, wobei die Gruppe-87-509827/0945OH-eine Gruppe der allgemeinen Formel:darstellt, worin X für einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht und das Kohlenstoffatom in 15-Stellung einen Methylrest trägt, oder die Kohlenstoffatome in 15- und 16-Stellung jeweils einen Methylrest tragen.8. trans-^ , cis-^ -Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, wobei die GruppeOHeine Gruppe der allgemeinen Formel:5Q9827/0945darstellt, worin X für einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht ui
rest darstellt.10
lenrest steht und R einen Phenyl- oder Cyclohexyl-9. trans-^ -cis-^ -Prostaglandinverbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie den angegebenen Formeln entsprechen, worin der Rest X jeweils für einen trans-Vinylenrest steht.10. trans-/V2-PGF2 , .11. 15-Methyl-trans-/\2-PGF2ö6 .12. i6-Methyl-trans-/\,2-PGF2o(/.
13.16 (R) -Methyl-trans-/\^2-PGF2 ^.14. 17-Methyl-trans-/^2-PGF2 ^.15. 15,16-Dimethyl-trans-^2-PGF2 ^ ·16. 16-Phenyl-O -trinor-trans-/\,2-PGF2 ^.17. 16-Cyclohexyl- Lo -trinor-trans-^2-PGF2 oO.-89-50 9827/094519. 15-Methyl-trans-£\>2-PGE2.20. 1 6-Methyl-trans-/s>2-PGE2.21. 16(R)-Methyl-trans-/l2-PGE2.22. 17-Methyl-trans-/^2-PGE2.23. IS^ö-Dimethyl-trans-^-PGEg.24. 16-Phenyl-ti - trinor-trans-A2-PGE,-,.25. 16-Cyclohexyl-D-trinor-trans-A -PGEq.26. trans-^2-PQA2.27. 15-Methyl-trans-/^2-PGA2«28. 16-Methyl-trans-£\2-PGA2.29. i6(R)-Methyl-trans-i£^2-PGA2.30. ly-Methyl-trans-^-PGAg.31. 15,i6-D±methyl-trans-^2-PGA2.32. 16-Phenyl-LJ-trinor-trans-A2-PGAo.33. 16-Cyclohexyl-a;-trinor-trans-A -PGAo.34. Alkylester von trans-^ -Prostaglandinen. der Ansprüche 10 bis 33, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatojfme enthalten kann.-90-50 9 827/094535. Methylester von trans-^ -Prostaglandinen der Ansprüche 10 bis 33.36. Nicht-toxische Salze von trans-/\, -Prostaglandinen der Ansprüche 10 bis 33.37. Cyclodextrinclathrate der trans-/\ -Prostaglandine der Ansprüche 10 bis 33 oder der Alkylester hiervon gemäß Ansprüchen 34 oder 35.38. trans-^ , nen Formel:Prostaglandinalkohole der allgemei1 2
worin die Reste R und R die angegebene Bedeutung besitzen, X für einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht und A einen Rest der Formeln:oder509827/0 945-91-darstellt, wobei die Doppelbindungen in 2- bzw. 5-Stellung trans- bis cis-Konfiguration aufweisen, sowie deren Cyclodextrinclathrate.39. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als aktiven Bestandteil mindestens ein trans-^ -Prostaglandin der Ansprüche 5 bis 33, einen Ester hiervon der Ansprüche 34 oder 35 oder ein Cyclodextrinclathrat solcher trans-^ -Prostaglandine oder Ester hiervon oder ein nicht-toxisches Salz der trans-^\ -Prostaglandine der Ansprüche 5 bis 33 enthalten.40. Arzneimittel nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß Beispielen 35 oder 36 hergestellt wurden.41. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als aktiven Bestandteil mindestens einen trans-/\ -Prostaglandinalkohol gemäß Anspruch 38 oder ein Cyclodextrinclathrat hiervon enthalten.42. Verfahren zur Herstellung von trans-/\ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel:-92-5 09827/0945worin bedeuten:R einen Alkylrest mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem Fhenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen}R·^ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;R einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylrest (e) substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest;X einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest und Y einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:XIII1 Uworin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:-93-5 09827/0945HLi XIVworin R und R jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, zu einem Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel;COOR3XVworin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; daß man das gebildete Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formell R^SSR^, worin beide Reste R^ für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen können, reagieren läßt; daß man das erhaltene Zwischenprodukt unter Umwandlung des -OLi-Restes am Cyclopentanring in einen oC/-Hydroxyrest zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:-94-509827/0945 .XVI1 4worin die Reste R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Q für einen -Se0-Rest mit 0 gleich7 7 einem Fhenylrest oder einen -SR -Rest mit R in der angegebenen Bedeutung,steht, hydrolysiert; daß man die erhaltene Verbindung der Formel XVI mit Wasserstoffperoxid oder Natriumperjodat behandelt und daß man schließlich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel:O=QXVII1 4worin die Reste R.1 bis R , X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, unter Umwandlung der Gruppe der Formel:0I-95-509827/0945in 8-Stellung des Cyclopentanrings in eine trans/^ Gruppe der Formel:COOR3in denen die Reste Y und R die angegebene Bedeutung besitzen, zersetzt.43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen der Prostaglandinverbindung und dem lithiumhaltigen Amin in einem organischen Lösungsmittel durchführt, wobei das Verhältnis der Moläquivalente Prostaglandinverbindung zu Iithiumhaltigem Amin im Reaktionsgemisch 1:2 bis 3 beträgt.44. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in einem organischen Lösungsmittel, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan und/oder Pentan, durchführt.45. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet und die Umsetzungen bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von -700C, durchführt.46. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 oder 45, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 oder 4 Moläquivalente Benzol-509827/0945selenenylbromid oder Diphenyldiselenid mit jedem Moläquivalent Lithiumesterenolat reagieren läßt.47· Verfahren nach einem der Ansprüche 44 oder 45, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 oder 3 Moläquivalente Dialkyl- oder Diphenyldisulfid mit jedem Moläquivalent Lithiumesterenolat reagieren läßt.48. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 42 Ms 47, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Umsetzung des Lithiumesterenolats mit Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder dem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid angefallene Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung behandelt und daß man das Prostaglandin-Zwischenprodukt mit einem Benzolselenenyl- oder Alkyl- oder Phenylthiosubstituenten in 2-Stellung mit Äthylacetat extrahiert.49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Äthylacetatlösung eines Prostaglandin- Zwischenprodukts mit einem Benzolseienenylsubstituenten in 2-Stellung bei einer Temperatur unterhalb 300C mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid oder bei einer Temperatur unterhalb 200C in Gegenwart eines kurzkettigen Alkanols mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat behandelt und daß man anschließend das Reaktionsgemisch zur Gewinnung einer trans-^ -Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel I bei einer Temperatur von 25° bis 300C rührt.50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der erhaltenen Äthylacetatlösung ein Prostaglandin-Zwischenprodukt mit einem Alkyl- oder Phe--97-509827/0945nylthiosubstituenten in 2-Stellung abtrennt, daß man das abgetrennte Prostaglandin-Zwischenprodukt bei einer Temperatur unterhalb 3O°C mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid oder bei einer Temperatur unterhalb 20°C in Gegenwart eines kurzkettigen Alkohols mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat behandelt und daß man schließlich das erhaltene Reaktionsgemisch zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen For-7 7mel XVII mit Q gleich einem -SR -Rest, worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, bei einer Temperatur von 25° bis 3O0C rührt.51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII herstellt, in welcher Q einen Alkylthiorest der Formel -SR' , mit R' gleich einem Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, darstellt, daß man die Verbindung der Formel XVII in Toluol löst und daß man die erhaltene Lösung zur Zersetzung der Verbindung der Formel XVII und zur Gewinnung einer trans-A -Prostaglandinverbindung der allgemeinen.Formel I vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat "bei einer Temperatur von 100° bis 120°C rührt.52. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII herstellt, in der Q einen Phenylthiorest darstellt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XVII in Tetrachlorkohlenstoff löst und daß man die erhaltene Lösung zur Zersetzung der Verbindung der FormelXVII und zur Gewinnung einer trans-A -Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel I vorzugsweise-98-•5 0 9827/0945in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 5O0C rührt.53« Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 42 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen der Rest R für den 2-Tetrahydropyranylrest steht.54. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 42 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen der Rest X für einen trans-Vinylenrest steht.55· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 42 bis 54, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen der Rest Y für einen cis-Vinylenrest steht.56. Verfahren zur Herstellung von trans-/\ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie entsprechend den Angaben in den Beispielen 1 bis 14 hergestellt wurden.57. Verfahren zur Herstellung von trans-/^ -Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß den Angaben der Beispiele 21 bis 34 hergestellt wurden.58. trans-^ -Erostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 42 bis 57 hergestellt wurden.-99-5Ü9827/09A559. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 42 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen trans-/\ -Prostaglandinverbindungan der allgemeinen Formel I. in an sich bekannter Weise in trans- -Prostaglandine der allgemeinen Formel:Γ 8TOHworin A für einen Rest der Formeln:oder1 2
steht, die Reste R und R die angegebene Bedeutung besitzen, X für einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest steht, Y einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Doppelbindung in 2-Stellung trans-Konfiguration aufweist, oder im Falle, daß Br ein Wasserstoffatom darstellt, ein Salz hiervon überführt.-100-5.U9827/0946θβ Verfahren nach Anspruch 59» dadurch gekennzeichnet,daß man die trans-^-Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel I in der in den Beispielen 15 bis20 beschriebenen Weise in ein trans-/^ -Prostaglandin der in Anspruch 59 angegebenen Formel überführt.5U9827/0945
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