DE2431356A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Description

Sandoz AC4

Basel/Schv/siz Case 100-4047

__ ^ n-."iuer heterocyclischor

Verbindungen.

Die vorliegciiide Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I/ worin R- für Wasserstoff oder eine CHR.R„--Gruppe, worin R_/ und Rj. für Wasserstoff oder niecaros Alkyl stehen, steht,

R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe init 5 oder G Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe ndt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Phenylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifiuorraethyirest substituiert ist und

R Wasserstoff, eine primäre oder sekundäre nie·· dtre Alkylgruppe, eine Cycloa.lkylgruppe n\i-t 3

A09885/1 38A

- 2 - 100-4047

bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die am Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, mindestens 1 Wasserstoffatom trJlgt und wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes /alkoxy, oder äen Triflucrinethylreat substituiert ist, die Allyl-, Hydroxy- oder An· inc gruppe, oder eine IiR R -Gruppe, worin R, und R~ für niederes Alkyl stehen, bedeutet, und wobei die Substituen te R₁, R,. und R-. nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und, falls R für Alkyl, Allyl, Cycloalkyl oder die oben definierte, gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe steht, R,_; Wasserstoff bedeutet, und

ihrer Säureadditionssalze, sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Steht R, für eine Gruppe CHR.Rj., so enthält diese insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und steht vorzugsweise für Methyl.

R steht vorzugsweise für Wasserstoff. Steht R„ für niederes Alkyl, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Falls das Symbol R_ für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet dieses vorzugsweise Cyclopropyl.

R, und R„ enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

409885/1384

- 3 - 100-4047

Falls R„, R-, R₄ und/oder R₅ für niederes Alkyl stehen, enthalten sie 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Falls R.. und/oder R.- substituiertes Phenylalkyl bedeuten, enthalten die anfälligen niederen Alkyl- und/oder Alkoxysubstituenten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome; besonders geeignet als niederer Alkylsubstituent ist die Methylgruppe, besonders geeignet als niederer Alkoxysub-Ktitucnt ist die 1-kathcxygruppe. Allfällige Ilalogen-•Substituente eines Phenylalkylrestes R„ odor R^ sind F]UO?:, Chlor, Bron, vorzugsweise Chlor oder Brom, i η ρ b Gsordere ChIo r.

Falls R Phenylalkyl bedeutet und der Phenylrost substituiert ist, ist dieser vorzugsweise mono-substituiert.

Falls R., Phenylalkyl bedeutet und der Fhenylrest substituiert ist, ist dieser vorzugsweise mono- oder disubstituiert.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I₁ worin R, für Wasserstoff steht.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R obige Bedeutung besitzen, und R₀ für einen nie-

deren Alkylrest steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R^ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

409885/1384

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R₁ und R, obige Bedeutung besitzen und

R Wasserstoff, eine primäre oder sekundäre niedere Alkylgruppe, eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyla". kylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die am C-Aton neben dem K-Atom, an das sie gebunden ist, mindestens 1 Wasserstoffatom trägt und wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder den Trifluorrr.ethylrest substituiert ist, oder die Ally!gruppe bedeutet, wobei R,, R und R nicht alle gleich-zeitig Wasserstoff bedeuten, und, falls R₀ für Alkyl, Allyl, Cycloalkyl oder das oben deflnierte, gegebenenfalls substituierte Phenyle.lkyl E,tollt, R„ Viasserstoff bedeutet, Verbindungen eier Forrael JV, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit

I Verbindungen der Formel V, worin R und R₀ obige Bedeutung besitzen und R,_fi für niederem Alkyl steht, umsetzt

und dia erhaltenen Verbindungen der Formel I als Ba.se oder als Säureodditionssalzc gewinnt.

Rg und R₁₀ stehen vorzugsweise für Methyl.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säure?addition ssalze herstellen und umgekehrt.

