DE2447252C2

DE2447252C2 - Verfahren zur Herstellung von Thiophen-3-aldehyd

Info

Publication number: DE2447252C2
Application number: DE19742447252
Authority: DE
Inventors: Horst Dr. 6700 Ludwigshafen König; Ulrich Dr. Ohnsorge
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1974-10-03
Filing date: 1974-10-03
Publication date: 1982-09-16
Also published as: DE2447252A1

Description

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Q-C_ä-Alkylgruppe stehen, mit einem Sulfid der allgemeinen Formel II

A¹A²S₁,

in der A¹ und A² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Metall- oder ein Nichtmetallatom bedeuten und xi\ ist, bei 25 bis 400°C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,5-Dialkoxy-3-formyI-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel I dampfförmig, gegebenenfalls unter Verwendung von Schwefelwasserstoff als Trägergas, über auf 250 bis 400° C erhitztes Alkalihydrogensulfid leitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2_r5-Dialkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel I mit einer Schmelze von Alkalihydrogensulfid und Schwefel bei 160 bis 270° C, vorzugsweise bei 180 bis 25O⁰C umsetzt

CH = O

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ^S-Dialkoxy-S-formyl-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel I mit einer Schmelze von Alkalisulfid und Schwefel bei 180 bis 270" C umsetzt

5. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Dialkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran mit einem Nichtmetallsulfid bei 180 bis 270° C umsetzt

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung mit Phosphorsulfid mit überschüssigem Schwefel als Nichtmetallsulfid durchführt

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn-• zeichnet daß man 2,5-Dialkoxy-3-formyI-tetrahydrofuran mit Phosphorpentasulfid in einem gegen das Phosphorpentasulfid inerten Lösungsmittel bei 25 bis 80° C umsetzt

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiophen-3-aldehyd (3-Thenal), dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,5-Dialkoxy-3-formy!-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel I, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Ci — Cs-AIkylgruppe stehen, bei erhöhter Temperatur mit einem Sulfid, Polysulfid, Hydrogensulfid oder Hydrogenpolysulfid der allgemeinen Formel II, in der A¹ und A² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Metall oder Nichtmetallatom bedeuten und *δ 1 ist bei 25 bis 400° C umsetzt.

Die Reaktion wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht.

CH = O

R¹O ~/ N-OR² + A¹A²S₁

(I)

Die allgemeine Formel I steht auch vereinfachend für das durch Enolisation entstehende Tautomere der allgemeinen Formel II.

OH

R¹O

CH = O

OR²

In der allgemeinen Formel I ist der für R¹ und R² bevorzugte Rest Methyl. »n

Als Sulfide bzw. Polysulfide kommen vorzugsweise Alkalihydrogensulfid Und Alkalisulfid sowie die entspre* cherideii Polysulfide und Phosphorsulfide in Betracht Überschüssiger Schwefel kann in Polysulfid-Bindung oder in elementarer Form vorliegen, abhängig davon, wie Bildung oder thermische Zersetzung von Hydro* genpolysulfiden und Polysulfiden unter den Reaktionsbedingungen Verlaufen, so daß sich xä 1 ergibt.

Die Synthese der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I ist bekannt Aus Furan kann man. wie durch Claüson-Kaas, Acta Chem. Scand 1948, 2, 109, beschrieben, die 2_I5-Dia!köxy-2,5'dihydrofurane der allgemeinen Formel iff erhalten, deren Hydroformylierung mit RhodίuπvTriphenylφhosphίn'Katalysatof gemäß H. Plieninger, Synthesis 1973, 423, mit güter Ausbeute eitle Verbindung der allgemeinen Formel I | ergibt.

