PL95791B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych cyklopentanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnyth cyklopentanu, a w szcze¬ gólnosci pochodnych .kwasu 5-transprostenowego, wykazujacych aktywnosc luteolityczna. Dzieki temu nowe zwiazki sa uzyteczne jako srodki antykon- 5 cepcyjne, srodki wywolujace prace porodowa, prze¬ rywajace ciaze, regulujace cykl rujowy, obnizajace cisnienie krwi, usuwajace skurcz oskrzeli, hamu¬ jace agregacje plytek krwi i wydzielanie soku zoladkowego, a takze jako dodatki do nasienia 10 przy sztucznym unasienianiu zwierzat domowych, powodujac wzrost skutecznosci unasieniania, zwlaszcza u swin i u bydla.Nowe pochodne prostanu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa objete wzorem ogólnym 1, 15 w którym R1 oznacza rodnik karboksylowy lub alkoksykarbonylowy do 11 atomów wegla, albo R2 oznacza rodnik hydroksylowy a R3 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik etylenowy lub trans- 20 winylenowy, Y oznacza bezposrednie wiazanie, albo rodnik alkilidenowy lub alkilidenoksy o 1—5 atomach wegla, w którym czesc alkilidenowa jest zwiazana z atomem wegla grupy —CH/OH/— a atom tlenu jest zwiazany z podstawnikiem R4, R4 25 oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, które moga byc niepodstawione lub podstawione atoma¬ mi chlorowca, rodnikami nitrowymi, hydroksylo¬ wymi lub fenylowymi, albo rodnikami alkilowy¬ mi, alkenylowymi, chlorowcoalkilowymi, alkoksy- 30 2 lowymi, alkenyloksylowymi lub acyloaminowymi, kazdy zawierajacy do 4 atomów wegla, lub rodni¬ kami dwualkiloaminowymi, w których alkil za¬ wiera 1—3 atomy wegla, przy czym pochodna o wzorze 1 moze byc podstawiona przy atomie wegla 2, 3 lub 4 rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla. Wzór 1 obejmuje takze sole dopusz¬ czalne farmaceutycznie lub weterynaryjnie dla tych zwiazków, dla których R1 oznacza rodnik karboksylowy.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R1 oznacza¬ jacym rodnik alkoksykarbonylowy, jest rodnik metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, n-buto- ksykarbonylowy lub n-decyloksykarbonylowy, a zwlaszcza rodnik alkoksykarbonylowy do 5 ato¬ mów wegla.Odpowiednikiem rodnikiem o symbolu Y oznacza¬ jacym rodnik alkilidenowy, lub odpowiednim pod¬ stawnikiem czesci alkilidenowej rodnika o symbo¬ lu Y oznaczajacego rodnik alkilidenoksylowy, jest rodnik metylenowy, etylidenowy, izopropylidenowy, propylidenowy, 1-metylopropylidenowy lub 1-ety- lopropylidenowy, a w szczególnosci rodnik o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza metylenowy lub izopro¬ pylidenowy.Odpowiednimi podstawnikami chlorowcowymi w rodniku R4 sa atomy chloru, bromu lub fluoru, a odpowiednie podstawniki alkilowe, alkoksy, alkenylowe, alkenyloksy lub acyloaminowe do 4 atomów wegla sa takie jak metylowy, III-rzed.- 95 791 \95 791 3 -butylowy, allilowy, metoksy,, alliloksy lub ace- tamido, odpowiednie podstawniki chlorowcoalki- lowe o 1—4 atomach wegla to rodnik chloroalki- lowy lub fluoroalkilowy, np. trójfluorometylowy.Korzystny rodnik dwualkiloaminowy to rodnik 5 o jednakowych alkilach, np. dwumetyloaminowy.Zatem odpowiednimi podstawionymi rodnikami arylowymi sa chlorofenylowy, chloronaftylowy, bromofenylowy, fluorofenylowy, tolilowy, ksyli- lowy, metylonaftylowy, Ill-rz.-butylofenylowy, me- 10 tylochlorofenylowy, trójfluorometylofenyIowy, hy- droksyfenylowy, metoksyfenylowy, metoksynafty- lowy, bifenylilowy, dwumetyloaminofenylowy i czterowodoronaftylowy.Korzystne rodniki arylowe zawieraja nie* wiecej niz 2 podane powyzej podstawniki. W szczegól¬ nosci R4 oznacza rodnik fenylowy, 1-naftyIowy, 2-naftylowy, 2-, 3- i 4-chlorofenylowy, 4-bromo- fenylowy, 2-, 3- i 4-fluorofenylowy, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 20 2,6-, 3,4- i 3,5-dwucholorofenylowy, 2-, 3- i 4-to- lilowy, 2,3-, 3,4-, i' 3,5-ksylilowy, 4-IIIrz.