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Verfahren zur Herstellung von Thiophen-)-aldehyd Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Thiophen-) aldehyd (3-Thenal), dadurch gekennzeichnet,
daß man 2,5-Dialkoxy-3-rormyl-tetrahydrofuran der Formel I, in der R1 und R2 gleich
oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 5 C-Atomen stehen, bei erhöhter Temperatur mit einem Sulfid, Polysulfid, Hydrogensulfid
oder Hydrogenpolysulfid der Formel II, in der A1 und A2 gleich oder verschieden
sind und ein Wasserstoffatom, ein Metall- oder Nichtmetallatom bedeuten und x größer
oder gleich ' ist, bei Temperaturen von 25 bis 4oo0c umsetzt Die Reaktion wird durch
das folgende Formel schema veranschaulicht.
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Die Formel I steht auch vereinfachend für das durch Enolisation entstehende
Tautomere der Formel II.
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In der Formel I ist c'er für R1 und R2 bevorzugte Rest Methyl.
Als
Sulfide bzw Polysulficle kommen in Betracht vorzugsweise Alkalihydrogensulfid und
Alkalisulfid sowie die entsprechenden Polysulfide und Phosphorsulfide. Überschüssiger
Schwefel kann in Polysulfid-Bindung vorliegen oder in elementarer Form. abhängig
davon wie Bildung oder thermische Zersetzung von Hydrogenpolyw sulfiden und Polysulfiden
unter den Reaktionsbedingungen verlumen, so daß sich x größer oder gleich 1 ergibt
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der Formel 1 ist bekannt Aus Furan kann man,
wie durch Clauson-Kaas, Acta Chem. Scand 1948, 2, 109, beschrieben, die 5-Diaikoxy-2,5-dihydrofurane
der Formel III erhalten, deren Hydroformylierung mit Rhodium-Triphenyl-phosphin-Katalysator
gemäß H. Plieninger, Synthesis 197), 42, mit guter Ausbeute die Verbindung der Formel
I ergibt
Erfindungsgemäß setzt man 2,5-Dialkoxy-3-formyl-tetrahydrofuran insbesondere mit
Alkalihydrogensulfiden oder Alkalisulfiden oder derer Ps. sulfiden im oberen Bereich
des angegebenen Temperaturbereiches um. Bei der Reaktion der Ausgangsverbindung
mit einem reaktiven Nichtmetallsulfid, vorzugsweise Phosphorpentasulfid, können
schon geringfügige Temperaturerhöhungen ausreichend sein Das bedeutet, daß sich
die Wahl des geeigneten Temperaturbereichs aus der Wahl des Sulfides ergibt.
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Im einzelnen sind folgende Verfahrensvarianten zweckmäßig: 1. Das
2,5-Dihydroxy-5-formyl-tetrahydrofuran wird dampfförmig über 250 bis 400°C heißen
Alkalihydrogensulfid geleitet. Dabei arbeitet man zweckmäßig mit Schwefelwasserstoff
als Trägergas, um verbrauchtes Hydrogensulfid zu regenerieren
2.
Das 2,5-Dialkoxy-5-formyl-tetrahydrofuran wird in eine Schmelze von Alkalihydrogensulfid
und Schwefel bei Temperaturen von 160 bis 2700C, vorzugsweise I80 bis 25000, eingetragen,
und das gebildete Produkt zweckmäßigerweise mit einem Inertgasstrom, beispielsweise
Stickstoff oder Kohlendioxid, und/oder unter Anwendung von vermindertem Druck entfernt.
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5. Das 2,5-Dialkoxy-5-formyl-tetrahydrofuran wird in eine 180 bis
27p0C, vorzugsweise 200 bis 25000 heiße Schmelze von Alkalipolysulfid und Schwefel
eingetragen und das gebildete Produkt zweckmäßigerweise mit einem Inertgasstrom,
beispielsweise Stickstoff oder Kohlendioxid als Trägergas, und/oder unter Anwendung
von vermindertem Druck entfernt.
