DE2433393A1 - Cyclopentanderivate - Google Patents
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Classifications
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description
Cyclopentanderivate
Priorität: 11. Juli 1973 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf Cyclopentanderivate und insbesondere
auf 5-trans-Prostensäurederivate, die eine luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen eignen
sich deshalb als Kontrazeptiva für die Einleitung einer Geburt oder den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle
des östrus-Zyklus. Außerdem eignen sie sich als Hypotensiva
oder für die Erleichterung eines Bronchospasmus sowie als Inhibitoren für die Blutplättchenaggregation oder
der Magensaftsekretion. Die neuen Erfindungen eignen sich auch für den Zusatz zu Samen, der für eine künstliche Besamung
von Haustieren verwendet werden soll, wodurch die Erfolgsrate der Besamung erhöht wird, insbesondere bei Schweinen
und Rindvieh.
Gemäß der Erfindung werden also Cyclopentanderivate der For-
A09385/U22
A. CH(OH). YR^
vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11
ρ Kohlenstoffatomen steht j entweder R für ein Hydroxy radikal
oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
■ζ ρ "5
und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam
für ein Oxoradikal stehen; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Y für eine direkte Bindung oder
ein Alkyliden- oder Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, wobei bei letzteren der Alkylidenteil
an das Kohlenstoffatom der -CH(OH)-Gruppe und das Sauerstoffatom an R gebunden ist; und R für ein Phenyl- oder
Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Ehenylradikale, Alkyl-,
Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acylaminorädikale
mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder
Alkylgruppe substituiert ist; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom
2, 3 oder 4 enthält; und wobei für diejenigen Verbindüngen,
in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen
sind.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal,
und zwar insbesondere ein Alkoxycarbonylradikal mit b^s zu 5 Kohlenstoffatomen.
2
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyra-
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyra-
40988571^22
dikal mit 1 bis-4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise
ein Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylidenradikal steht, oder für den Alkylidenteil von Y, wenn es für ein
Alkylidenoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methylpropyliden-
oder 1-Äthylpropylidenradikal, und zwar insbesondere
ein solches Radikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ganz besonders ein Methylen- oder Isopropylidenradikal.
Geeignete Halogenatomsubstituenten in R sind beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome. Geeignete Alkyl-, Alkoxy-,
Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Acylaminosubstituenten mit bis
zu 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy-, Allyloxy- oder Acetamidoradikale.
Geeignete Halogenoalkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Chloroalkyl- oder
Fluoroalkylradikale, wie z.B. Trifluoromethylradikale. Geeignete
Dialkylaminoradikale, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 3. Kohlenstoffatome aufweist und die Substituenten in
R sein können, sind beispielsweise Dialkylaminoradikale, worin die beiden Alkylradikale gleich sind, wie z.B. das
Dimethylaminoradikal.
So sind also geeignete substituierte Arylradikale beispielsweise Chlcrophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-,
Tolyl-, Xylyl-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-,
Methylchlorophenyl-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-,
Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-,· Dimethylaminophenyl-
und Tetrahydronaphthylradikale.
Bevorzugte Arylradikale enthalten nicht mehr als zwei Substituentetn,
wie sie oben definiert sind. Besondere Werte für R^ sind deshalb die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-,
2-, 3". und 4-Ch3orophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichloro-
- 3 - · 409885/1422
phenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-,
4-t-Butylphenyl-, 3-Allylphenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-,
4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-,
3-Dimethylaminophenyl-, Z-Chloro^-methylphenyl-, 1-Chloro-2-naphthyl-,
4-Chloro-2-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl- und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikale.
Besonders bevorzugte Arylradikale sind Phenyl-, 3- und 4-Chlorophenyl-
und 3- und 4-Trifluororaethylphenyl-Radikale.
Ein geeigneter Wert für das Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
das als Substituent an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 vorhanden sein kann, ist beispielsweise das Methylradikal.
Vorzugsweise sitzt es am Kohlenstoffatom 2.
Beispiele für pharmazeutisch und Veterinär annehmbare Salze sind die Ammoniumsalze, die Älkylammoniumsalze mit 1 bis 4
Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen
und die Alkalimetallsalze, wie z.B. die Triäthylammonium-,
Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I mindestens
vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich
die Kohlenstoffatome 8, 11, 12 und 15- Die relativen
Konfigurationen drei derselben, nämlich der Kohlenstoffatome 8, 11 und 12, sind in der Formel I angegeben. Es ist
weiterhin ersichtlich, daß die Kohlenstoffatome 2, 3, 4, 9
und 16 auch asymmetrisch substituiert sein können, so daß
es klar ist, daß solche Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen,
daß die nützlichen Eigenschaften des Racemats in verschiedenen Ausmaßen in den optischen Isomeren vorhanden
sein können. Die Erfindung bezieht sich deshalb auf die racemische
Form der Verbindungen der Formel I und auch auf alle optisch aktiven Formen, welche die obigen nützlichen
- 4 -A09885/U22
Eigenschaften zeigen. Es ist lediglich eine Sache des allgemeinen Wissens, wie die optisch aktiven Formen und ihre
entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere umfaßt und daß in allen chemischen Formeln,
die weiter unten in dieser Beschreibung gezeigt sind, die gleiche feste Stereochemie am Kohlenstoffatom 8, 9, 11
und 12, wie es in der Formel I gezeigt ist, gilt.
Eine spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin
R für ein Carboxy- oder Methoxycarbonylradikal, insbeson-,
ρ
dere ein Carboxyradikal, steht, R für ein Hydroxyradikal und R-' für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam für ein Oxoradikal stehen, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Isopropyliden-, Methylenöxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht ,und R für ein Phenyl-, 3- oder 4-Chlorophenyl-oder 3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal steht, wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon, wie sie oben definiert wurden, eingeschlossen sind.
dere ein Carboxyradikal, steht, R für ein Hydroxyradikal und R-' für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam für ein Oxoradikal stehen, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Isopropyliden-, Methylenöxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht ,und R für ein Phenyl-, 3- oder 4-Chlorophenyl-oder 3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal steht, wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon, wie sie oben definiert wurden, eingeschlossen sind.
Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, die wegen ihrer hohen luteolytischen Aktivität bevorzugt wird, umfaßt
Cyclopentanderivate der Formel I, worin Y für ein Methylenoxyradikal
steht und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht,,das ggf. durch ein Chloro-, Fluoro- oder Trifluoromethylradikal
substituiert ist, und insbesondere diejenigen
Cyclopentanderivate, in denen R für ein Carboxy-, Methöxy-
2 carbonyl- oder Athoxycarbonylradikal steht, R für ein Hydroxyradikal
steht, R für ein Wasserstoffatom steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für ein Methylenoxyradikal
steht und R für ein 3- oder 4-Chlorophenyl- oder 3- oder
- 5 409885/U22
4-Trifluoromethylphenyl-Radikal steht.
Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten,
die wegen ihres hohen Vermögens bevorzugt wird, die Magensaftsekretion zu inhibieren, umfaßt die Verbindungen der
Formel I, worin Y für ein Isopropylidenoxyradikal steht
und R für ein Chlorophenyl- oder TrifluoromethyIphenylradikal
steht, und zwar insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder
Äthoxycarbonylradikal, insbesondere ein Carboxyradikal,
2 "5
steht, R für ein Hydroxyradikal und R^ für ein Wasserstöff-
2 3
atom steht oder vorzugsweise R und R gemeinsam für ein
Oxoradikal stehen, und A für ein trans-Vinylenradikal steht,
Y für ein Isopropylidenoxyradikal steht und R für ein ChIdrophenylradikal,
insbesondere ein 4-Chlorophenylradikal,
steht.