-butylo- fenylowy, 3-allilofenylowy, 3-trójfluorometylofeny- lowy, 4-hydroksyfenylowy, 2-, 3- i 4-metoksyfeny- lowy, 4-bifenylilowy, 3-dwumetyloaminofenylowy, 25 2-chloro-4-metylofenylowy, l-chloro-2-naftylowy, 4-chloro-2-naftylowy, 6-metylo-2-naftylowy, 6-me- toksy-2-naftylowy i 5, 6, 7, 8-czterowodoro-2-nafty- lowy.Szczególnie korzystnymi rodnikami arylowymi 30 sa rodniki fenylowy, 3- i 4-chlorofenylowy oraz 3- i 4-trój fluorometylofenylowy. Odpowiednim rod¬ nikiem alkilowym do 4 atomów wegla wystepu¬ jacym jako podstawnik przy atomach wegla 2, 3 lub 4 jest rodnik metylowy, korzystnie przy ato mie wegla 2.Farmaceutycznie lub weterynaryjnie dozwolony¬ mi solami sa takie sole, jak amoniowe, alkiloamo- niowe zawierajace 1—4 rodników alkilowych kazdy o 1—6 atomach wegla, alkanoloamoniowe zawie- 40 rajace 1—3 rodników 2-hydroksyetylowych i sole metali alkalicznych, takie jak sole trójetyloamo- niowe, etanoloamoniowe, dwuetanoloamoniowe, so¬ dowe i potasowe.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej cztery 45 asymetryczne atomy wegla, a mianowicie atomy wegle 8, 11, 12 i 15, przy czym wzgledna konfi¬ guracje trzech z nich, a mianowicie atomów wegla 8, 11 i 1-2 zaznaczono we wzorze 1. Ponadto atomy wegla 2, 3, 4, 9 i 16 moga byc podstawione asy- 50 metrycznie, tak ze zwiazki o wzorze 1 wystepowac moga w co najmniej dwóch odmianach optycznie czynnych. Uzyteczne wlasciwosci racematu w róz¬ nym stopniu odnosza sie do izomerów optycznych i wobec tego wynalazek obejmuje swym zakresem 55 tak racemiczna odmiane zwiazków jak i kazda odmiane optycznie czynna wykazujaca wyzej opi¬ sane wlasciwosci uzyteczne, przy czym sposób otrzymywania tych odmian optycznie czynnych oraz sposób okreslania ich indywidualnych wlasci- w wosci biologicznych sa znane.Powyzsza definicja dotyczy obu epimerów C-15.Wszystkie wzory chemiczne, podane w dalszej czesci opisu, przedstawiaja te sama stereochemie 65 przy atomach wegla C-8, 9, 11 i 12, jaka poka¬ zano we wzorze 1.Szczególna grupe pochodnych cyklopentanu wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik karboksylowy lub metoksykarbonylowy, zwlaszcza rodnik karboksylowy, R2 oznacza rodnik hydro¬ ksylowy a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza bezposrednie wiaza¬ nie lub rodnik metylenowy, izopropylidenowy, me- tylenoksy lub izopropylidenoksy, R4 oznacza rod¬ nik fenylowy, 3- lub 4-chlorofenylowy lub 3- lub 4-trójfluorometylofenylowy, a w przypadku wy¬ twarzania zwiazków w których wzorze R1 oznacza rodnik karboksylowy, farmaceutycznie lub wete¬ rynaryjnie dozwolone sole, jak podano powyzej.Korzystna grupe zwiazków, ze wzgledu na wy¬ soka aktywnosc luteolityczna, stanowia pochodne cyklopentanu o wzorze 1, w którym Y oznacza rodnik metylenoksy a R4 oznacza rodnik fenylo¬ wy lub naftylowy, ewentualnie podstawione rod¬ nikiem chloro-, fluoro- lub trójfluorometylowym, a zwlaszcza te pochodne cyklopentanu, w których wzorze R1 oznacza rodnik karboksylowy, rhetoksy- karbonylowy lub etoksykarbonylowy, R2 oznacza rodnik hydroksylowy, R3 oznacza atom wodoru, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza rodnik metylenoksy a R4 oznacza rodnik 3- lub 4-chlorofenylowy, albo 3- luib 4-trójfluorometylo- fenylowy.Korzystna grupe pochodnych cyklopentanu wedlug wynalazku, ze wzgledu na zdolnosc ha¬ mowania wydzielania soku zoladkowego, stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza rodnik izopropylidenoksy, a' R4 oznacza rodnik chlorofe¬ nylowy lub trójfluorometylofenylowy, a zwlaszcza te zwiazki, w których R1 oznacza rodnik karbo¬ ksylowy, metoksykarboksylowy lub etoksykarbo¬ nylowy, zwlaszcza karboksylowy, R2 oznacza rod¬ nik hydroksylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo, korzystnie, R2 i R3 razem tworza grupe ke¬ tonowa, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza rodnik izopropylidenoksy v a R4 oznacza rodnik