R¹O

OR²

R¹O

(ΠΙ)

Erfindungsgemäß setzt man 2,5-DiaIkoxy-3-formyI-tetrahydrofuran insbesondere mit Alkalihydrogensulfiden oder Alkalisulfiden oder deren Polysulfiden im oberen Bereich des angegebenen Temperaturbereiches um. Bei der Reaktion der Ausgangsverbindung mit einem reaktiven Nichtmetallsulfid, vorzugsweise Phosphorpentasulfid, können schon geringfügige Tempera- is turerhöhungen ausreichend sein. Das bedeutet, daß sich die Wahl des geeigneten Temperaturbereichs aus der Wahl des Sulfides ergibt

Im einzelnen sind folgende Verfahrensvarianttn zweckmäßig:

1. Das 2,5-Dihydroxy-3-formyI-tetrahydrofuran wird dampfförmig über 250 bis 400⁰C heißes Alkalihydrogensulfid geleitet. Dabei arbeitet man zweckmäßig mit Schwefelwasserstoff als Trägergas, um verbrauchtes Hydrogensulfid zu regenerieren.

2. Das 2,5-Diaikoxy-3-formyI-teirahydrofuran wird bei 160 bis 270⁰C, vorzugsweise 180 bis 250° C, in eine Schmelze aus Alkalihydrogensulfid und Schwefel eingetragen und das gebildete Produkt m zweckmäßigerweise mit einem Inertgasstrom, beispielsweise Stickstoff oder Kohlendioxid, und/ oder unter Anwendung von vcmindertem Druck entfernt.

3. Das 2,5-Dialkoxy-3-formyl-tetrah,drofuran wird in 3> eine 180 bis 270°C, vorzugsweise 200 bis 250°C, heiße Schmelze aus Alkalipolysulfid und Schwefel eingetragen und das gebildete Produkt zweckmäßigerweise mit einem Inertgasstrom, beispielsweise Stickstoff oder Kohlendioxid als Trägergas, und/ oder unter Anwendung von vermindertem Druck entfernt.

4. 2,5-DiaIkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran wird in eine Schmelze von P2S5. der zweckmäßigerweise zur Schmelzpunktserniedrigung Schwefel zugesetzt wird, bei 180 bis 270⁰C. vorzugsweise bei 200 bis 25O⁰C, eingeleitet und das gebildete Thenal durch einen Trägergas-Strom aus der Reaktion ausgetragen.

5. 2.5-Dialkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran wird als Lö- in sung in einem gegen das angewandte Nichtmetallsulfid inerten Lösungsmittel - z. B. Methylenchlorid. Chloroform. Benzol, Toluol, chlorierte oder nitrierte Benzole - mit einem Nichtmetaüsulfid versetzt wobei bevorzugt P2S5 verwendet und die 5s U:n<.>j'/ung bei 25 bis 8Ü"C durchgeführt wird. Die Aufarbeitung der Lösung und fraktionierte Destillat it >ri in an sich üblicher Weise geben das gesuchte 3 Thenal.

3-Thenal ist die Schlüsselsubstanz für die Synthese des hochwirksamen Antibiotikums 6'(—)-alpha'Aminof>thienyl)-acetarnldo<penicillansäure (US-PS

42 677). 3-Thenylmethan-Strukturelemente sind auch in anderen neueren Antibiotika enthalten, z. B. NL-PS 790, BE-PS 7 75 781. Durch die Erfindung wird das 3-Thenal, das nach bisherigen Verfahren in unzulänglichen Mengen herstellbar war, in technischen Mengen

0R^:

zur Verfugung gestellt und für weitere neue Anwendungen verfügbar.

3-Thenal ist bereits nach mehreren Verfahren synthetisiert worden (Org. Synth. Coll. Vol. IV, 918 bis 923):