Besonders bevorzugte Cyclopentanderivate der Formel 1 sind
16- (3-Chlorophenoxy) -9(X, 11 ex,, 15-trihydroxy-17,18,19,20-te- '
tranor-5-trans, 13-trans-PrQStadiensäure, 9ot, 11 ot, 15-Trihydroxy-i6-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18>19,20-tetranor-'
5-trans, 13-transrProstadiensäure, 16- (4-Chlorophenoxy )-11^.,
15-dihydroxy-16-methyl-9-oxo-18,19,20-trinor-5-trans,15-trans-Prο
stadiensäure, 9oi, 11 oc, 15-Trihydroxy-16-phenyl-17j
18,19,20-tetranor-5-trans, 13-tr ans-Pr ο stadiensäure, 1 ioc, 15-Dihydroxy-9-oxo-i6-phenyl-17,18,19,2O-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure
und 11 α, 15-irihydroxy-9'i-oxo-15-(4-triflüoromethylphenyl)-i6,17»18,19,20-pentanor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure.
Die erfindungsgemäßen Cyclopentanderivate können durch Verfahren
hergestellt werden, die in der Technik für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind. So
werden, gemäß der Erfindung weiterhin die folgenden Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen:
(a) Trennung eines Gemischs aus dem S-trans-Cyclopentan'*.
- 6 -40988571422
Derivat der Formel I und dem entsprechenden 5-cis-Isomer;
(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal
steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion
eines Enons der Formel
II
■CO. YR
k 5
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R für ein'
Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht und R und R' jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein geschütztes
Hydroxyradikal stehen, worauf, wenn R und R für geschützte Hydroxyradikale stehen, die Schutzgruppen
entfernt werden, und worauf, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R für ein Carboxyradikal steht,
das so erhaltene Produkt mit einer Base hydrolysiert wird, oder worauf, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht
wird, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, das so erhaltene Produkt reduziert wird, beispielsweise mit einem
komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid;
(c) für diejenigen Verbindungen,' in denen R für ein Hydroxyradikal
steht und R-^ für ein Wasserstoff atom steht, Thermolyse
eines Phosphoniumbetains der Formel
P(R8)2R9
*A.CH(OR10).YR
OR
10
III
4098857U22
worin R , R , A und Y die oben angegebenen Bedeutungen be-
--Z Ο
sitzen, R^ für ein Wasserstoffatom steht, R für ein Aryl-
radikal, wie z.B. ein Phenylradikal,. steht, R^ für ein Alkylradikal
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl- oder Ä'thylradikal, steht und R10 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal
steht, worauf die schützenden Tetra-
10
hydropyranylradikale R hydrolysiert werden.
hydropyranylradikale R hydrolysiert werden.
Beim Verfahren (a) besteht eine geeignete Methode für die Abtrennung der erfindungsgemäßen 5-trans-Verbindung aus
einem Geniisch der 5-cis- und 5-trans-Verbindungen in der Chromatografie, wie z.B. auf Silicagel, das mit Silbernitrat
imprägniert ist. Es können aber auch andere übliche Methoden zur Trennung von cis-trans-Gemischen verwendet
werden, wie z.B. fraktionierte Kristallisation.
Das Gemisch aus eis- und trans-Isomeren, von dem das transisomer
im obigen Verfahren (a) abgetrennt werden kann, kann beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Lactol
der Formel
IV
12
A.CH(OR )¥R
A.CH(OR )¥R
worin A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
11 12
und R und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl- oder Alkanoylradikal stehen, mit einem Ylid, das aus einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, wie z.B. dem Bromid, durch Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie z.B. SuIfolan, erzeugt worden ist, umsetzt und anschließend die Schutzgrup-
und R und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl- oder Alkanoylradikal stehen, mit einem Ylid, das aus einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, wie z.B. dem Bromid, durch Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie z.B. SuIfolan, erzeugt worden ist, umsetzt und anschließend die Schutzgrup-
1112
pen R und R hydrolysiert. Zwar ergibt diese Reaktion Überwiegend die cis-Verbindung, wenn das Ylid unter Verwendung einer Natriumbase erzeugt wird, aber die Verwendung
pen R und R hydrolysiert. Zwar ergibt diese Reaktion Überwiegend die cis-Verbindung, wenn das Ylid unter Verwendung einer Natriumbase erzeugt wird, aber die Verwendung
A09885./U22
von Butyllithium in Sulfolan ergibt ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren, welches bis zu 40 % von dem trans-Iso-
11 12
mer enthält. Die Schutzgruppen R und R werden dann entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure,
wie z.B. Essigsäure, oder mit einer Base, wie.. z.B. Kaliumcarbonat in Methanol.
Alternativ kann das Gemisch aus eis- und trans-Isomeren,
das als Ausgangsmaterial im Verfahren (a) verwendet wird, durch Photolyse des leichter zugänglichen cis-Isomers erhalten
v/erden, wie z.B. durch Bestrahlen einer sauerstofffreien Benzol/Methanol-Lösung des cis-Isomers, die 2 Äquivalente
Diphenylsulfid enthält, mit Licht einer Wellenlänge von 350 mn während 24 st.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren (b) kann die Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zinkborohydrid, Aluminiumtriisopropoxid
oder Diisobornyloxy-aliiminium-isopropoxid ausgeführt werden. Ein geeigneter Wert für R oda? R , wenn
es für ein geschütztes Hydroxyradikal steht, ist beispielsweise ein Acyloxyradikal, wie z.B. das Acetoxy- oder 4-Ehenylbenzoyloxy-Radikal.Bevorzugte
Enonausgangsmaterialien
c 7
der Formel II sind solche, in denen R und R' beide für Hydroxyradikale oder beide für 4-Phenylbenzoyloxy-Radikale
stehen oder in denen R für ein 4-Fhenylbenzoyloxy-Radikal
und R' für ein Hydroxyradikal steht. Die Schutzgruppe kann aus einem solchen geschützten Hydroxyradikal. beispielsweise
durch Hydrolyse mit einer Base entfernt v/erden. Es wird darauf hingewiesen, daß natürlich die Hydrolysebedingungen
so ausgewählt werden können, daß auch die Estergruppe R hydrolysiert wird oder diese Gruppe unverändert bleibt.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann beispielsweise dadurch erhalten
werden, daß man das bekannte Jodolacton V mit Tributylzinnhydrid behandelt, um das dejodierte Lacton VI herzustellen.