chlorofenylowy, a zwlaszcza rodnik 4-chlo¬ rofenylowy.Jako konkretne korzystne pochodne cyklopen¬ tanu o wzorze 1 wymienia sie kwas 16-(3-chloro- fenoksy)-9a, Ha, 15-trójhydroksy-17, 18, 19, 20 — czteronor-5-trans, 13-trans-prostodienowy, kwas 9a, Ha, 15-trójhydroksy 16-(3-trójfiuorometylofeno- ksy)-17, 18, 19, 20-czteronor-5-trans, 13-trans-pro- standienowy, kwas 16-(4-chlorofenoksy)-lla, 15- -dwuhydroksy-16-metylo-9-keto-18, 19, 20-trójnor- -5-transx 13-transprostadienowy, kwas 9a, lla, 15- trójhydroksy-16-fenylo-17, 18, 19, 20-czteronor-5- trans, 13-transprostadienowy, kwas Ha, 15-dwu- hydroksy-9-keto-16-fenylb-17, 18, 19, 20-tetranor- -trans, 13-transprostadienowy i kwas Ha, 15-trój- hydroksy-9-keto-15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-trans, 13-trans-prostadie- nowy.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentanu o wzorze ogólnym 1,5 95 791 6 w którym R1, R2, R3, R4, A i Y maja znaczenia podane wyzej przy definiowaniu tego wzoru, po¬ lega na tym, ze rozdziela sie mieszanine pochod¬ nej 5-trans-cyklopentanu o wzorze 1 i odpowied¬ niego izometru 5-cis.Odpowiednia metoda wydzielania zwiazku 5- trans o wzorze 1 z mieszaniny zwiazków 5-cis i 5-trans jest chromatografia, na przyklad na zelu krzemionkowym nasyconym azotanem srebra, lecz mozna stosowac i inne znane metody rozdzielania mieszanin cis-trans, np. krystalizacje frakcyjna.Wyjsciowa mieszanine izomerów cis i trans, z której sposobem wedlug wynalazku wydziela sie izomer trans, mozna otrzymac, na przyklad, z lak- tolu o wzorze 2, w którym A, Y i R4 maja wyzej podane znaczenia, a R11 i R12 kazde niezaleznie oznacza rodnik czterowodoropiran-2-ylowy lub al- kanoilowy, w reakcji z ylidem wytworzonym z soli (4-karboksybutylo)Ttrójfenylofosfoniowej, np. z bromku i butylolitu w rozpuszczalniku, np. w sul- folanie, i hydrolize grup ochronnych R11 i Ri2.Jesli w powyzszej reakcji wytwarzania ylidu sto¬ suje sie zasade sodowa, wówczas otrzymuje sie mieszanine, która w przewazajacym stopniu za¬ wiera izomer cis, natomiast uzycie butylolitu w sulfolanie daje mieszanine zawierajaca do okolo 40%i izomeru trans. Grupy ochronne R11 i R12 usuwa sie przez potraktowanie kwasem, na przy¬ klad kwasem octowym, lub zasada, na przyklad weglanem potasu w metanolu.Wyjsciowa mieszanine izomerów cis i trans mozna takze otrzymac przez fotolize latwiej dostepnego izomeru cis, np. napromieniowujac go, w pozba¬ wionym tlenu roztworze benzen/metanol zawiera¬ jacym 2 równowazniki siarczku dwufenylowego, swiatlem o dlugosci fali 350 nanometrów przez okres 24 godzin.Jest rzecza oczywista, ze postac optycznie czynna zwiazku mozna otrzymac albo przez rozdzielenie racematu albo przez uzycie postaci optycznie czyn¬ nej wyjsciowego surowca.Jak wspomniano na wstepie, pochodne cyklo- pentanu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc luteolityczna. Na przyklad kwas 16-(3-chlorofenoksy)-9a, lla, 15a-trójhydro- ksy-5-trans, 13-transprostadienowy w badaniu lu- teolitycznym u chomika, przy podawaniu podskór¬ nym, wykazuje dzialanie 50 razy silniejsze niz prostaglandyna F2a. W zwiazku z tym nowe po¬ chodne o wzorze 1 sa uzyteczne np. do wywoly¬ wania pracy porodowej i w tym celu stosuje sie je w taki sam sposób jak naturalne prostaglandy- ny Ej i E2, a który polega na dozylnym, pozaja- jowym lub doowodnionym podawaniu jalowych, w zasadzie wodnych roztworów zawierajacych 0,01—10 mikrogramów/ml, korzystnie 0,01—1 mi- krogram/ml substancji czynnej, az do rozpoczecia pracy porodowej. Z tym przeznaczeniem nowe zwiazki moga byc uzyte lacznie lub równoczesnie ze stymulatorem miesnia macicy, takim jak oksy¬ tocyna, w sposób znany w przypadku stosowania prostaglandyny F2a lacznie lub równoczesnie z oksytocyna w celu wywolania pracy porodowej.