DE2436897A1

DE2436897A1 - Verfahren zur herstellung von trisaminopyridinen

Info

Publication number: DE2436897A1
Application number: DE19742436897
Authority: DE
Inventors: Karl-Ludwig Dr Moritz; Henning Dr Reel; Karl-Heinz Dr Schuendehuette
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-07-31
Filing date: 1974-07-31
Publication date: 1976-02-19
Also published as: ES439850A1; GB1452476A; DE2436897C2; FR2330680A1; BR7504882A; CH613693A5; BE831845A; FR2330680B1; JPS5136460A

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2436897

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

K/Schä

Verfahren zur Herstellung von Trisaminopyridinen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trisaminopyridinen der allgemeinen Formel I, - ·

(D

in welcher

R₁ bis R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl,

R₆ Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl und
X Wasserstoff, Halogen, N0_£, CN, CONH₂, CONT₁T₂, SO₂ COOT₁, COOH, COT₁ oder SO₃H bedeuten, wobei T₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl und T₂ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl stehen und T₁ mit T₂ sowie R₁ mit R₂ und R, mit

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Rj. unabhängig voneinander gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können.

Die vorstehend genannten Alkylreste FL bis Rg sowie T₁ und T₂ sind gesättigt oder ungesättigt und weisen vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome auf und können beisoielsweise durch Chlor, eine Cyan-, eine gegebenenfalls durch C₁-C_i.-Alkyl, C₁-C^-AIkOXy, Halogen oder Cyan substituierte Phenyl-, Amino-, NT₁T₃-, Hydroxy-, C₁-Cg-AIkOXy-, C^C^-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₍--Alkylcarbonyloxy-, C₁-C₅-Alkoxycarbonyloxy-, eine gegebenenfalls durch C^C^-Alkyl, C₁-CK-AIkOXy, Halogen oder Cyan substituierte Phenoxy- oder Phenylcarbonyloxygruppe substituiert sein.

Als Cycloalkylreste kommen vorzugsweise Cyclohexylreste in Betracht, die beispielsweise durch 1 bis 3 Methylreste substituiert sein können.

Geeignete Arylreste sind vor allem gegebenenfalls 1- bis 3-mal durch Cj-C^-Alkyl, C,-C^-Alkoxy, Halogen oder Cyan substituierte Phenylreste„ wobei unter Halogen vorzugsweise Chlor zu verstehen ist. Bevorzugt sind der Phenyl- und Tolylrest, die nicht gleichzeitig an ein- und dasselbe N-Atom gebunden s ind.

Geeignete Aralkylreste sind vorzugsweise Benzyl- und Phenyläthylreste, die beispielsweise 1- bis 3-mal durch Chlor, C^-C^-Alkyl oder C₁-C^-Alkoxy substituiert sein können.

Geeignete Heterocyclen, die T^ und Tp sowie R,, und Rp bzw. R, und R^₊ gemeinsam bilden können, sind ungesättigte Heterocyclen, wie Pyrazol, Imidazol, Benzimidazol, Indol und Indazol sowie - vorzugsweise - gesättigte Heterocyclen wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, N-Methylpiperazin, Hexamethylenimin und Pyrazolidin..

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Bevorzugt herzustellende Trisaminopyridine sind solche der Formel I,

worin X für CONH₂, COOT₁ und vor allem für CN steht und R-, und Re- Wasserstoff bedeuten. -

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridiniumsalze, die einer der möglichen tautomeren Formen der Formel .

(II)

entsprechen, '

worin '

X und R^ - Rg die obengenannte Bedeutung haben, und ArP für ein Anion, vorzugsweise ein "einfaches", thermisch stabiles Anion, wie ein Halogenid (besonders Cl~ und Br""), Sulfat- oder Phos— phation steht,

bzw. die davon durch Deprotonierung abgeleiteten Pyridonimine, die einer ihrer möglichen tautomeren Formen der Formel

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entsprechen, in Verbindungen der Formel (I) durch Erhitzen überführt und gegebenenfalls anschließend einen gegebenen Substituenten X in einen anderen in an sich bekannter Weise umwandelt, beispielsweise eine Cyangruppe in eine Carbamoyl- oder Carbonsäureestergruppe.