Die erfindungsgemässen Umsetzungen ^Verfahren aH-bzv/. b) können unter den für die Herstellung analoger Guanidinen bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.Zweckmässig erfolgen die erfindungsgemässen Umsetzungen in Gegenwart einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff-,Bromwasserstoff-,Jodwasserstoff- oder Schwefelsäure.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von zumindest einem Aequivalent Mineralsäure,bezogen auf Formel II oder IV,jedoch werden die Verbindungen der Formeln II oder III f Verfahren a)i·

(_ vi-O

Verfahren b)| zweckmässig in teilweise unproto-

nierter Form eingesetzt.

409885/1384

- 5 - 100-4047

Das Verfahren a) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel II, z.B. als Säureadditionssalz, mit den Verbindungen der Foonel III umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid oder einem niederen Alkanol, bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel und mit hochsiedenden Verbindungen der Formel III durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alley !mercaptans ein Vakuum angelegt vierden (ca. 12 Torr) . ·

Die Reaktionsdauer ist von den Reaktionsbedingungen (Temperatur, Druck) abhängig.

Beim Verfahren b) geht man beispielsweise so vor, dass man die Verbindungen der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei Raumtemperatur _ und unter Rühren mit einem mineralsauren Salz, vorzugsweise dem Hydrojodid, Kydrobromid oder Hydrochlorid einer Verbindung der Formel V versetzt; Das Gemisch wird während längerer Zeit am Rückfluss zum Sieden erhitzt und das freigesetzte Alkylmercaptan vorzugsweise durch Durchleiten eines Inertgases, z,B. von Stickstoff, entfernt. Anschliessend verdampft man zur Trockene. Nach einer anderen Ausführungsart dieses Verfahrens kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel in Gegenwart von einem Aequivalent Mineralsäure im Schmelzfluss, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt werden. 409885/1384

- 6 » 100-4047

2A31356

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II können z.B. vzie folgt hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel Ha, worin R₁ und R_R obige

I Ib

Bedeutung besitzen und R„ für eine niedere Älkyl-gruppe, eine Cycloalky.!gruppe mit 5 oder C Kohlenstoffatomen oder eine Pheriylalky!gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Phenylrcst noch durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest substituiert ist, steht, können z.B. hergestellt-werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VI, worin

I
R„ obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der

I
Formel VII, worin R₁ und R₅ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkyljodiden in die Verbindungen der Formel Ha überführt. Die Verbindungen der Formel Hb, worin R_n und R₀ obige Bedeutung besitzen, können hergestellt v/erden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der For-

409885/1384

- 7 - ΙΟΟ-4Ο4Ί

mel VIII, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Verbindungen der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IX, worin R, obige Bedeutung hat, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel IX mit Alkyljodiden zu don Verbindungen der Formel Hb umsetzt. Die Verbindung der Formel IXa kann man auch erhalten, indem man l-Amino-1,2,6,7, 8, 8a-hexahydrobenz [c,d] indol der Forme]. IVa mit Thioharnstoff umsetzt.

Die Ausgangovsrbindungen der Formal IV

-können z.B. nach den im folgenden be~ schriebenen Verfahren erhalten werden:

Zur Herstellung des l-Amino-1,2,6,7,S,8a~hexahydrobenz [cd] indole der Formel IVa kann lv.an l~Nitroso-1,2,6,7,8,8a-Kexahydrobenz[cd]indol reduzieren , beispielsweise mittels Zink in 7-i.meisenEäure.

Das 1-Methylamino-l,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol der Formel IVb kann z.B. erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel X,

worin R_n einen niederen /ilkylrest bedeutet, reduziert. Die Verbindungen der Formel X können ihrerseits aus der Verbindung der Formel IVa durch Reaktion mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel IVc, worin R₄ obige Bedeutung besitzt und R₁- für niederes Alkyl steht, können z.B. hergestellt werden, indem man l-Air.ino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol der Formel IVa mit /Mdehyden oder Ketonen kondensiert und das erhaltene Hydrazon reduziert.