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku moze byc stosowany do regulacji cyklu ru¬ jowego u zwierzat lacznie lub równoczesnie z go- nadotropina, taka jak PMSG (gonadotropina s surowicy klaczy ciezarnych) lub HCG (ludzka go¬ nadotropina komórkowa) w celu przyspieszenia rozpoczecia nastepnego cyklu.Srodek farmaceutyczny lub weterynaryjny za¬ wiera pochodna cyklopentanu o wzorze 1 razem z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dozwolonym rozcienczalnikiem,, lub nosnikiem.Srodek moze byc w postaci odpowiedniej do podawania /doustnego, takiej jak tabletki lub kapsulki, w postaci odpowiedniej do inhalacji, .takiej jak aerozol lub roztwór do rozpylania, w postaci odpowiedniej do podawania pozajelito¬ wego, takiej jak jalowe wodne lub olejowe roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwania, albo w postaci czopków do stosowania doodbytniczego lub dopochwowego. Wytwarza sie je znanymi meto¬ dami, przy czym moga zawierac zwykle stosowane zarobki.Przykladowy przepis na srodek farmaceutyczny do wstrzykiwania: Skladnik % wag./obj. kwas 16-(4-chlorofenoksy)-9a, lla, 15- trójhydroksy-17, 18, 19, 20-czteronor-5- trans-prostadienowy 0,003 fosfonian sodowy 2,90 wodorofosforan sodowy 0,30 woda do iniekcji" do 100 Fosforan sodowy rozpuszcza sie w okolo 80% wody, po czym dodaje i rozpuszcza pochodna kwa¬ su prostadienowego, a nastepnie wodorofosforan sodowy. Roztwór' po doprowadzeniu do pelnej objetosci woda do iniekcji i ustaleniu pH 6,7—7,7 przesacza sie aby usunac czesci stale, wyjalawia 40 przez filtracje i napelnia w warunkach aseptycz- nych jalowe ampulki ze szkla obojetnego. Bez¬ posrednio przed uzyciem zawartosc ampulki roz¬ ciencza sie chlorkiem sodowym wedlug Farma¬ kopei Brytyjskiej. 45 Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, ponizsze przyklady.Przyklad I. Mieszanine kwasu 16-(3-chloro- fenoksy)-9a, Ilia, 15a-trójhydroksy-17, 18, 19, 20- czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i odpo- 50 wiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans poddano chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach pokry¬ tych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254, uprzednio nasyconym azotanem srebra. Chroma- - togramy rozwijano 10% kwasem octowym w octa- 55 nie etylu i polozenie rozdzielonych zwiazków usta¬ lano w wycinku zelu usunietym z jednego boku plytki, przy pomocy natrysniecia wycinka roztwo¬ rem siarczanu cerowego i wywolania przez ogrza¬ nie. 60 Izomer trans wykazywal wartosc Rf = 0,4, izo¬ mer cis'wartosc Rf = 0,3. Wycinki zelu odpowia¬ dajace polozeniem izomerowi trans wyodrebniono z plytki i wymyto z nich zadany kwas 16-(3-chlo- w rofenoksy)-9a, lla, 15a-trójhydroksy-17, 18, 19, 20-95 791 8 czteronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy. Widmo NMR w deuterochloroformie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci <5: 2,28 , 2 H , triplet, CH2—COOH 3,98 , 3 H „ multiplet | 4,16 , 1 H , multiplet | CH«0— 4,46 , 1 H , multiplet J ,50 , 2 H , multiplet, protony olefinowe ,6-trans ,70 , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14-trans 6,8 — 7,4 , 4 H , multiplet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej cztero/trójmetylosili- lowej/ wykazalo (M-CH3)+=697, 3000 (wyliczono dla C34H61C106Si4 = 697,3017).Wyjsciowa mieszanine zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans otrzymano w nastepujacy spo¬ sób: 156 mg (0,35 milimola) bromku (4-karboksybu- tylo)trójfenylofosfoniowego suszono przez godzine w 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszczono w 2,7 ml sulfolanu w atmosferze obojetnej. Do otrzymanego roztworu wkroplono 290 mikroiitrów 2,29 molarnego roztworu n-butylo- litu w heksanie i calosc mieszano w 35°C przez 45 minut. 67 mg (0,13 milimola) 4-/?-(4-/3-chloro- fenoksy)-3a-czterowodoropiranyloksy-2-(-butenylo- l-trans)-2, 3, 3a/?, 6a/?