Der Reaktionsablauf des neuen Verfahrens ist ganz offensichtlich überraschend. Darüberhinaus zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trisaminopyridinen durch seine bemerkenswert hohen (teilweise praktisch quantitativen) Ausbeuten aus.

Die Reaktionstemperaturen können in relativ großen Bereichen variieren. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen oberhalb 100⁰C, vorzugsweise bei 110 - 14O°C.

Die Reaktionszeiten betragen vorzugsweise 2 bis 6 Stunden.

Die Reaktion kann in Substanz oder in Gegenwart von unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln, sowie auch in wässrigem Medium, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der Formeln II und III können nach literaturbekannten Verfahren, z.B. durch Halogenaustausch an Verbindungen der Formel

(IV)

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worm

R^, X, ArP die oben genannte Bedeutung haben und Y ein

Halogenatom, vorzugsweise P, Cl oder Br, bedeutet,

mit Ammoniak oder geeigneten Aminen-hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt bzw. nach an sich bekannten Verfahren leicht zugänglich (vgl. z.B. H. E. Mertel über "Halopyridines" in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Band 2, Seite 299 ff) herausgegeben von A. Weissberger im Jahre 1961 sowie Arch. Pharm. 296, 501 (1963), wo 2,4,6-Trihydroxy-3-cyanpyridine beschrieben sind, die in an sich bekannter Weise (z.B. durch Einwirkung von POCl^) in die entsprechenden Trichlorderivate übergeführt werden können, deren Alkylierung mit z.B. Alky!halogeniden nach bekannten Methoden dann die Verbindungen der Formel IV liefert.

Die für die Herstellung der bevorzugten 2,4,6-Trisaminopyridine benötigten Ausgangsmaterialien der Formeln II bzw. III, worin R, und R^ Wasserstoff und X Cyan bedeuten, werden vorteilhafterweise dadurch erhalten, daß man Halogenpyridiniumsalze, die in einer der möglichen tautomeren Formen der Formel V entsprechen,

worin

R₂ und Rg und Arr^ die oben genannte Bedeutung haben und Y für Cl oder Br steht,

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mit Aminen der Formel NHR₁R₂ (VI), worin R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.

Die Reaktion ist exotherm und wird vorteilhafterweise - gegebenenfalls unter Kühlen - bei 0 bis 40⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 1-24 Stunden.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol), Chlorkohlenwasserstoffe (Chlorbenzol, Chloroform), Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol), Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran) u.a.m. (z.B. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid). Aber auch in wässrigem Medium ist die Umsetzung möglich. Geeignete Säureakzeptoren sind: Hydroxide, Hydrogencarbonate, Carbamate und Oxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, z.B. fein pulverisiertes KOH, Na₂CO-*, NaHCO,, CaO und MgO. Bevorzugt sind jedoch organische Basen, wie z.B. Triäthylamin, N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist ein Überschuß an dem als Reaktionspartner eingesetzten Amin NHR₁R₂, der mindestens 1 Äquivalent beträgt. Zweckmäßigerweise dient dieses Amin gleichzeitig als Lösungsmittel, so daß man im allgemeinen soviel davon einsetzt, daß eine gut rührbare Mischung entsteht, d.h. etwa die 5- bis 10-fache Gewichtsmenge bezogen auf die Verbindung V.

Geeignete Amine VI sind Ammoniak sowie sekundäre und vorzugsweise primäre Amine, beispielhaft seien genannt : Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, i-Propylamin, n-Butylamin, i-Butylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin,

ß-Methoxyäthylamin, ß-Äthoxyäthylamin, 3-Hydroxypropylamin-(l), 3-Methoxypropylamin-(l), 3-Äthoxypropylamin-(l), 3-Butoxypropylamin-(1), 3--Aminopropyl-2-äthyl-hexyläther, 4-Hydroxybutylamin- (1) , 4-Äthoxybutylamin-(1),
1,4-Diamino"butan, 1-Amino-4-dimethyl amino butan,

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Dimethylamin, Diäthylamin, Ei-i-p'ropylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, Methyltutylamin, A* thyltiutylamin, Methylhexylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin,