Die Hydroxygruppe wird als Tetrahydropyran-2-yl-
- 9 40988B/U22
äther VII geschützt, das Lacton wird zum Lactol VIII reduziert, wobei Diisobutyl-aluminium-hydrid verwendet wird,
und das Lactol wird dann mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt, wobei die Säure IX erhalten wird. Die Säure IX wird verestert, beispielsweise mit Diazomethan,
wobei der Ester X entsteht, der mit m-Chloroperbenzoesäure epoxidiert wird, wobei gleichzeitig die Tetrahydropyran
lgruppe entfernt wird, so daß das Epoxiddiol XI entsteht. Die beiden Hydroxyradikale werden erneut als Tetrahydropyranyläther
XII geschützt, und die Umsetzung mit Lithium-dipheiiylphosphid ergibt ein Diphenylphosphinderivat
XIII von ungewisser Struktur. Umsetzung von XIII mit Methyljodid ergibt ein Phosphoniumbetain XIV, das leicht
einer thermisdhen Elimination zugänglich ist, wobei das trans-Olefin XV entsteht. Die beiden Tetrahydropyranylgruppen
werden mit Säure entfernt, wobei das Diol XVI entsteht (R = R' = Hydroxy), eine Behandlung mit einer stärkeren
Säure hydrolysiert die Acetalgruppe, so daß der Aidehyd XVII entsteht (R = R = Hydroxy), und Umsetzung des
Aldehyds XVII mit einem Phosphonatderivat der Formel (CH-O)9PO.CH9CCYR^ in Gegenv/art einer starken Base ergibt
das Ausgangsmaterial II (R = Methoxycarbonyl, R = R =
Hydroxy)'.
r rj
Alternativ kann das Diol XVI (R = R = Hydroxy) in einen
Bisester überführt werden, wie z.B. XVI (R = R' = 4-Phenylbenzoyloxy),
der in den Aldehyd XVII (R = R7 = 4-Phenylbenzoyloxy)
hydrolysiert wird, der wiederum mit dem Phosphonatderivat umgesetzt wird, um ein Ausgangsmaterial der Formel
II (R = R = 4-Phenylbenzoyloxy) herzustellen.
Alternativ wird der Tetrahydropyranyläther XII in ein Trithiocarbonat
der Formel
XX
OH(OCHj)2
- 10 -
409885/U22
CH(OCH,).
HO
ν:.
THP. 0 VII.-..
THP. 0
IX
THP = Tetrahydropyran-2-yl
I HO
νΐ·.
3 )2
)H
' THP
VIII
- 11 -
A09885/U22
(DH
OH
.(CEL)-COOCH, ^ 3 3
,(CH2 )3 COO CH3
XI
χιι:-
XIII
χιν OTHP
XV
(CH2O3COOCH3
(CH2)3COOCH3
XVI
XVII
- 12 -
40 98 85/T A 22
überführt, beispielsweise mit Kaliummethylxanthogenat, und das Trithiocarbonat XX wird entschwefelt, beispielsweise
mit Trimethylphosphit, wobei das trans-Olefin XV entsteht.
Alternativ kann eine Verbindung XVI (R = R = 4-Phenylbenzoyloxy)
aus der cis-Verbindung XIX erhalten werden, und zwar durch oxydative Spaltung derselben mit beispielsweise
Osmiumtetroxid und Natriumperjodat, wobei ein Aldehyd XX
entsteht, der mit einem Phosponat der Formel (CH-.0)0PO.CHpCO(CHp)pCOOH in Gegenwart einer starken Base
umgesetzt wird, wobei ein Enon XXI entsteht. Das Enon wird zum Olefin XXII reduziert, und zwar durch Bildung eines
Thioketals desselben, das entschwefelt wird, wie z.B. mit Raney Nickel. Das Olefin XXII wird dann verestert, wobei
die gewünschte Verbindung XVII entsteht (R. = R' = 4-Phenylbenzoyloxy).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren (c) kann das Phosphoniumbetain III, das als Ausgangsmaterial verwendet· wird, aus
dem bekannten Bis(tetrahydropyranyläther) der Formel
HO
x .COOH
TH? 6
Λ.CH(OTHP).YR
XXIII 4
erhalten werden, und zwar durch selektive Epoxydierung der cis-Doppelbindung mit m-Chloroperbenzoesäure, Veresterung
des Carboxyradikals und Schützen des 9-Hydroxylradikäls,
und zwar ebenfalls als Tetrahydropyranyläther, sowie anschließende
Umsetzung des geschützten Epoxids mit einem Lithiumdiarylphosphid,
LiP(R )o und Quartern!sierung mit einem
Q ^
Alky!halogenid, R .Halogen. Die schützenden Tetrahydropyra-
10
nylradikale R v/erden zweckmäßig durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit Essigsäure, entfernt.
nylradikale R v/erden zweckmäßig durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit Essigsäure, entfernt.
- 13 -
A09885/U22
PBO
PBO1
XIX
XX
CO2H
PBO'
PBO,
XXI
PBO
/ CH(0CH3)2
XXII
• XVI (R5 = M ethoxy carbonyl, R0 =" r' = 4-Rienylbenzoyloxy)
PB = ^i-Phenylbenzoyl.
- -14 409885/1422
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung dadurch erhalten v/erden
kann, daß man entweder das entsprechende Racemat trennt oder daß man das oben erwähnte Verfahren mit einem optisch
aktiven Ausgangsmaterial durchführt.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen
Derivate eine luteolytische Aktivität. Beispielsweise ist in einem luteolytischen Test beim Hamster und bei
subkutaner Dosierung i6-(3-Chlorophenoxy)-9ot, 11&., 15oUtrihydroxy-5-trans,13-trans-Prostadiensäure
ungefähr 50mal aktiver als Prostaglandin-FpK.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb für' die Einleitung einer Geburt. Für diesen Zweck werden sie
in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin-E.. und -Ep bekannt ist, d.h. also,
durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wässrigen Lösung, die 0,01 bis 10 μg/ml, vorzugsweise 0,01 bis
1 μg/ml, von der aktiven Verbindung enthält, auf intravenösem,
extraovularem oder intraamniotischem Wege, bis die Geburt einsetzt. Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch in Kombination öder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen
Weise verwendet werden, wie es für Prostaglandin-Fp ex bekannt
ist, um die Geburt einzuleiten.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des Oestruszyklus bei Tieren verwendet werden soll, dann kann
sie in Kombination oder gleichzeitig mit Gonadotrophin, wie
z.B. PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin) oder HCG (human chorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen
des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So v/erden also gemäß der Erfindung weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen vorgeschlagen, die
ein erfindungsgemäßes Cyclopentanderivat zusammen mit einem
- 15 -A0988 5./U22·
pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können Formen aufweisen, die sich für eine orale Verabreichung eignen, wie z.B. Tabletten
oder Kapseln, die sich für eine Inhalation eignen, wie z.B. Aerosols oder Spraylösungen, die sich für eine parenterale
Verabreichung eignen, wie z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder die sich für
anale oder vaginale Verabreichung eignen, wie z.B. Zäpfchen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und übliche Exzipienzien
enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .
Ein Gemisch aus le-^-ChlorophenoxyJ-SJcx, 11 ex., 1
iyjiSjiQ^O-tetranor-S-ciSy'^-trans-Prostadiensäure und der
entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung wurde einer Dünnschichtchromatografie
auf Silicagel-GF 254-Platten, die von
der Fa. Merck in Darmstadt geliefert wurden und die vor der Verwendung mit Silbernitrat imprägniert worden waren, unterworfen.