-czterowodoro-2-hydroksy- 5a-(czterowodoropiranyloksy-2/-cyklopenteno(b)fu- ranu poddano destylacji azeotropowej z toluenem i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszczono w mieszaninie 0,8 ml sulfolanu i 0,27 ml toluenu i dodano do roztworu zwiazku fosforowego. Po uplywie 2 godzin mieszanine roz¬ cienczono 10 ml wody i ekstrahowano czterokrot¬ nie po 10 ml eteru.Ekstrakty eterowe odrzucono, a roztwór wodny doprowadzono do pH 3,0 In kwasem szczawiowym i i ekstrahowano pieciokrotnie po 10 ml miesza¬ niny 1:1 eteru i pentanu. Ekstrakty polaczono i po osuszeniu odparowano z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczysz¬ czono metoda cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na plytkach pokrytych zelem krze¬ mionkowym GF 254 przy uzyciu 5% roztworu me¬ tanolu w chlorku metylenu, otrzymujac miesza¬ nine kwasu 16-(3chlorofenoksy)-9a-hydroksy-ll«, 15a-dwu(czterowodoropiranyloksy-2)-17, 18, 19, 20- czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i odpo¬ wiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o wartosci FF = 0,3.Mieszanine 63 mg eterów dwu-(czterowodoropi- ranylowych) rozpuszczono w 0,46 ml czterowodo- rofuranu, po czym dodano 3,7 ml mieszaniny 2 : 1 kwasu octowego i wody i calosc przez 2 godziny ogrzewano w 50°C. Otrzymana pozostalosc osu¬ szono przy pomocy destylacji azeotropowej z to¬ luenem, otrzymujac zadana mieszanine zwiazków -cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans.Przyklad II. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I z ta róznica, ze zamiast 16-(3- chlorofenoksy)-zwiazku jako zwiazku wyjsciowego uzyto odpowiedni 16-(3-trójfluorometylofenoksy)- zwiazek, otrzymujac kwas 9a, lla, 15-trójhydro- • 40 45 50 55 60 ksy-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17, 18, 19, 20- czteronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy, o war¬ tosci Rf = 0,4 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemionkowy nasycony azotanem srebra).Widmo NMR w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci 8: 2,28 , 2 H, triplet , —CH2.COOH 3,9 — 4,6 , 5 H , multiplet , CH—O— ,45 , 2 H , multiplet, protony olefinowe ,6-trans ,65 * , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14-trans 7.1 — 7,8 , 3 H , multiplet, protony aromatyczne. 16-(3-trójfluorometylofenoksy)-zwiazek, stosowa¬ ny jako zwiazek wyjsciowy, wytworzono w sposób opisany w drugiej czesci przykladu I, z ta róznica, ze zamiast 3-chlorofenoksy-zwiazku uzyto odpo¬ wiedniej pochodnej 3-(trójfluorometylo-fenoksy/bu- tenylocyklopenteno(b)furanu.Postepowano podobnie, stosujac odpowiedni wyj¬ sciowy 16-(chlorofenylo)-16-metylo-9-keto-zwiazek i otrzymano kwas 16-(4-chlorofenylo)-lla, 15-dwu- hydroksy-16-metylo-9-keto-18, 19, 20-trójnor-5- trans, 13-trans-prostadienowy o Rf = 0,4 (1% kwas octowy w octanie*etylu). Widmo masowe pochod¬ nej 9-metoksymu-trój(trójmetylosililowej) wyka¬ zalo (M—CH3)+ = 680,3046 (wyliczone dla C25H48NO5Si3=680,3025). .P*r z y k l a d III. Postepowano jak w pierwszej czesci przykl. I, z ta róznica, ze zamiast 16-(3-chlo- rofenoksy)-zwiazku uzyto odpowiedni 16-fenylo- zwiazek, otrzymujac kwas 9a, lla, 15a-trójhydro- ksy-16-fenylo-17, 18, 19, 20-czteronor-5-trans, 13- trans-prostadienowy, o wartosci Rf = 0,35 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemionkowy nasycony azotanem srebra). Widmo NMR w szes¬ ciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakte¬ rystyczne wartosci 8: 2,28 , 2 H , triplet , —CH2COOH 2,8 , 2 H , multiplet , —CH2C6H5 3,5 — 4,5 , 7 H , multiplet CH—O— oraz — OH ,5 , 4 H , multiplet , protony olefinowe 7.2 , 5H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej cztero (trójmetylosi- lilowej) wykazalo M+= 647,3360 (wyliczono dla C33H5905Si4 = 647,3443)".Wyjsciowa mieszanine zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans mozna otrzymac w sposób jak opisano w ostatniej czesci przykladu I, stosujac oba epimery C-3 w lancuchu bocznym 2, 3, 3a^, 6a^-czterowodoro-2-hydroksy-4/?