Cyclohexylamin, ^Amino-l-methylcyclohexan, Aminomethylcyclohexan, Anilin, o-, m- oder p-Aminotoluol,

Benzylamin, 1-Amino-l-phenyläthan, l-Amino-2-phenyläthan,

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach an sich bekannten Verfahren leicht zugänglich (vgl. A. L. Cossey et. al, Angew. Chem. 84, 1184 (1972)), indem man Cyanacetamide der Formel NC-CH₂-CO-NHR

(R = ggf. subst.Alkyl,Aralkyl,Cycloalkyl)mit P0C1, oder POBr, umsetzt.

Auch Gemische von Cyanacetamiden (d.h. mit unterschiedlichem R) sind einsetzbar.

Eine besonders wertvolle Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Darstellung der bevorzugten 2,4,6-Trisaminopyridine der Formel I, worin R, und Rc = H und X = CN, besteht darin, daß man die Halogenpyridiniumsalze der Formel V bei Raumtemperatur in überschüssiges Amin der Formel NHELiRp, worin R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung zukommt, einträgt, die entstandenen Pyridiniumsalze der Formel II bzw.;die Pyridonimine der Formel III nicht zwischenisoliert, sondern das Reaktionsgemisch anschließend sofort für 2-6 Stunden auf die Umwandlungstemperatur von 110° - 14Ö°C erhitzt.

Die Reaktionsprodukte fallen entweder in kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch aus oder lassen sich daraus nach üblichen Methoden, z.B. durch Ausfällen mit Wasser oder anderen geeigneten Verdünnungsmitteln, in guten bis sehr guten Ausbeuten isolieren.

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Eine weitere Variante bei der Isolierung der Reaktionsprodukte besteht darin, diese aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, z.B. Ä'thern, Eisessig, etc., durch Zugabe geeigneter organischer oder anorganischer Säuren wie z.B. Eisessig, Salzsäure, Schwefelsäure, HBF^, etc., in Form ihrer entsprechenden Salze zu isolieren. Dieses Verfahren erweist sich besonders dann als von Vorteil, wenn die freie Base in öliger Form anfällt.

Gewünschtenfalls kann die Cyangruppe in 3-Stellung der Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise umgewandelt werden, beispielsweise in eine Carbamoyl-, Ester- oder Carboxylgruppe, die wiederum thermisch abgespalten werden kann. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I mit X=H können dann halogeniert oder nitriert werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel I sind zum Teil bekannt und stellen geeignete Kupplungskomponenten zur Herstellung wertvoller Azofarbstoffe dar (vgl. z.B. DOS 2 263 007).

Das neue Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, in denen die Teile, sofern nichts anderes angegeben wird, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente und die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind.

Die H-Kernresonanzdaten (NMR) beziehen sich auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard.

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Beispiel 1;

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-niethylamino-6-ainino-N-methyl-pyxidinitamchlorid (dargestellt nach A.L. Cossey et al., Angew. Chem. 84. 1184 (1972) ) werden unter Kühlung so in 100 Teile Benzylamin eingetragen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 35°C steigt. Man rührt 24 Stunden "bei Raumtemperatur, setzt dann ca. 3OO Teile Aceton zu und nutscht den weiß-kristallinen Niederschlag ab.

Nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol und Trocknen erhält man ca. 19 Teile der Verbindung der Formel (VII)

(VII)

in Form weißer Kristalle vom Fp. 249 - 252°C (Zers.); NMR (DMSO-D₆) u. a.: 2 Benzylprotonen, Singulett he±S = 4t90 ppm> 1 NHCB₃-Proton, Quartett zentriert beiS = 7.00 ppm, (J_HH=5_f5 Hz); 3 NHCH^-Methylprotonen, Dublett bei <£ = 2.73 ppm (Jtttt=5,5Hz) , nach D₂0-Austausch Singulett; 3 N-CEU-Methylprotonen, Singulett beicf= 3.63 ppm.