409885/1384

- 8 - 100-4047

Die als Ausgangsprodukt benötigten Isothiouroniumverbindungen der Formel V kann man z.B. aus den Thioharnstoffen der Formel XI, worin R- und R-, obige Bedeutung besitzen, durch Reaktion mät Alkylhalogeniden der Formel XII, worin R₁₀ obige Bedeutung besitzt und Hai für ein Haloge:natcrn, vorzugsweise Jod steht, erhellten.

Die Verbindungen der Formel I und

ihre Säureadditions.r-alze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichner:. sich durch interessante phcirmakodynarr.ische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet v;erdon. Sie besitzen insbesondere salidiurcti·· lycb.c Aktivität wie sich in Tierversuchen, beisp;^;.elov;e.is3 an der Ratte (Methode von E. Flückiger zur Prüfung der renalcn W.rksamkeit) mit Dosen von ungefähr 1 bis 10 ing/kg per os zeigt«

Aufgrund ihrer salidiuretischen Wirkungen können ciie neuen Substanzen als Salidiuretika verwendet werden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der. Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg '

409885/1384

- 9 - ' 100-4047

Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen —■ —— verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdc.is bei 5 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1 bis etwa 20 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägo-rsubotanzen.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht v/erden.

Bevor?.ugbe Vertreter dieser Verbindungsklasse sind die Verbindungen der Formel Ib, worin R" für Wasserstoff

II oder niederes Alkyl steht und R„ Wasserstoff, Hydroxy, niederes. Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die am C-Atom neben dem N~Atom, an das sie gebunden ist, mindestens 1 Wasserstoffatom trägt und wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Chlor, Methyl, Methoxy oder den Trifluorrnethylrest mono- oder disubstituiert ist.,' bedeutet, und wobei die Substi-

tuente R„ und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoff

II
bedeuten, und falls R für eine Alkyl-, Cycloalkylgruppe oder für die oben definierte, gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe steht, R_ Wasserstoff bedeutet; besonders bevorzugt sind 2-Cyclopropyl-l-(1,2, 6,7,8,8a-hexahydrcbenz[cd]indol-i-yl)guanidin und 1-(1, 2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2-(4-methoxyphenä'thyl) guanidin und ihre Säureadditionssalze.

409885/1384

- 10 - 100-4047

Sov/eit die Herstellung der benötigten Ausgangsrcaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach bekannten Verfahren bzv/. a/alog zu den hier beschriebenen oder analog 2U den ε:ι sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, Vielehe die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

. 409885/1384

_ 2.1 - τ nn-yfriTTT^ '0OD

Beispiel 1: l-Jlj.^^e^T^S^e
do.l—1—γΐ) ^"l-rrie

8 g 1-(1,2,6,7,8, 8a-Hexahydrobenz [cd] indol-l-yl)·- 1,2-dime thy Ii go thioharnstoff -hydro j odid werden mit 250 ml arnrnoniakgesättigtem Isopropanol unter leichtem 13r\7ämen aufgenommen. Man filtriert klar und erhitzt d:i^rs Filtrat in einem Autoklavc-n 6 Stunden η it Hilfe eines Oelbades von 150°. Nach dem Abkühlen und rindair.pfen am Vakuum wird der Rückstand in Alkohol aufgenommen, Wach Zugabe von äths.· nol;U--cher Sa3x3clure bis zur sauren Reaktion kocht UViVi 1-,.Lt Aktivkohle auf. Nach Entfernen der Kohle durch l'iltrcition v;ird das Filtrat an; Vakuum eingedampft. Ein hoiüser Extrakt des Kindair.pfj-uckstander; )uit 1 N Salzsäure 'w'ird mit v.'üüarigsm Ke'.trium-hydroxid alkalisch gestellt. Mach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die abgeschiedene Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorofomextrakte v/erden nach dem Trocknen mit Natriumsulfat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser unter Zugabe von Salzsäure (bis pH G) unter Erwärmen gelöst. Man filtriert klar und lässt das Filtrat zur Kristallisation stehen. Das llydrochlorid der Ta telverbindung schmilzt boi 295 bis 296° (Zersetzung).