Die Platten wurden mit 1Obiger Essigsäure in Äthylacetat
entwickelt, und die getrennten Verbindungen wurden dadurch lokalisiert, daß ein Streifen vom Rand einer Platte
abgetrennt wurde und dieser Streifen mit Cer(IV)-sulfat-Lösung bespritzt und durch Erhitzen entwickelt wurde. Das
trans-Isomer besaß einen R^-Wert von 0,4 und das cis-Isoraer
einen Rp-Wert von 0,3. Die erforderlichen Streifen entsprechend dem trans-Isomer wurden von den Platten abgetrennt, und
die gewünschte 16- (3-Chlorophenoxy) -9&, 11 &, 15<*-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-trans}.
13-trans-Prostaöiensäure wurde daraus eluiert. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charalcteristischen Spitzen (<f-Werte)
- 16 - " 4 098 8 5./14 22
2,28, 2H, Triplet, -CH2-COOH
3,98, 3H, MultipletΊ Γ
4,16, 1H, Multiplet L J ^CH.0-
4,46, 1H, MultipletJ L
5,50, 2H, Multiplet, olefinische 5,6-trans-Protonen
5,70, 2H, Multiplet, olefinische 13,14-trans-Protonen
6,8-7,4, 4H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)derivats zeigte
(M-CH3)+ = 697,3000 (berechnet für C34H61ClO6Si4 = 697,3017)
Das Gemisch aus 5-cis,13-traiis- und 5-trans, 13-trans-Verbindungen,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
156mg (0,35 mMol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
wurden 1 st in Vakuum bei 60 C getrocknet und dann in 2,7 ml SuIfolan unter einer inerten Atmosphäre aufgelöst.
Dann wurden tropfenweise 290/il einer 2,29m Lösung
in Hexan von n-Butyllithium zugegeben, worauf das Gemisch 45 min bei 350C gerührt wurde. 67 mg (0,13 mMol) 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)
-3<X- (tetrahydropyran-2-yloxy) -but-1 -transenyl7-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5Si.-(tetrahydropyran-2-yloxy)
cyclopentene /b/ furan wurden mit Toluol azeotropiert
und im Vakuum getrocknet. Es wurde dann in einem Gemisch aus
0,8 ml SuIfolan und 0,27 ml Toluol aufgelöst und zur Phosphoranlösung
zugegeben. Nach 2 st wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und 4mal mit 10 ml Äther extrahiert,
worauf die Ätherextrakte^wurden. Die wässrige Lösung
wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3,0 eingestellt und 5mal mit 10 ml 1:1-Äther/Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf SiIicagel-GF-254-Platten
mit 5 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei ein Gemisch aus i6-(3-Chlorophenoxy)-9o^-
hydroxy-1 lot, 150t-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-
- 17 -
40988 57 U22
tetranor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure und der entsprechenden
5-trans,13-trans-Verbindung, Rp = 0,3, erhalten wurde.
63 mg des Geinischs der Bis(tetrahydropyranyl-äther) wurden
in 0,46 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, 3,7 ml eines 2:1-Gemischs
aus Essigsäure und Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2 st auf 500C erhitzt. Der Rückstand wurde
durch Azeotropierung mit Toluol getrocknet, wobei das gewünschte Gemisch aus 5-cis,13-trans- und 5-trans,13-trans-Verbindungen
erhalten wurde.
BeisOJel 2
Das im ersten. Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren
wurde wiederholt, wobei das entsprechende 16-(3-Trifluoromethylphenoxy
) -Ausgangsmaterial anstelle des i6-(3-Chlorophenoxy)-Ausgangsmaterials
verwendet wurde. Dabei wurde 9ol, 11 oc, 15-Trihydroxy-16- (3-trif luoromethylphenoxy) -17,18,
19,20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure, Rp = 0,4
(10 % Essigsäure in Äthylacetat auf mit Silbernitrat imprägniertem
Silicagel) erhalten. Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale
(i-Werte):
2,28, Triplet, 2H, -CH22
3,9-4,6, Multiplet, 5BI, "CH-O-
5,45, Multiplet, 2H, olefinische 5,6-trans-Protonen
5,65, Multiplet, 2Ii, olefinische 13,14-trans-Protonen
7,1-7,8, Multiplet, 3H, aromatische Protonen.
Das im obigen Verfahren verwendete 16-(3-Trifluoromethylphenoxy)
-Ausgangsmaterial wurde durch das im zweiten Teil
von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei anstelle der 3-Chlorophenoxy-Verbindung das entsprechende
3-(Trifluoromethylphenoxy)butenyl-cyclopenteno £bjfuran-Derivat
verwendet wurde.
- 18 -
409885/1422
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende 16-Phenyl-Ausgangsmaterial
anstelle des 16-(3-Chlorophenoxy)-Ausgangsmaterials verwendet wurde und wobei 9ol, 11 oc, 150t-Trihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure,
R^ = 0,35 (10 % Essigsäure in Äthylacetat auf mit
Silbernitrat imprägniertem Silicagel) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden
charakteristischen Merkmale (cf-Werte):
2,28, Triplet, 2H, -CH2COOH
2,8, Multiplet, 2H, -CH2Ph
3,5-4,5, Multiplet, 7H, ^CH-O- und -OH
5,5, Multiplet, 4H, olefinische Protonen 7,2, Singlet, 5H, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
M+ = 647.,3360 (berechnet für C33H59O5Si4 = 647,3443).
Das Gemisch aus 5-cis,13-trans- und 5-trans,13-trans-Verbindungen,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie im letzteren Teil von Beispiel 1 erhalten, wobei jedoch
die gemischten Seitenketten-C-3-Epimeren von 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-4ß-/4-phenyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-but-1-trans-enyl/-5x-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b/furan
verwendet wurden, wobei ein Gemisch der gemischten C-15-Epimeren von 9<x.-Hydroxy-i6-phenyl-11oi,i5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der gemischten C-15-Epimeren der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung erhalten wurde.
200 mg des Gemischs der Bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) wurde in 4,2 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, 11,5 ml eines
2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 st auf 500C erhitzt. Der Rückstand
wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet, wobei ein Gemisch der gemischten C-15-Epimeren von 9°t,11<*-,
15-Trihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-
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Prostadiensäure und der gemischten C-15-Epimeren der entsprechenden
5-trans,13-trans-Verbindung erhalten wurde.
Dieses Gemisch aus de^. beiden Epimerenpaaren wurde durch
Dünnschichtchromatografie auf Silicagel-GF-254-Platten, die
von der Fa.. Merck in Darmstadt geliefert wurden, getrennt und mit 3 % Essigsäure in Äthylacetat entwickelt, wobei ein
Gemisch der stärker polaren C-15-Epimeren der 5-cis,13-trans-
und 5-trans,13-trans-Verbindungen, Rp = 0,25, das gewünschte
Ausgangsmaterial, und ein Gemisch der weniger polaren C-15-3pimeren von 5-cis,13-trans- und 5-rtrans,13-trans-Verbindungen,
Rp = 0,35, erhalten wurde.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende 9-0xo-i6-phenyl-Ausgangsmaterial
anstelle des 16-(3-Chlorophenoxy)-Ausgangsmaterials verwendet wurde und wobei 11<x, 15<*-Dihydroxy-9-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure,
Rp = 0,35 (10 % Essigsäure in Äthylacetat auf
mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden
charakteristischen Merkmale -(<f-Werte):
2,85, Multiplet, 2H, -CH2Ph
3,5-4,5, Multiplet, 5H, "CH-O- und -OH
5,4, Multiplet, 2H, olefinische 5,6-trans-Protonen 5,6, Multiplet, 2H, olefinische 13,14-trans-Protonen
7,2, Singlet, 5H, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats
zeigte M+ = 617,3358 (berechnet für
617,3388).