19 Teile der wie oben "beschrieben dargestellten Verbindung der Formel (VII) werden in 100 Teilen Benzylamin 2 Stunden auf 120 - 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 4O⁰C wird die Reaktionsmischung auf ca. 3OO Teile Eiswasser gegeben. Dabei scheidet sich ein schwach gelbliches Öl ab, das langsam zu einem weißlichen Knsi-allbrei erstarrt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser nach und erhält nach Trocknung in nahezu quantitativer Ausbeute (18 - 18,5 Teile) die Verbindung der Formel (VIII),

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(VIII) Il Λ /Γ7\

CH₃ -NH"

die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-152 C unter Zers. schmilzt.

NMR (DMSO-D₆) u. a.: 2 Benzylprotonen, Dublett bei£ = 4-50 ppm (j = 6 Hz), nach D₂O-Austausch Singulett; 6 NHCH^-Methylprotonen, Dublett beiS = 2.67 (^Jirrj⁼ 5Hz), nach D^O-Austausch Singulett; 3 austauschbare NH -Protonen: Quartett bei £ = 5-Q9 ppm (J_nT₁= 5Hz)

— HH

und überlagert bei 5 = 6.2 - 6.8 ppm ein Quartett (J₂₂= 5Hz) und ein Triplett (J₃₃= 6 Hz).

Besonders leicht gelingt die Darstellung der Verbindung (VIII), wenn auf die Zwischenisolierung von (VIl) verzichtet wird: Man trägt 23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-Πlethylamino-6-amino-N-methylpyridiniumchlorid in 100 Teile Benzylamin ein und erhitzt die Mischung anschließend für 2-3 Stunden auf 120 - 130⁰C. Nach dem Abkühlen auf 40 - 50⁰C wird die Lösung auf ca. 300 Teile Eiswasser gegeben, wobei sich ein gelbliches Öl abscheidet, daß langsam durchkristallisiert. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser nach, trocknet und erhält 19 - 20 T_eile der Verbindung (VIII).

Beispiel 2:

31,7 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-butylamino-6-amino-N-butyl-pyridiniumchlorid (dargestellt nach A. L. Cossey et al., Angew. Chem. 84, 1184 (1972) werden unter Kühlung so in 15Ο Teile Benzylamin eingetragen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 4O⁰C steigt. Man rührt ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann die klare Lösung auf ca. 450 Teile Eiswasser, wobei ein weißkristalliner Miederschlag ausfällt.

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Man nutscht at, wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen ca. 31 Teile der Verbindung der Formel (IX),

MC₄H₉

^CN (IX)

die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 19O - 195⁰C schmilzt (ab ca. 120⁰C Braunfärbung).

UMR (DMSO-D₆) u. a.: 2 austauschbare NE,-Protonen, breites Singulett bei £= 6.70 ppm; 1 austauschbares NH-CH₂-Proton, Triplett bei£ = 5·61 ppm (J^₁ = 5 Hz); 2 Benzylprotonen, Singulett bei £ = 4·76 ppm.

HH

31 Teile der wie oben beschrieben dargestellten Verbindung der Formel (IX) werden in 100 Teilen Benzylamin 2-3 Stunden auf 120 - 13O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man die Lösung auf ca. 4OO Teile Eiswasser, wobei sich ein hellgelb gefärbtes, viskoses Öl abscheidet. Nach Abtrennung von der wässrigen Phase und Trocknung erhält man ca. 29 Teile der Verbindung der Formel (X).

(X)

NMR (DMSO-D₆) u.a.: 2 Benzylprotonen, Dublett bei % = 4.58 ppm (j_. = 6 Hz), nach Dg 0-Aus tausch Singulett; 3 austauschbare NH-CH₂-Protonen: breites Triplett beiS = 5·95 ppm (J-cm =5 Hz), zwei über-

HH .

lagerte, verbreiterte Tripletts bei & = 6.3 - 6,92 ppm (J_ β 5 Hz,

hü

Besonders leicht gelingt die Darstellung der Verbindung (X), wenn auf die Isolierung von (IX) verzichtet wird:

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-M-

31,7 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-butylajnino-6-amino-N-butyl-pyridiniumchlorid werden in 100 Teilen Benzylamin ca. 3 Stunden auf 120 - 130⁰C erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt die Lösung auf ca. 400 Teile Eiswasser, trennt das sich abscheidende gelbliche Öl ab und erhält nach Trockung ca. 29 Teile der Verbindung (X).