1. Die Herstellung von 3-Thenal aus 3-Methylthiophen durch Radikalbromierung mit N-Bromsuccinimid und anschließendes Umsetzen des erhaltenen 3-BrommethyI-thiophens durch Sommelet-Reaktion mit Hexamethylentetramin ist dem Anschein nach unproblematisch. Die angegebene Ausbeute von 54 bis 72% erscheint recht gui. Störend wäre der Anfall großer Mengen wäßriger Fonvmidehydlösungen, wenn man die Labormethode im Technikumsmaßstab durchführen wollte. Jedoch ist die radikalische Bromierung von 3-Methylthiophen der einzige präparativ relevante Zugang zu der Ausgangsverbindung 3-Brommethylt'iiophen. wie auf Seite 923 dur angegebenen Literaturstelle ausgeführt wird. Diese Herstellungsvorschrift enthält mehrere Warnungen: DerAnsatz schäumt heftig. Kernbromierung tritt als Nebenreaktion auf. Freie Säure zersetzt das Produkt zu schwerlöslichem Harz. Da·. 3-Brommethylthiophen ist tränenreizend und kann Haut-Allergien verursachen. Es explodiert ztiweilen ohne Vorwarnung. Wegen dieser Sicherneitsrisiken ist dieses Verfahren nur zu Synthese kleinerer Substanzmengen geeignet. Die möglichen spontanen Explosionen verbieten eine Lagerung des 3-Brommethyl;hiophens als Ausgangsverbindung für Thiophen-3-tilr^lehyd.

2. Die Herstellung von 3-Thenal aus Thiophen über Tetrajodthiophen, partielle Reduktion und Grignardreaktion mit Ethylorthoformiat ist beeinträchtigt durch die Zahl der Reaktionsschritte und eine geringe Ausbeute.

3. 3-Thenal kann auch durch Reduktion von Thiphen-3-carbonsäureanilid mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. Bevorzugtes Ausgangsmaterial für Thiophen-3-carbonsäure ist jedoch das 3-Thenal selbst (Org. Synth. Coll. Vol. IV. 920).

4. Die Herstellung von 3-Thenal aus 3-Bromthiophen mit n-Butyllithium und Dimethylformamid hat den Nachteil, daß das Ausgangsmatenal aus T hiphen-2 carbonsäure in mehrstufiger Reaktion unter Verwendung von doppelt molaren Mengen an Quecksilber-Salzen hergestellt werden muß.

Die Schwierigkeiten der ublichen Verfahren zur Herstellung von 3-Thenal haben /ur folge dal! Thenal zur Zeit nur schwer und in begrenzten Mengen zugänglich ist im-l überdies noi h fesigestell' werden kann, daß die im Handel angebotenen Produkte meist noch etwa 15% 2-Thenäl enthalten.

Das erfindungsgeniäße Verfahren ergibt isomerenfreies 3-thenal. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Ausbeuten wurden gäschromatisch bestimmt, wobei sich nicht Umgewandeltes Ausgangsmaterial leicht im Kreislauf in den Hefstellungsprozeß zurückführen läßt

Beispiel I

5 Gewichtsteile NaOH-Schiippen werden bei 200⁰C im HaS-Strom zu rohem Natriumhydrogensulfid umgesetzt, das man zerstößt und in einem Rohr aufschichtet. Ober die auf 400° C erhitzte Reagensmasse leitet man in einem H₂S-StTOm bei 250°C 17 Gewichtsteile verdampftes 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran. Das Kondensat enthält das 3-ThenaI in der organischen Phase. Die Ausbeute, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, beträgt 25%.

Beispiel 2

1 Gewichtsteil KOH in konzentrierter wäßriger Lösung xvird an 7 Gewichtsteile AI2O3 absorbiert und bei 200⁰C im Nj-Strom getrocknet, dem man steigende Mengen H2S zumischt Die Reagensmasse wird auf 250⁰C erhitzt Darüber leitet man im H₂S-Trägergas-Slrom ein bei 250⁰C verdampftes Gemisch aus 4 Gewichtsteilen 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran und 2 Gewichtsteilen Benzol. Die organische Phase des Kondensates enthält das 3-thenal. Die Ausbeute bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, beträgt 30%.

Beispiel 3

3 Gewichtsteile Na₂S · 9 H₂O werden bei 200⁰C im N₂-Strom entwässert. Man setzt 5 Gewichtsteile Schwefel zu, trägt unter Rühren allmählich mit einer Förderschnecke 2 Gewichtsteile NaHSO₄ · HO in die Schmelze ein, während man einen leichten N₂-Strom in die Schmelze leitet, mit dem man 3 Gewichtsteile 2,5-Dimethoxy-3-formyI-tetrahydrofuran in das Reaktionsgemisch einträgt. Das im N₂-Strom abgehende Substanzgemisch wird kondensiert und enthält das 3-Thenal. Die Ausbeute, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, beträgt 30% Furan-3-aldehyd und 20% Thiophen-3-aldehyd.