Das Gemisch der 5-cis,13-trans- und 5-trans,13-trans-Verbindungen,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
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737 mg des wie im zweiten Teil von Beispiel 3 erhaltenen
Gemischs aus den gemischten C-15-Epimeren von 9of.-Hydroxyi6-phenyl-11oi,15-bis(
tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und den gemischten C-15-Epimeren der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung
wurde in 16 ml reinem Aceton aufgelöst und auf O C abgekühlt,
worauf dann 0,45 ml Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben wurden und die Lösung 15 min bei O0C gerührt
wurde. Dann wurden 3 Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat anschloß. Die Lösung
wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der gemischten C-15-Epimeren von 9-0xo-i6-phenyl-11
ot, 15-bi s- (tetrahydropyran-2-yloxy )-17,18,19, 20-t etranor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der gemischten C-15-Epimeren der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung, Rp =
0,3 (5 % Methanol im Methylendichlorid) erhalten wurde.
Eine Lösung von 761 mg dieser gemischten Epimere in 29 ml Essigsäure, 15 ml Wasser und 16 ml Tetrahydrofuran wurde
1 st bei 50'0C gerührt, und die Lösungsmittel wurden dann
abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der aus einem Gemisch der gemischten C-15-Epimeren von 11a, 15«.-Dihydroxy-9-OXO-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der gemischten C-15-Epimeren der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung erhalten wurde.
Die C-15-Epimeren wurden durch das im letzten Absatz von Beispiel 3 beschriebene Verfahren getrennt, wobei das Gemisch
der stärker polaren C-15-Epimeren der 5-cis,13-trans- und
5-trans,13-trans-Verbindungen, das gewünschte Ausgangsmaterial, erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 15-(4-Trifluoromethylphenyl)-9-oxo-11oc,i5oc-Dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure-methylester
und der entsprechenden 5-trans,13-trans-
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Verbindung wurde auf Silicagel-G-F-254-Platten, die von der
Fa. Llerck in Darmstadt geliefert worden waren und die vor
der Verwendung mit Silbernitrat imprägniert worden waren, einer Dünnschichtchromatografie unterzogen. Die Platten wurden
durch zweimaliges Eluieren mit 33 % Aceton in Methylenchlorid entwickelt, und die getrennten Verbindungen wurden
dadurch lokalisiert, daß ein Streifen vom Rand einer Platte abgetrennt wurde, dieser Streifen mit Cer(IV)-Sulfatlösung
bespritzt wurde und der Streifen durch Erhitzen entwickelt wurde. Das trans-Isomer hatte Rp = 0,58, und das cis-Isomer
hatte R^1 = 0,54. Die Streifen, die dem trans-Isomer entsprachen,
wurden von den Platten entfernt, und 11ο£,15οο-θί-hydroxy-9-oxo-15-(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure-methylester
wurde daraus eluiert. Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte,
die folgenden charakteristischen Spitzen (d*-Werte):
3,6, Singlet, 3H, -COOCH3
4,0-4,8, Multiplet, 3H, C-11B-Proton und -OH
5,3-5,5» Multiplet, 3H, olefinische 5,6-trans-Protonen
+ C-15ß-Proton
5,8-6,0, Multiplet, 2H, olefinische 13,14-trans-Protonen
7,65, Singlet, 4H, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des Bis(trimethylsilyl)-9-niethoxim-Derivats
zeigte M+ = 613,2889 (berechnet für C30H^gF3NO5Si2 =
613,2867).
Das Gemisch aus 15.-(4-Trifluoromethylphenyl)-9-oxo-11oc, 15adihydroxy-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure-methylester
und der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde
wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung· von 300 mg 5*-Hydroxy-2-oxo-4ß-/3-(4-trifluoromethylphenyl
)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-3-hydroxy-1-transpropenyl/-cyclopenteno/b_7furan
in 10 ml Toluol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei O0C langsam 0,9 ml umdestilliertes
2-Methoxypropen und 0,04 ml einer 1 folgen Lösung von
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wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben.
Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 25 min wurden 0,002 ml Pyridin zugegeben. Die Lösung
wurde auf -78°C abgekühlt, worauf dann 0,9 ml einer 1,95m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben
wurden. Nach 10 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,2 ml Methanol abgeschreckt, worauf das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 25 ml Äthylacetat zugegeben, welches
rasch 2mal mit je 5 ml eines 1:1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet
wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein Gemisch aus den epimeren Lactolen 2,3j3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5«.-(1
-methoxy-1 -methyläthoxy) -4ß/]5- (1 -methoxy-1 methyläthoxy)-3-(4-trifluoromethylphenyl)-1-trans-propenyl/-cyclopenteno/b_7
furan, R„ = 0,4 (1:1-Äthyl ac et at /Toluol) er-~
halten wurde.
1,03 g (2,33 mMol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
wurden 1 st bei 700C Im Vakuum getrocknet und dann
unter einer inerten Atmosphäre in 20 ml SuIfolan aufgelöst.
Dann wurden 3,1 ml einer 1,42m Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch 30 min
bei 35°C gerührt wurde. 503 mg (0,88 mMol) der oben beschriebenen
epimeren Lactole wurden mit Toluol azeotropiert, im Vakuum getrocknet, in 2 ml SuIfolan aufgelöst und zur
Phosphoranlösung zugegeben. Nach 1 st wurde das Gemisch mit
10 ml Wasser, verdünnt und 3mal mit 20 ml Äther extrahiert, worauf die ätherischen Extrakte verworfen wurden. Die wässrige
Lösung wurde mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 5 eingestellt und 5mal mit je 20 ml 1:1-Äther/Pentan
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein Gemisch der gemischten C-15-Epimere von 9&-Hydroxy-11oC,
15-bis (1 -methoxy-1 -methyläthoxy) -15- (4-trif luoromethylphenyl
)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der gemischten C-15-Epimere der entsprechenden
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5-trans,13-trans-Verbindung, Rp = 0,29 (.5 % Methanol in Methylendichlorid)
zusammen mit etwas restlichem SuIfolan erhalten wurde.
Eine Lösung von 300 mg des obigen Prostadiensäurederivatgemischs
in 2 ml Methylenchlorid wurde zu Collins Reagenz zugegeben (480 mg Chromtrioxid, eingebrachten 10 ml Methylenchlorid
und 0,774 ml Pyridin und vor der Vervrendung bei Raumtemperatur 15 min gerührt) und 10 min bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden 3 Tropfen Isopropanol zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch durch "Celite" (eingetragenes
Warenzeichen) filtriert, zur Trockene eingedampft und weiter
durch azeotrope Destillation mit Cyclohexan getrocknet wurde. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und durch
"Celite" filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein Gemisch der gemischten C-15-Epimere von 11a, 15-Bis(1-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-15-(4-trifluoromethylphenyl)-1β,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der gemischten C-15-Spimere der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung, Rp = 0,44 (10 % Methanol in
Methylendichlorid) zusammen mit etwas restlichem Sulfolan erhalten wurde.