Beispiel 3;

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-methylamino-6-amino-N-methyl-pyridiniumchlorid werden in 250 Teilen 30 $iger wässriger Methylamin-Lösung im Autoklaven 5 Stunden auf 13O⁰C erhitzt.

Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung auf 0⁰C, nutscht die schwach braun gefärbten Kristalle ab, wäscht mit wenig Wasser nach und erhält nach dem Trocknen ca. 12 - I3 Teile der Verbindung der Formel (Xl),

NHCH₃
CE₅-I

die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 153 - 154°C schmilzt.

NMR (DMSO-D₆) : 3 austauschbare NH-CH₃-Protonen als 3 Quartetts zentriert beiS = 6.4Ο ppm, 6.03 ppm und 5·82 ppm (J_ä!5 Hz); 1 heteroaromatisches Proton, Singulett bei S = 4*93 VV^m> 9 NH-CH₃ -Protonen als 3 überlagerte Dublette (J™· ⁴^ 5 Hz), nach D₂0-Austausch 3 Singuletts bei S= 2.84 ppm, 2.82 ppm und 2.79 ppm.

Beispiel 4t

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-methylamino-6-amino-N-methyl- pyridiniumchlorid werden in 120 Teilen n-Butylamin im Autokalven 5 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen überführt man die hellbraune Lösung in ein Destillationsgefäß, destilliert das überschüssige n-Butylamin ab und löst das verbleibende braune öl in ca. 250 Teilen Eisessig.

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-AZ*

Diese Lösung enthält, wie die analytische Bestimmung zeigt, 20 - 21 Teile der Verbindung der Formel (XIl). Sie kann ohne Reini- gung zu weiteren Reaktionen eingesetzt werden.

(XU)

CH₃ -NH^ir^NH-n-C₄ H₉

Aus der essigsauren Lösung kristallisieren nach längerem Stehen "bei ca. 5⁰C ca. 14 - 15 Teile des Hydroacetats der Verbindung (XIl) aus, das nach Abnutschen, Waschen mit Aceton und Trocknen oberhalb 250⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5;

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-πlethylamino-6-amino-N-methyl-pyridiniumchlorid werden in 100 Teilen γ-Äthoxypropylamin 4 Stunden auf 120 125^OC erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige γ-Äthoxypropylamin im Vakuum ab und nimmt das zurückbleibende hellgelbe Öl in ca. 200 Teilen wässriger Essigsäure auf. Diese Lösung enthält lauf analytischer Bestimmung ca. 23 Teile der Verbindung der Formel (XIIl)

(XIII) CH₅ -NH^r^NH-CHj -CH₂ -CH₂ -0-C₂ H₅

und wird ohne Reinigung zu weiteren Umsetzungen verwandt,

Beispiel 6:

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-πlethylamino-6-amino-l·Γ-methyl-pyri(iiniumchlorid werden in I50 Teilen Pyrrolidin suspendiert und im Autoklaven 5 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Anschließend destilliert man das

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überschüssige Pyrrolidin möglichst vollständig ab, gibt zu dem noch heißen, Ölig-braunen Rückstand ca. 100 Teile Äthanol, erhitzt ca. 10 Minuten zum Sieden, kühlt auf -18⁰C ab, nutscht den gelblichen Kristallbrei ab und wäscht mit viel Wasser nach. Nach dem Trocknen erhält man ca. 19 Teile der Verbindung (XIV) als schwach gelbliches Pulver, Fp. 161-164°C (Zers.).

(XIV)

NMR (DMSO-I)₆) u.a.: 2 austauschbare NH-CH₃-Protonen als 2 Quartetts bei£ = 6.38 ppm undP= 5,76 ppm (j— = 5 Hz); 6 NH-CB₃-Protonen als 2 überlagerte Dubletts (Jgg » 5 Hz), nach E^O-Austausch 2 Singuletts 2.80 ppm und£= 2.72 ppm.