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4 2,5-Dialkoxy-5-formyl-tetrahydrofuran wird in eine Schmelze von
P2S5, der zweckmäßigerweise zur Schmelzpunktserniedrigung Schwefel zugesetzt wird,
bei 180 bis 2700C, vorzugsweise bei 200 bis 2500C eingeleitet und das gebildete
Thenal durch einen Trägergas-Strom aus der Reaktion ausgetragen.
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5. 2,5-Dialkoxy-5-formyl-tetrahydrofuran wird als Lösung in einem
gegen das verwendete Nichtmetallsulfid inerten Lösungsmittel -z.B. Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, chlorierte oder nitrierte Benzole - mit dem Nichtmetallsulfid
versetzt, wobei bevorzut P2S5 verwendet wird und die Umsetzung bei einer Temperatur
von 25 bis 800C durchgeführt wird. Die Aufarbeitung der Lösung und fraktionierte
Destillation in an sich üblicher Weise geben das gesuchte 5-Thenal.
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5-Thenal ist die Schlüsselsubstanz für die Synthese des hochwirksamen
Antibiotikums 6-(-)- A-Amino-(3-thienyl)-acetamidopenicillansäure (US-PS 5 542 677).
3-Thenylmethan-Strukturelemente sind auch in anderen neueren Antibiotika enthalten,
z.B. NL-PS 7 117 790, BE-PS 775 781. Durch die Erfindung wird das )-Thenal, das
nach bisherigen Verfahren in unzulänglichen Mengen herstellbar war, in technischen
Mengen zur Verfügung gestellt und für weitere neue Anwendungen verfügbar.
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3-Thenal ist bereits nach mehreren Verfahren synthetisiert worden
(Org. Synth. Coll. Vol. IV, 918): Die Darstellung von 3-Thenal aus )-Methylthiophen
durch Radikalbromierung mit N-Bromsuccinimid und anschließendes Umsetzen mit Hexamethylentetramin
ist aufwendig und umstündlich Wegen der Sicherheitsrisiken bei diesem Verfahren
ist es nur zur Synthese kleinerer Substanzmengen geeignet.
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Die Herstellung von )-Thenal aus Thiophen über Tetrajodthiophen,
partielle Reduktion u; Grignardreaktion mit Athylorthoformiat ist beeinträchtigt
durch die Zahl der Reaktionsschritte und eine geringe Ausbeute.
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5-Thenal kann auch durch Reduktion von Thiophen-5-carbonsäureanilid
mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
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Bevorzugtes Ausgangsmaterial für Thiophen-3-carbonsäure ist jedoch
das 3-Thenal selbst (Org. Synth. Coli, Vol IV, 920).
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Die Darstellung von 5-Thenal aus 3-Bromthiophen mit n-Butyllithium-und
Dimethylformamid hat den Nachteil, daß das Ausgangsmaterial aus Thiophen-2-carbonsäure
in mehrstufiger Reaktion unter Verwendung von doppelt molaren Mengen an Quecksilber-Salzen
hergestellt werden muß.
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Die Schwierigkeiten der üblichen Verfahren zur Herstellung von 3-Thenal
haben zur Folge, daß 5-Thenal zur Zeit nur schwer und in begrenzten Mengen zugänglich
ist und überdies noch festgestellt werden kann, daß die im Handel angebotenen Produkte
meist noch etwa 15% 2-Thenal enthalten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt isomerenfreies 3-Thenal, wobei
sich nicht umgewandeltes Ausgangsmaterial leicht im Kreislauf in den Herstellungsprozeß
zurückführen läßt. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 5 Gewichtsteile NaOH Schuppen werden bei 2000C im H2S-Strom
zu
rohem Natriumhydrogensulfic1 ut esetzt, das man zerstößt und
in einem Rohr aufschichtet. ist ru die aul' 4000C erhitzte Reagensmasse leitet man
in einem H2S-Strom bei 250°C 17 Gewichtsteile verdampftes 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran.
Das Kondensat enthält dC%,\ .., -Thenal in der organischen Phase.
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Beispiel 2 1 Gewichtsteil KOH in konzentrierter wäßriger Lösung wird
an 7 Gewichtsteile Al205 absorbiert und bei 2000C im N2-Strom getrocknet, dem man
steigende Mengen H2S zumischt. Die Reagensmasse wird auf 2500C erhitzt Darüber leitet
man im H2S-Trägergas-Strom eine bei 2500C verdampfte Mischung von 4 Gewichtsteilen
2,5-Dimethoxy-5-formyl-tetrahydrofuran und Gewichtsteilen Benzol. Die organische
Phase des Kondensates enthält das 5-Thenal.