Das obige Gemisch wurde in 3,3 ml eines Citronensäurepuffers
mit pH 3 und 6,6 ml Aceton aufgelöst und 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet und einer KoIonnenchromatοgrafie auf 35 g
(CC4-Silicagel, Mallinckrodt Chemical Works) unterworfen, wobei mit einem Gradienten eines ansteigenden Anteils an
Äthylacetat in Cyclohexan gearbeitet wurde und wobei die stärker polaren C-15-Epimeren des Gemischs aus 11c6,15a-Dihydroxy-9-oxo-15-(4-trifluoromethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-Prostadiensäure
und der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung, Rp = 0,27 (3 % Essigsäure
in Äthylacetat) erhalten wurden.
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Zu einer Lösung von 26 mg dieses Gemischs der stärker polaren
C-15-Epimere der 5-cis,13-trans- und 5-trans,13-trans-Verbindungen
in 3 ml Äther wurde bei 0 C ein Überschuß von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 15 min wurden die Lösungsmittel
eingedampft, wobei ein Gemisch aus 110.,151^-Dihydroxy-9-oxo-15-(4-trifluoromethy!phenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-iProstadiensäure-methylester
und der entsprechenden 5-trans,13-trans-Verbindung, das gewünschte
Ausgangsmaterial, erhalten wurde.
Eine Lösung von 78,4 mg der gemischten C-15-Epimere von 16- (4-Chlorophenyl)-i6-methyl-9-oxo-11 öl, 15-bis( tetrahydro-.
pyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure
in einem Gemisch aus 3,7 ml Essigsäure, 0,92 ml Wasser und 1,8 ml Tetrahydrofuran wurde 5 1/2 st bei 50°C gerührt.
Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation
mit Toluol getrocknet, wobei die' gemischten C-15-Epimere
von i6-(4-Chlorophenyl)-11o6,i5-dihydroxy-i6-meth3>"l-9-0X0-18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure
erhalten wurden. Die C-15-Epimere wurden durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagel-GF-254-Platten, die von der
Fa. Merck in Darmstadt geliefert worden waren, getrennt, wobei 2mal mit 1 % Essigsäure in Äthylacetat eluiert wurde.
Die gewünschten Streifen, die dem stärker polaren Epimer entsprachen, wurden von den Platten abgetrennt, und das einzige
Epimer von i6-(4-Chlorophenyl)-1iot, 15-dihydroxy-i6-methyl-9-oxo-18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure,
Rp = 0,4, wurde daraus eluiert. Das NMR.-Spektrum in
Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (i-Werte):
1,25, Doublet, 6H, -CH(OH)-C(CH3)2-O-2,25,
Triplet, 3H, -CH2.COOK
4,15, Multiplet, 2H, C-11ß-Proton 5,4, Multiplet, 2H, olefinische 5,6-trans-Protonen
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5,85, Multiplet, 2H, olefinische 13,14-trans-Protonen
7,15, Quartet, 4H, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des 9-Kethoxim-tris(trimethylsilyl)-Derivats
zeigte (M-CH-V)+ = 630,3046 (berechnet für C25H^WO5Si3
630,3025).
Die als Ausgangsmaterial im obigen "Verfahren verwendeten
gemischten C-15-Epimere können wie folgt erhalten'v/erden:
7,92 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid wurden in 136 ml SuIfolan unter Stickstoff aufgelöst, und dann wurden
unter Rühren 23,4 ml einer 1,42m Lösung von n-Butyllithium
in Hexan zugegeben. Wach 30 min bei 300C wurde eine
Lösung von 2,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5o^
(tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopenteno/b/furan
in einem Gemisch aus 24 ml Sulfolan und 8 ml Toluol zugegeben.
Wach einem 1 stündigen Rühren wurden 400 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch 5aal mit je 400 ml Äther extrahiert
wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und 4mal mit je 500 ml 50 % Äther in Pentan
extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde einer Trockenkolon-· nenchromatografie auf 300 g Silicagel unterworfen, wobei
mit Äthylacetat eluierf wurde und wobei ein Gemisch aus den 5-cis- und 5-tr ans-Isomer en von 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3oi-hydroxy-5ci-(4-phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1 &- yl7hept-5-ensäure,
R^ = 0,33.(5 % Methanol in Methylendichlorid) erhalten
wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (S-Werte):
3,4, Singlet, 6H, -OCH^
5,5» Multiplet, 2H, olefinische Protonen
Zu einer Lösung von 2,47 g der gemischten eis- und transisomere
in 25 ml Äther wurde ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Wach 20 min bei Raumtemperatur
wurde das überschüssige Diazomethan in einem Argonstrom
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abgedampft, worauf dann die Ätherlösung i1(1 Vakuum eingedampft
wurde. Der Rückstand wurde einer Trockenkolonnenchromatografie
auf 240 g Silicagel unterworfen, wobei, mit 50 % Äthylacetat in Toluol eluiert wurde. Das so erhaltene
Produkt wurde erneut auf einer Trockenkolonne von 450 g Silicagel, die mit 54 g Silbernitrat imprägniert war, chromatografiert,
wobei mit 50 % Äthylacetat in Toluol eluiert wurde. Hierbei wurde 7-f2.R-Blmethoy^\ethyl-5oL-hydroxy-'3CL·-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1oi.-yJL7hept-5-transeßsäure-methylester
als klares Öl, R„ = 0,7 (50 % Äthylacetat
in Toluol auf mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel) erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die
folgenden charakteristischen Merkmale (i-Werte):
3,37, Singlet, 6II, ^C-(OCH3)£
3,63, Singlet, 3H, -COOCH3
4,65, Multiplet, 1H, Tetrahydropyranyl-C-2-Proton
5,49, Multiplet, 2H, olefinische trans-Protonen.
379 mg 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5ot-hydroxy-3ö:-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-iw-yi/hept-5-trans-ensäure-methylester
wurden in 4,4 ml trockenem Pyridin unter Argon aufgelöst und mit 411 mg p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, worauf das
Gemisch 17 st gerührt wurde. Dann wurden 150 ml Wasser eingeführt,
und das Rühren wurde 2 st fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und Toluol wurde
zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridins zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 30 ml Toluol und
15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch "Hyflo" (eingetragenes Warenzeichen)
filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 15 ml Toluol extrahiert, und die
organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert,
worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde. Dabei wurde 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5oc-(4-phenylbenzoyloxy)-3cc-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-1oL-yl7hept-5-trans-e:nsäure-methyl-
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ester als klares Öl, Rp = 0,57 (25 % Pentan in Äther) erhalten.
Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die
folgenden charakteristischen Merkmale ((S-Werte):
3,41, Hultiplet, 6H, ^C(0CH,)2
3,6 Singlet, 3H,/ -COOCH3
3,6 Singlet, 3H,/ -COOCH3
5,3-5,5, Multiplet, 3H, olefinische trans- und C-5ß-
Protonen
7,1-7,7, Multiplet, 7H, aromatische Protonen 8,08-8,21, Multiplet, 2H,
COO-
Eine Lösung von 550 mg 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5X-(4-phenylbenzoyloxy)
-3Λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ioc-yl/-hept-5-trans-ensäure-methylester
in 12 ml trockenem Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit 1,6 ml einer
1?&Lgen Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in trokkenein
Tetrahydrofuran 17 st lang gerührt. Dann, wurden 2 Tropfen Pyridin und 40 ml Toluol zugegeben, worauf die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verteilt,
die organische Phase v/urde abgetrennt, aufeinanderfolgend
2mal mit je 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde,
wobei 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3«--hydroxy-5a- (4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-ict-yl/hept-S-trans-ensäure-methylester
als klares Öl, Rp = 0,47 (10 % Äthylacetat in Methylendichlorid)
erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (oWerte): ·
3 »43 1
> Singlets, 6H, ^C(OCH^)0
3,48 J & - -3 2
3,48 J & - -3 2
3,61, Singlet, 3H, -COOCH3
4,17-4,48, Multiplet, 2H, -CH(OCtU)2 und C-3ß-Protonen
5,3-5,5, Multiplet, 3H, olefinische und C-5ß-Protonen
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7,4-7,75, Hultiplet, 7H, aromatische Protonen
8,07-8,2, Multiplet, 2H, ,H
-COO-
306 mg 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-i0i-hydroxy-5a- (4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-io'—yl7hept-5-trans-ensäure-methylester
wurden 10 min unter Argon heftig in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 12 ml 2 % Isopropanol in Chloroform und 6 ml konz.
Salzsäure bestand. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde in einen Überschuß von gesättigter BicarbonatlÖsung geschüttet,
und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde 3mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, und
die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei
7-/2ß-Formyl-3cx-hydroxy-5«-- (4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1ouyi7hept-5-trans-ensäure-methylester
als klares Öl, Rp = 0,4 (50 % Äthylacetat in Toluol) erhalten wurde.
486 mg 2-0xo-3-niethyl-3-(4-chlorophenoxy)-butylphosphonsäure
dimethylester undY7^22ß-Formyl-30t-hydroxy-5a·- (4-phenylbenzoyloxy
) -cyclopent-io!--yl7hept-5-"trans-ensäure-methylester
wurden unter Argon in s 9 ml Toluol suspendiert. 1,2 ml einer wässrigen 1m Natriumhydroxidlösung wurden
zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde 16 st heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml Äthylacetat
und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, worauf dann die organische Schicht abgetrennt wurde. Die
wässrige Schicht wurde 2mal mit je 40 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Trockenkolonnenchromatografie
unter Verwendung von 150 g Silicagel und 50 % Äthylacetat in Toluol als Eluiermittel ergab das Enon
16- (4-Chlorophenoxy) -1 ia-hydroxy-16-methyl-15-oxo-9<x- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Pro
stadiensäure-methylester, R51 = 0,66 (Äther), als Öl.
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Das NMR-Spektrum In Deuteriochloroforin zeigte die folgenden
charakteristischen Merkmale (öMTerte):
1,52, Singlet, 6li, zwei Methyle
3,61, Singlet, 3H,
3,61, Singlet, 3H,
5,2-5,5, Multiplet, 3H, olefinische 5,6-trans- und C-9ß-
Protonen
6,7-7,7, Multiplet, 13H, aromatische und olefinische
13,14-trans-Protonen
8,0-8,2, Multiplet, 2H,
225 mg des Enons wurden unter Argon bei Raumtemperatur mit einer 0,36m Lösung von Diisobornyloxy-aluminlum-isopropoxid
in 5,84 ml Toluol (6 Äquivalente) gerührt. Nach 16 st v/urde
das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo" filtriert, worauf dann das Filterkissen mit
Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde, so daß ein rohes Produkt zurückblieb,
welches durch Trockenkolonnenchromatografie auf 120 g SiIicagel
unter Elution mit 30%Äthylacetat in Toluol gereinigt
wurde. Dabei wurde ein Gemisch der eplmeren Diole 16-(4-Chlorophenyl)-11
et, 15-dihydroxy-16-methyl-90U (4-phenylbenzoyloxy)-18,19}20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäuremethylester,'
zusammen mit den entsprechenden Isopropylestern erhalten,. .
Zu einer Lösung von 132 mg der epimeren Diole in 2 ml Methylendichlorid
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei O0C aufeinanderfolgend 175 mg umdestilliertes 2,3-Dihydropyran
und dann 50 ml einer 1%igen Lösung von Toluol-p-sulfonsäure
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 min wurde 1 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf dann die Lösung aufeinanderfolgend
mit gesättigter Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet wurde. Abdampfen
- 30 409885/H22
der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der G-15-epimeren Bis-(tetrahydropyranyläther),
R^ = 0,8 (25 % Äthylacetat in Toluol). '
170 mg der rohen epimeren Bis(tetrahydropyran-2-yl-äther) wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus
2 ml Methanol, 2 ml Wasser und 1,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan
mit 2,05 ml einer 1m Lösung in Methanol (10 Äquivalente) 16 st lang gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um den
pH der Lösung auf 7 einzustellen, worauf dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand
wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und mit 2mal je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und'
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die gemischten C-15-Spimeren von i6-(4-Chlorophenyl)-i6-methyl-11
öl, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure,
R„ = 0,5 (Äthylacetat) zusammen mit einer kleinen Menge 4-Phenylbenzoesäure erhalten
wurden.
127 mg des obigen Gemischs wurden in 2,8 ml reinem Aceton
aufgelöst und auf O0C abgekühlt, worauf dann 0,67 ml Jones-Reagenz
(Chromsäure in Aceton) zugegeben wurden und die Lösung 15 min bei O0C gerührt wurde. Schließlich wurden 3
Tropfen Isopropanol und dann Äthylacetat zugesetzt. Die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die gemischten C-15-Epimeren von i6-(4-Chlorophenyl)-i6-methyl-9-oxo-11
α, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure,
R„ = 0,7 (Äthylacetat), das -gewünschte Ausgangsmaterial, erhalten wurden.'
- 31 -
40988B/U22
fc G/V
.
1 β- ( 4-Ghl oropiienoxy-) 9·Χ» 110C, 15-trihydroxy-17*
ta, 1-9-,.2O-tetranop-5-trans-13-trans-Prostadiensäure
0,003
Natriumphosphat 2»90
Natrium-hydr ogen-phosphat 0,30
für Injektion geeignetes Wasser bis 100
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80 % des Wassers aufgelöst, worauf dann das Prostadiensäurederivat zugegeben
wurde, nach dessen Auflösung das Natrium-hydrogen-phosphat.
zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit für Injektion geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, und der pH wurde zwischen
6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch Filtration steri-
In
lisiert und/vorsterilisierte neutrale Qlasampullen unter
aseptischen Bedingungen eingefüllt. Unmittelbar vor dem Ge-'
brauch wurde der Inhalt einer Ampulle in Natriumchlorid B.P. verdünnt, um eine intravenöse Infusion herzustellen.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden. '
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei das Natriumphosphat und das saure Natriumphosphat weggelassen
wurden. Dabei wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wässrige Lösung von i6-(4-Ghloropheno:cy)-9ct,Hot, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-trans,13-trans-Pro
stadiensäure enthielten. Die Verwendung war genau wie in Beispiel 7. . .
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Men-
- 32 -
409885/U22
ge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäurederivats
ersetzt werden, um eine andere sterile wässrige Lösung herzustellen.