Beispiel 7;

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-methylamino-6-amino-N-methyl-pyrid.iniuInchlorid werden in 100 Teilen Morpholin ca. 2 Stunden auf 120 - 128⁰C erhitzt. Man kühlt auf O⁰C ab, filtriert den hellgelben Niederschlag ab, wäscht mit viel Wasser und erhält nach dem Trocknen ca. 8 Teile einer Verbindung der laut Massen- und NMR-Spektrum wahrscheinlichen Formel (XV),

NHCH₃

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deren Bildung durch Entmethylierung des "normalen" Reaktionsprodukts (XVl) erklärt werden kann. -

Das nach der Abtrennung von (XV) erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende braun-viskose Öl in ca. I50 Teilen Eisessig aufgenommen. Laut analytischer Bestimmung enthält diese Lösung ca. 14 Teile der Verbindung (XVl),

die ohne Reinigung zu weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.

Beispiel 8;

23,3 Teile 2-Chlor-3-cyan-4-methylajnino-6-ainino-lJ-methyl-pyridiniumchlorid werden in 80 Teilen 3-Aminomethyl-propylamin-(l) suspendiert und 3 Stunden auf ca. 120⁰C erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige 3-Ami^I*omethyl-propylamin-(l) i^m Vakuum möglichst vollständig ab und nimmt nach dem Abkühlen das verbleibende bräunliche Öl in ca. 100 Teilen Eisessig auf.

Diese Lösung enthält lauf analytischer Bestimmung ca. 19 Teile der Verbindung (XVIl),

(XVII) CH₃ -NH'^-lT ^NH-CH₂ -CH₂ -CH₂ -NHCH₃

deren Struktur durch Massen- und NMR-Spektren ermittelt wurde. Le A 15 876 - 15 -

Beispiel 9;

32,1 Teile 2—Chlor-3-cyan-4-(ß-methoxyäthylamino)-6-amino-li-(ßmethoxyäthyl)pyridiniumchlorid (XX) werden portionsweise in eine Mischung aus 44»5 Teilen 3-Methoxypropylamin-(l) und 51»5 Teilen 3-Äthoxypropylamin-(l) eingetragen und ca. 3 Stunden auf 120 - 125⁰C erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Amingemisch im Vakuum möglichst weitgehend ab und nimmt das verbleibende hellgelbe Öl nach dem Abkühlen in ca, 200 Teilen Eisessig auf. Diese Lösung enthält lauf analytischer Bestimmung ca. I4 Teile der Verbindung (XVIIl) und ca. 15 Teile der Verbindung (IXX).

NHA

!N

NHA - ^ViraB

B = CHj-CH₂-CH₂-OCH₅ (XVIII)

A = CH₇CH₂-OCH₅

B = CH₂-CH₃-CH₂-OC₂H₅ (IXX)

Sie wird ohne weitere Reinigung zu den anschließenden Umsetzungen verwendet.

Zur Darstellung des 2-Chlor-3-cyan-4-(ß-niethoxyäthylamino)-6-amino-N-(ß-methoxyäthyl^yridiniumchlorids (XX) werden I42 T_eile N-(ß-Methoxyäthyl)-cyanacetamid und I68 Teile Phosphoroxychlorid in Teilen Chloroform 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend kühlt man auf 20⁰C ab, gibt langsam 80 Teile Methanol so zu, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 3O⁰C nicht übersteigt und rührt 4 Stunden nach. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der hellgelb-kristalline Rückstand 2 Stunden mit 500 Teilen Aceton gerührt und abgenutscht. Nach dem Trocknen erhält man ca. 113 Teile der Verbindung (XX) als weißes Pulver, Pp. > 250⁰C (Zers.).

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■J*

NH-CH₂-CH₂-OCE₅ ? A 36 8

'CN

(XX)

H₂ ν' y -σι _θ

CH₂-CH₂-OCH₃ ^C1

Beispiel 10:

49 Teile N-Methylcyanacetamid, 70 Teile N-Butylcyanacetamid und Teile Phosphoroxychlorid werden in 600 Teilen Chloroform 8 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich langsam ein bräunliches, viskoses Öl abscheidet. Nach dem Abkühlen trennt man das Öl von der Chloroform-Phase ab, versetzt es unter Kühlung mit ca. 100 Teilen Methanol, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und zieht dann das überschüssige Methanol im Vakuum ab.