-(4-fenylo-3-(czte- rowodopiranyloksy-2(-butenylo-l-trans)-5a-(czte- rowodoropiranyloksy-2/-cyklopeinteno(b)-furanu i otrzymujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a-hydroksy-16-fenylo-lla, 15-dwu(czterowodoropi- ranylo-2)-17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans- prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpo¬ wiedniego zwiazku 5-trans, 13-cis. 200 g mieszaniny eterów dwu-(czterowodoropi- ranylowych-2) rozpuszczono w 4,2 ml czterowo- dorofuranu, dodano 11,5 ml mieszaniny 2:1 kwasu octowego i wody, ogrzewano przez godzine w9 95 791 50°C, osuszono stosujac destylacje azeotropowa z toluenem i otrzymano mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a, lla, 15-trójhydroksy-16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5 -trans, 13-trans.Mieszanine obu par epimerów rozdzielono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na* plyt¬ kach pokrytych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254. Chromatogramy rozwijano 3% kwasem 10 octowym w ostanie efylu. Otrzymano mieszanine bardziej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-cis o RF = 0,25, stanowiaca zadany surowiec wyjsciowy oraz mieszanine mniej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans 15 i 5-trans, 13-trans o RF = 0,35.Przyklad IV.'Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I, z ta róznica, ze zamiast 16-(3- -chlorofenoksy)- zwiazku uzytoy odpowiedni 9-keto- 20 -16-fenylo-zwiazek, otrzymujac kwas lla, 15a- -dwuhydroksy-9-keto-16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czte- ronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy o RF = 0,35 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemion¬ kowy nasycony azotanem srebra). Widmo NMR 25 w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci d: 2,85 , 2 H , multiplet, -CH2C6H5 3,5^,5 , 5 H , multiplet, CH-0- oraz -OH ,4 , 2 JI , multiplet, protony olefinowe 30 , 6-trans ,6 . , 2 H , multiplet, protony olefinowe . 13, 14-trans 7,2 , 5 H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej trój(trójmetylosililo)- 35 -9-metoksymu wykazalo M+ = 617,3358 (wyliczono dla C32H55N05Si3 = 617,3388). Wyjsciowa mieszani¬ ne zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans otrzymano nastepujaco: 737 mg mieszaniny zlozonej z obu epimerów 40 C-15 kwasu 9a'-hydroksy-16-fenylo-lla, 15-bis(czte- rowodoropiranyloksy-2)- 17, 18, 19, 20-czteronor- -5-cis, 13-trans-prostadienowego i obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, wy¬ tworzona w sposób jak opisano w drugiej czesci 45 przykladu III, rozpuszczono w 16 ml czystego ace¬ tonu, oziebiono do temperatury 0°C, dodano 0,45 ml odczynnika Jones'a (kwas chromowy w acetonie) i przez 15 minut mieszano w tej temperaturze.Nastepnie dodano 3 krople izopropanolu i octan 50 etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono i odparowano rozpu¬ szczalnik. Otrzymano mieszanine zlozona z obu epimerów C-15 kwasu 9-keto-16-fenylo-lla, 15- -dwu(czterowodoropiranyloksy-2)- 17, 18, 19, 20- 55 -czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,3 (5% metanol w dwuchlorku metylenu).Roztwór 761 mg otrzymanej mieszaniny epime- *° rów w mieszaninie 29 ml kwasu octowego, 15 ml wody i 16 ml czterowodofuranu mieszano przez godzine w temperaturze 50°C. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano mieszanine obu epi¬ merów C-15 kwasu lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto- 65 -16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowego i obu epimerów odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans.Epimery C-15 rozdzielono w sposób jak opisano w koncowej czesci przykladu III, otrzymujac za¬ dana mieszanine bardziej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans.Przyklad V. Mieszanine 15-(4-trójfluorome- tylofenylo)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy- 16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu oraz odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13- -trans poddano chromatografii cienkowarstwowej na plytkach pokrytych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254 nasyconym azotanem srebra. Chro¬ matogramy rozwijano dwukrotnie wymywajac 33%i acetonem w chlorku metylenu i polozenie rozdzielonych zwiazków ustalono w wycinku zelu usunietym z jednego boku plytki, przez natrysnie- cie roztworem siarczanu cerowego i wywolanie przez ogrzanie. RF izomeru trans wynosilo 0,58 a izomeru cis 0,54. Wycinki zelu odpowiadajace polozeniem izomerowi trans wyodrebniono z plyt¬ ki i wymyto z nich lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto- -15-(4-trójfluorometylofenylo)- 16, 17, 18, 19, 20- -piecionor-5-trans, 13-trans-prostadienian metylu.Widmo NMR w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci d: 3,6 , 3 H , singlet, -COO-CH3 4,0—4,8 , 3 H , multiplet, proton C-ll oraz -OH ,3—5,5 , 3 H , multiplet, protony olefinowe , 6-trans oraz proton C-15 ,8—6,0 , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14 trans, 7,65 , 4 H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej dwu(trójmetylosililo)- -9-metoksymu wykazalo M+ = 613,2889v (wyliczono dla CaoH^FgNOgSia = 613,2867).' Wyjsciowa mieszanine 15-(4-trójfluorometylo- fenylo)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy- 16, 17, 18, 19, 20-piecionor-6-cis, 13-trans-prostadienianu me¬ tylu i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans wytworzono w nastepujacy sposób: Do roztworu 300 mg 5a-hydroksy-2-keto-4/?-/3- -(4-trójfluorometylofenylo)-2, 3, 3a/?, 6a/?-cztero- wodoro-3-hydroksy-l-trans-propenylo -cyklopen- teno [b] furami w 10 ml toluenu, dodano kolejno w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C, 0,9 ml przedestylowanego 2-metoksypropenu oraz 0,04 ml 1% bezwodnego kwasu p-tolueno-sulfonowego w czterowodorofuranie. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury otoczenia i po uplywie 25 minut dodano 0,002 ml pirydyny. Roztwór oziebiono do —78°C, po czym dodano 0,9 ml 1,95 m wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie. Po 10 minu¬ tach reakcje zahamowano przez wkroplenie 0,2 ml metanolu, ogrzano do temperatury otocze¬ nia, dodano do 25 ml octanu eylu, szybko prze¬ myto 2 razy po 5 ml mieszaniny 1:1 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wody, po czym osuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mieszanine epimerycznych laktoli, 2, 3, 3a/?, 6a/3 -czterowodoro-2-hydroksy-5a -(1-metoksy- -l-metyloetoksy)-4/? -[-3-(l-metoksy-l-metyloetok- sy)-3-(4-trójfluorometylofenylo)-l-trans-propenyld]-9 11 95 791 12 cyklopenteno [b] furan, o RF = 0,4 (mieszanina 1:1 octanu etylu i toluenu). 1,03 g (2,33 milimola) bromku (4-karboksybutylo)- trójfenylofosfoniowego suszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 1 go- 5 dziny, po czym* rozpuszczono w 20 ml sulfolanu w obojetnej atmosferze. Do otrzymanego roztworu wkroplono 3,1 ml 1,42 m roztworu n-butylolitu w heksanie i w temperaturze 35°C mieszano przez minut. 503 mg (0,88 milimola) laktoli epimerycz- 10 nych, otrzymanych w sposób jak opisano powyzej, poddano destylacji azeotropowej z toluenem, wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczo¬ no w 2 ml sulfolanu i dodano do otrzymanego roztworu zwiazku fosforowego. Po godzinie mie- 15 szanine rozcienczono 10 ml wody i ekstrahowano eterem (3X20 ml).Ekstrakty eterowe odrzucono, a roztwór wodny doprowadzono do pH 5,0 nasyconym wodnym roz¬ tworem kwasu szczawiowego i ekstrahowano 5X 20 ml mieszaniny eteru i pentanu 1:1. Ekstrakty polaczono i po osuszeniu odparowano z nich roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a- -hydroksy-lla, 15-dwu(l-metoksymetyloetoksy-l)- 25 -15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20- -piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans o RF = 0,29 (5% metanol w chlorku me¬ tylenu), zawierajaca niewielka ilosc sulfolanu. 