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Beispiel 3 3 Gewichtsteile Na2S . 9 H20 werden bei 2000C im N2-Strom
entwässert Man setzt 5 Gewichtsteile Schwefel zu, trägt unter Rühren allmählich
mit einer Förderschnecke 2 Gewichtsteile NaHS04 . H20 in die Schmelze ein, während
man einen leichten N2-Strom in die Schmelze leitet, mit dem man 3 Gewichtsteile
2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran in die Reaktionsmischunrn einträgt. Das im
N2-Strom abgehende Substanzgemisch wird kondensiert und enthält das 3-Thenal.
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Beispiel 4 3 Gewichtsteile Na2S . 9 H20 werden bei 2000C im N2-Strom
entwässert. Man setzt bei gedrosseltem N2-Strom 5 Gewichtsteile Schwefel zu und
leitet mit dem N2-Strom in die 200°C heiße Schmelze 2 Gewichtsteile 2,5-Dimethoxy-5-formyl-tetrahydrofuran.
f-ran. Das Destillat wird kondensiert. Es enthält Ausgangsmaterial und 3-Thenal.
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Beispiel 5 10 Gewichtsteile P4S10 und 1 Gewichtsteil Schwefel werden
bei
25000 und bei reduziertem Druck (450 Torr) unter Rühren mit
2 Gewichtsteilen 2,5-Diisopropoxy-3-formyl-tetrahydrofuran versetzt. Das in recht
heftiger Reaktion gebildete Destillat enthält Ausgangsmaterial und 7-Thenal.
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Beispiel E 2 Gewichtsteile 2, 5-Diäthoxy- -formyl-tetrahydrofuran
gelöst in 50 Gewichtsteilen CH2Cl2 werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2
Gewichtsteilen P2S5 portionsweise versetzt Nach 1 Stunde Rühren trägt man zusätzlich
1 Gewichtsteil P 955 ein und kocht 15 Minuten am Rückfluß.
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Die tiefgelbe Lösung wird vom abgesetzten Festkörper dekantiert, den
man mit 10 Gewichtsteilen Ch2C12 wäscht. Die zusammengefakten Lösungen extrahiert
man mit ges. NaH005, dampft im Vakuum bei 400C ein und isoliert das 3-Thenal durch
Wasserdampf-Destillation des Rückstands Beispiel 7 1 Gewichtsteil 2,5-Dimethoxy-5-formyl-tetrahydrofuran
gelöst in 4 GewicH sceilen Benzol wird portionsweise.mit 1,5 Gewichtsteilen '-,S5
versetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur 400C nicht übersteigt. Nach
5 Stunden Rühren gießt man die gelbe Lösung ab und zieht den Festkörper mit g Gewichtsteilen
Benzol aus Die Lösungen werden mit 2 N H2S04 gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und
bei 16 Torr fraktioniert destilliert: reines 3-Thenal.
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Beispiel 8 4 Gewichtsteile 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran
gelöst in 15 Gewichtsteilen 1-Nitro-2,4-dichlorbenzol werden bei 37 Torr auf 1700C
zu Siedebeginn erhitzt. Unter Rühren setzt man bei gleicher Temperatur 4 Gewichtsteile
P2S5 über eine Dosierschnecke zu. Im Destillat erhält man das 5-Thenal.
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Beispiel 9 10 Gewichtsteile Mineralöl werden bei 240 bis 250°C kräftig
gerührt, während man einen leichten Strom N2-Trägergas einleitet.
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Im Laufe von 1 Stunde werden 2 Gewichtsteile 2,5-Diisoamyloxy-3-formyl-tetrahydrofuran
zugetropft, während man all.mählich mittels einer Förderschnecke 3 Gewichtsteile
Phosphortrisulfid (Hersteller Fluka) zusetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei 275
bis 2800C gerührt. Das gebildete Destillat fraktioniert man bei 16 Torr zur Gewinnung
des 5-Thenal.