OR.-lNö.! CFiNCKE DIPL-WG. R BOHR
DtPL-IiIG. S. 3TACGM
- 33 -40988571422
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Cyclopentanderivate der FormelA. CH(OH). YRi[
OUworin R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoff-3 2atomen und R für ein ¥asserstoffatom steht oder R und R gemeinsam für ein Oxoradikal stehen; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Y für eine direkte Bindung oder ein Alkyliden- oder Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, wobei im letzteren Fall der Alkylidenteil an das Kohlenstoff-' atom der -CH(OH)-Gruppe und das Sauerstoffatom an R gebunden ist, und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Kalogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acylaminoradikale mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist? wobei die Verbindungen 0 oder 1 Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 enthält, wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, die Erfindung auch pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Salze umfaßt.2. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn--1
zeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Me'oxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, η-Butoxycarbonyl- oder- 34 - ,409 8 85/14222 rt-Decyloxyearbonylradikal steht; R für ein Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyradikal und R^ für ein Was-2 "5 serstoffatom steht oder R und Rr gemeinsam für öin Oxoradikal stehen; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenrädikal steht j Y für ein Methylen-, Methylenoxy-, Äthyl iden-,. Äthylidenoxy-, Isopropyliden-, Isopropylidenoxy-, Propyliden-, Propylidenoxy-, 1-Methylpropyliden-, 1-Methylpropylidenoxy-, 1-lthylpropyliden- oder 1-Äthylpropylidenoxy-Radikal steht, und R für ein.Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. durch Chlor- f Brom- oder Fluoratome oder durch Methyl-, t-Butyl-,, Allyl-, Methoxy-j Allyloxy-, Acetamido-, Chloroalkyl-, Fluoroalkyl- oder Dimetl^laminoradikale substituiert ist, wobei die Verbindung 0 oder 1 Methylsubstituent am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 enthält, und wobei für1 diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammoniumsalze, die Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3> 2-Hydroxyäthylradikalen und die Alkalimetallsalze eingeschlossen sind.3. Cyclopentanderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da3 R für ein Phenyl-, Naphthyl-, Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromethy!phenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dimethylaminophenyl- oder Tetrahydronaphthylradikal steht.4. Cyclopentanderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- oder 4-Fluorophenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- ■ Dichlorophenyl-, 2-, 3- oder 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- oder 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Allylphenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- oder .4-- 35' -409886/1422Metlioxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Dimethylaniinophenyl-, 2-Chloro-4-inet]:iylplienyl-, i-Chloro-2-naplithyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl- oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikal steht.5. Cyclopentanderivate nach Anspruch 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxyradikal steht und daß die Verbindung ein Triäthylammonium-, Athanolamrnonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz ist.6. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine direkte Bindung oder ein Me- · thylenoxyradikal steht.7. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, daß R für ein Carboxy- oder Methoxycarbonyl-2 3radikal steht, R für ein Hydroxyradikal und R^ für ein2 3Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam für ein , Oxoradikal stehen; A für ein trans-Vinylenradikal steht; Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Isopropyliden-, Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht, und R. für ein Phenyl-, 3- oder 4-Chlorophenyl- oder 3-.oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal steht, wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze eingeschlossen sind.8. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für ein Methylenoxyradikal steht und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf'. rnift einem Chloro-, Fluoro- oder Trifluoromethylradikal substituiert ist.9. Cyclopentanderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-1
net, daß R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ath-_p
oxycarbonylradikal steht, κ für ein Hydroxyradikal- - 36 -A09885/U22steht, R für ein Wasserstoffatom steht, A für ein trans-Vinyleriradikal steht, Y für ein Methylenoxyradikal steht und R für ein 3- oder 4-Chlorophenyl- .oder 3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal steht.10. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für ein Isopropylidenoxyradikal steht und R für ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal steht.11. Cyclopentanderivate nach Anspruch 10, dadurch gekenn-zeichnet, daß R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl-2 oder Athoxycarbonylradikal steht, R für ein Hydroxyradikal und R"3 für ein VJasserstoffatom steht oder R und R-^ gemeinsam für ein Oxoradikal stehen, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für ein Isopropylidenoxyradikal steht und R für ein Chlorophenylradikal steht.12. Cyclopentanderivate nach AnsOruch 11, dadurch gekenn-2 ^
zeichnet, daß R und R^ gemeinsam für ein Oxoradikal stehen.13. Cyclopentanderivate nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß R fürean 4-Chlorophenylradikal steht,14. .16-(3-Chlorophenoxy)-9cc, 11 cc, 15-trihydroxy-17,13,1 %20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure.15. 9 Λ, 11tf,15-Trihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19» 20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure, 16- (4-Chlorophenoxy) -11 oc, 15-dihydroxy-16-methyl-9-oxo-18,19,20-trinor-5-trans, 13-trans-Prostadiensäure, 9oc, 11 α, 15-Trihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-trans, 13-trans-Prostadiensäure, 11 oc} 15-Dihydroxy-9-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-5-trans,13-trans-Prostadiensäure und Hoc,^-Dihydroxy-g-oxo-IS-C^-trif luoromethylphenyl )-1β,17,18,19,20-pentanor-5-trans-j 13-trans-Prostadiensäure.- 37 -40 98 85714221β. C3>"cl op ent ander ivate nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische Form aufweisen.17. Cyclopentanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine luteolytisch wirksame,optisch aktive Form handelt.18. Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:(a) Trennung eines Gemischs aus dem 5-trans-Cyclopentan-Derivat der Formel I und dem entsprechenden 5-cis-Isomer;Cb) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und R-5 für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion eines Enons der Formel(CH2)yR5 .1 ... ΊΓCO.YRworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R-5 für ein Alkoxycarbonylrad.ik.al mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht und R und R' jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, worauf, wenn R und R' für geschützte Hydroxyradikale stehen, die Schutzgruppen entfernt werden, und worauf, wenn eine Verbindung der Formel X gewünschtwird, worin R für ein C ar boxy radikal steht, das so erhaltene Produkt mit einer Base hydrolysiert wird, oderworauf, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, c so erhaltene Produkt reduziert wird; oder- 38 A09885/U22(c) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, Thermolyse eines Phosphoniuinbetains der Formel<s 3 q . P(Rö)2Ry > ■ * .IIIA.CH(OR10)OR101 4
worin R , R , A und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R^ für ein Wasserstoffatom steht,Q QR für ein Arylradikal, R^ für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, vrorauf die schützenden Te-trahydropyranylradikale R hydrolysiert werden.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung eines Gemischs des 5-trans-Cyclopen- ' tan-Derivats der Formel I und des entsprechenden 5-cis-Isomers durch Chromatografie oder fraktionierte Kristallisation erfolgt.-o v20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Chromatografie auf Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, durchgeführt wird.21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion eines Enonö der Formel II unter Verwendung von Zinkborohydrid, Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid.ausgeführt wird.22. Verfahren nach Anspruch 18 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsmaterial der Formel II R und R' beide Hydroxyradikale oder beide 4-Phenylbenzoyl-- 39. -A09885/U22oxy-Radikale sind oder R ein 4-Phenylbenzoyloxyradikal ist und R' ein Hydroxyradikal ist.23. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,daß im Ausgangsmaterial der Formel III R° ein Phenyl-radikal ist und Rr ein Methyl- oder Athylradikal ist.24. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Cyclopentanderivat nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.25. Zusammensetzungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Aerosols, für Sprayinhalation geeigneten Lösungen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien aufweisen.MIMTAMWn-TEG.H BOH» OlPl.-lNG. S. S- 40 -409885/U22
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