3* Roztwór 300 mg mieszaniny pochodnych kwasu przestadienowego, otrzymanej w sposób jak opi¬ sano powyzej, w 2 ml chlorku metylenu dodano do odczynnika Collins^ (przygotowanego uprzed¬ nio w sposób polegajacy na dodaniu 480 mg trój- 35 tlenku chromu do 10 ml czystego suchego chlorku metylenu i 0,774 ml pirydyny i na mieszaniu ca¬ losci przed uzyciem w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut), po czym otrzymana mieszanine przez 10 minut mieszano w temperaturze otocze- 40 nia. Nastepnie dodano 3 krople izopropanolu, prze¬ saczono przez „Celite" (nazwa handlowa), odpa¬ rowano do sucha i dodatkowo osuszono przez de¬ stylacje azeotropowa z cykloheksanem.Pozostalosc rozpuszczono w eterze, przesaczono 45 przez „Celite" i odparowano rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu lla, -dwu(-metoksymetyloetoksy-l)-9-keto-15-(4-trój- fluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5- cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów 50 C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,44 (10% metanol w dwuchlórku metylenu), zawierajaca niewielka ilosc sulfolanu.Otrzymana mieszanine rozpuszczono w 3,3 ml buforu cytrynianowego o pH 3 i 6,6 ml acetonu 55 i przez 18 godzjn mieszano w temperaturze oto¬ czenia. Nastepnie odparowano rozpuszczalniki, po¬ zostalosc osuszono przez destylacje azeotropowa z toluenem i poddano chromatografii na kolum¬ nie wypelnionej 35 g zelu krzemionkowego CC4 (Mallinckrodt Chemical Works), wymywajac w gradiencie wzrastajacej zawartosci octanu etylu w mieszaninie z cykloheksanem. Otrzymano bar¬ dziej polarne epimery C-15 mieszaniny kwasu lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto-15-(4-trójfluórometylo- fenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans- -prostadienowego i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,27 (3% kwas octowy w octanie etylu).Do roztworu 26 mg mieszaniny bardziej polar¬ nych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i -trans, 13-trans, otrzymanej w sposób opisany powyzej, w 3 ml eteru dodano w temperaturze 0°C w nadmiarze roztwór dwuazometanu w ete¬ rze. Po 15 minutach odparowano rozpuszczalniki, otrzymujac zadana mieszanine lla, 15a-dwuhy- droksy-9-keto-15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klopentanu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik karboksylowy lub alkoksykarbo- nylowy do 11 atomów wegla, R2 oznacza rodnik hydroksylowy a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, Y ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, rodnik alkilidenowy lub alkilidenoksy o 1—5 atomach wegla, w któ¬ rym czesc alkilidenowa jest zwiazana z atomem wegla grupy -OH(OH)- a atom tlenu jest zwia¬ zany z podstawnikiem R4, R4 oznacza rodnik fe- nylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione atomami chlorowca, rodnikami nitrowymi, hydro¬ ksylowymi lub fenylowymi albo rodnikami alkilo¬ wym^ alkenylowymi, chlorowcoalkilowymi, alko- ksylowymi, alkenyloksylowymi lub acyloaminowy- mi, kazdy zawierajacy do 4 atomów wegla, lub rodnikami dwualkiloaminowymi, w których kazdy alkil zawiera 1—3 atomy wegla, przy czym po¬ chodna o wzorze 1 jest ewentualnie podstawiona przy atomie wegla 2, 3 lub 4 rodnikiem alkilo¬ wym o 1—4 atomach wegla, oraz, w przypadku gdy R1 oznacza rodnik karboksylowy, równiez soli dopuszczalnych farmaceutycznie lub weterynaryj¬ nie, znamienny tym, ze rozdziela sie mieszanine pochodnej 5-trans-cyklopentanu o wyzej okreslo¬ nym wzorze 1 i odpowiedniego izomeru 5-cis.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie prowadzi sie na drodze chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chromatografuje sie na zelu krzemionkowym na¬ syconym azotanem srebra.95 791 )H (CH ) .R1 23 7\.CH(OH).YR4 Wzór 1 vO OH ;xA.CH(OR12)YRA R110 Wzór 2 'i:i;;~ttii PL