Das verbleibende Öl wird anschließend in ca. 200 Teilen Aceton suspendiert, 2 Stunden kräftig gerührt und von der Aceton-Phase abgetrennt. Man erhält auf diese ¥eise ca. J6 Teile eines hellgelben Öls, das laut mass enspektro skopi scher Untersuchung aus den Verbindungen (XXI), (XXII) und (XXIII) in etwa gleichem Mol-Verhältnis besteht.

R = CH₃, CH₃ (XXI) = CH₃ , C^ Hg \ XXII) — P TT P TT /ΎΥΤΤΤ^

96 Teile des wie oben beschrieben dargestellten Gemischs der Verbindung (XXI), (XXII) und (XXIIl) werden in 87 Teilen 3-Methoxypropylamin-(l) und 103 Teilen 3-Äthoxypropylamin-(l) 3 Stunden auf 120 - 125^OC erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Amingemisch ab und löst das verbleibende bräunliche Öl in ca. 300 Teilen Eisessig. Laut analytischer Bestimmung enthält diese Lösung ca. 90 Teile eines Gemischs der Formel (XXIV)*, sie wird ohne Reinigung zu den weiteren Reaktionen eingesetzt.

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Claims

2A36897

(XXIV) NHR "NNH-CHg "CH₂-CH₂-O-Z

R - CH₃ , C₄ H₉ , Z = CH₃ , C₂ H₅

Analog zu den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können leicht zahlreiche weitere 2.4«6-Trisaminopyridine der Formel (i) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (il) bzw. (ill) erhalten werden.

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7436897

Patentansprüche:

.1. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trisaminopyridinen der allgemeinen Formel

in welcher

R₁ bis R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl,

Rc Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl und

X Wasserstoff, Halogen, NO₂, CN, CONH₂, CONT₁T₂, SO₂T₁, COOT₁, COOH, COT₁ oder SO,H bedeuten, wobei T₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl und T₂ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl stehen und T₁ mit T₂ sowie R₁ mit R₂ und R^ mit R^ unabhängig voneinander gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylreste durch nichtionische Reste weitersubstituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridiniumsalze, die einer der möglichen tautomeren Formender Formel

Art=

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entsprechen,
worin

X und R., - Rc die obengenannte Bedeutung haben, und

( )
An^v ' für ein Anion steht,

bzw. die davon durch Deprotonierung abgeleiteten Pyridonimine, die einer ihrer möglichen tautomeren Formen der Formel

entsprechen, durch Erhitzen in die entsprechenden Trisaminopyridine überführt und gegebenenfalls anschließend einen gegebenen Substituenten X in einen anderen in an sich bekannter Weise umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Pyridinderivate der angegebenen Formeln erhitzt, worin X eine Cyangruppe und R, und R₅ Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Temperaturen oberhalb 100⁰C erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Pyridinderivate der angegebenen Formeln in einem inerten organischen Lösungsmittel auf 110-140⁰C erhitzt.
5. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trisaminopyridinen dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenpyridiniumsalze der Formel

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^R6 und An^" ' die k worin Rp und in A

CN

γ An

die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben

und
Y für Cl oder Br steht, mit Aminen der

Formel NEffLRp, worin R^ und R₂ die in

Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor überschüssiges Amin NHR,, R₂ verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenpyridiniumsalze der angegebenen Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel zunächst mit überschüssigem Amin NHR^R₂ bei 0-40⁰C umsetzt und anschließend das Reaktions

^₂
gemisch auf Temperaturen von 11O-14O°C erhitzt.
8. Pyridinderivate, erhalten durch Erhitzen von Pyridiniumsalzen, die einer der möglichen tautomeren Formen der Formel

N^x I
*6 ^R3 ^R₂ r-^x ^R₁ ^R5- Η"*

Ari-

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X und R^ - Rg die obengenannte Bedeutung haben, und

An^"^ für ein Anion steht, bzw. der davon durch Deprotpnierung abgeleiteten Pyridonimine, die einer ihrer möglichen tautomeren Formen der Formel

entsprechen .

^R6

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