Beispiel 4

3 Gewichtsteile Na₂S ■ 9 H₂O werden bei 200⁰C im N₂-Strom entwässert. Man setzt bei gedrosseltem NrStrom 5 Gewichtsteile Schwefel zu und leitet mit dem N₂-Strom in die 200⁰C heiße Schmelze 2 Gewichtsteile 2.5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran. Das Destillat wird kondensiert Es enthält Ausgangsmaterial und 3-'ITienal. Die Ausbeute, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, beträgt 15%.

Beispiel 5

10 Gewichtsteile P₄SiO und 1 Gewichtsteil Schwefel werden bei 250⁰C und bei reduziertem Druck (450 Torr)

unter Rühren mit 2 Gewichtsteilen 2,5-Diisopropoxy-3-formyl-tetrahydrofuran versetzt. Das in recht heftiger Reaktion gebildete Destillat enthält Ausgangsma'erial und 3-Thenal. Die Ausbeute beträgt 7%.

Beispiel 6

2 Gewichtsteile 2,5-Diethoxy-3-formyl-tetrahydrofiiran, gelöst in 30 Gewichtsteilen CH₂Cl₃, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2 Gewichtsteilen P₂S₅ portionsweise versetzt Nach 1 Stunde Rühren trägt man zusätzlich 1 Gewichtsteil P₂Ss ein uad kocht 15 Minuten unter Rückfluß.

Die tiefgelbe Lösung wird vom abgesetzten Festkörper dekantiert, den man mit 10 Gewichtsteilen CH₂Cl₂ wäscht.

Die zusammengefaßten Lösungen extrahiert man mit ges. NaHCO3-Lösung, trennt ab, dampft im Vakuum bei 40⁰C ein und isoliert das 3-Thenal durch Wasserdampf-Destillation des Rückstands. Die Ausbeute beträgt 25%.

Beispiel ?

i Gewichtbteil 2^5-Dimeihoxy-3 To Tnyl-ieirahydrüfuran, gelöst in 4 Gewichtsteilen Benzol, wird portionsweise mit 1,5 Gewichtsteilen P₂Ss versetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur 40° C nicht übersteigt. Nac h 3 Stunden Rühren gießt man die gelbe Lösung ab und zieht den Festkörper mit 5 Gewichtsteilen Benzol aus.

Die Lösungen werden mit 2 N H₂SO₄ gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und bei iöTotr fraktioniert destilliert: reines 3-Thenal. Die Ausbeute beträgt 20%.

Beispiel 8

4 Gewichtsteile 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran, gelöst in 15 Gewichtsteilen l-Nitro-2,4-dichlorbenzol, werden bei 27 Torr auf 130⁰C zu Siedebeginn erhitzt Unter Rühren setzt man bei gleicher Temperatur 4 Gewichtsteile P₂Ss über eine Dosierschnecke zu. Im Destillat erhält man das 3-Thena!. Die Ausbeute beträgt 15%.

Beispiel 9

10 Gewichtsteile Mineralöl werden bei 240 bis 250^cC kräftig gerührt während man einen leichten Strom N₂-Trägergas einleitet. Im Laufe von 1 Stunde werden 2 Gewichtsleile 2,5-Diisoamyloxy-3-formyl-tetrahydrofuran zugetropft, während man allmählich mittels einer Förderschnecke 3 Gewichtsteile Phosphortrisulfid (Hersteller Fluka) zusetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei 275 bis 180°C gerührt. Das gebildete Destillat fraktioniert man bei 16 Torr zur Gewinnung des 3-Thenal. Die Ausbeute beträgt 12%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Thiophen-3-aldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,5-DiaIkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel I,

R¹O