0 9 8 8 5/1384

ORIGINAL INSPECTED

- 12 - 100-4047

Ausgangsmaterial:

a) 1/2,''. ,7,8,8a-Hexahydro-l-nitrosobenz [cd] indol wird mit Zink in Ameisensäure zu l-Amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz[cd]indol (Smp. 60 bis 62°) reduziert.

b) Durch Umsetzung obiger Aininoverbindung mit Chlorameisensäureäthylester erhält man den 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol-l-carbaminsäureäthylester (Snp. 163 bis 165°), der mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 1,2, 6,7 , 8, 8a~Hexahydro-l-iaethylaminobenz [cd] indol (Smp. des neutralen 1,5-Kaphthalindisulfonats 262 bis 264°) reduziert wird.

c) Umsetzung obiger Verbindung mit einer Mischung von /üiinioniuTnrhodanici und Benzcylchlorid in Tetrahydrofuran ergibt den l-Benzoyl-3- (hexahydro-l-ip.cthylaminoben?: [cd] iiviül--l-yl) thioharnstoff, der durch Verseifung ip.it Natriumhydroxid und anschliessender Kethylierung mit Methyljodid in das 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd] indo.1 -1-yl) -I₁ 2-dimethylisothioharnstof f-hydrojodid überführt und roh verv7or.det wird.

409885/1384

-13- 100-4047

Beispiel 2' lllJlzEx^

Eine Mischung aus 5,8g Hydroxylamin-hydrochlorid und 3,33 g Natriumhydroxid in 50 ml Isopropanol wird 1 Stunde unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Kochsalzes durch Filtration der abgekühlten Lösung wird das Filtrat im-SuIfierkolben unter Stickstoff mit 6,26 g 1-(1,2,δ,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2-methy!isothioharnstoff-hydrojodid versetzt und 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Kcich dem Eindampfen wird der Rückstand in 20 ml Alkohol gelöst und mit etwa 15 ml 2N Jodwasserstoff bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Zur Entfärbung wird die Lösung mit Aktivkohle aufgekocht, mit etwa 20 ml Wasser versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen. Das Hydrojcdid der Titelverbindung schmilzt bei 200 bis 202° (Zersetzung).

Ausgangsmaterial:

Durch Umsetzung von l-[cd]indol mit Thioharnstoff erhält man 1-(1,2,6,7 , 8, 8a· Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)thioharnstoff vom Smp. 240 bis 258° (charakteristische IR-Banden bei 1520 und 1580 cm" ).

409885/1384

- 14 - 100-4047

Methyüerung dieser Verbindung mit Methyljodid ergibt !-(1,2,6,7,8,8a-Eexahydrobenz[cd]indoi-1-yl)-2-methyl isothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 220 bis 222° [Zersetzung]

Beispiel 3:

Man verfährt analog zu Beispiel 2, ausgehend von !-(1,2,6,7,8,- 8a--Kexahydrobenz [cd] indol~l-yl) -2 , 3-dimethyliscthioharnstoff-hydrojodid und erhält die Titelverbindung vom Smp. 155 bis 157° (aus Isoprcpar.ol)

Ausgangsmaterial;

Durch Umsetzung von 1-Amino-1,2,6,7,8,8a"hexahydxobenz[cd]indol mit Met}ylisothiocyanat erhält man 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-3-methylthioharnstoff vom Smp. 181 bis 183° (Zersetzung) Methylierung dieser Verbindung mit Methyljodid ergibt 1- (1,2,6,7,8, 8a-Iiexahydrobenz [cd] indol-1-yl) 2,3-dimethy!isothioharnstoff (Smp. des Hydrojodids 120 bis 122°).

409885/1384

- 15 - · 100-4047

Beispiel 4: 3-Benzyl-l-Jl_x^_xSj,T^B^Sa-hexahydro-

Man verfährt analog zu Beispiel 2, ausgehend von 3-Benzyl-l- (1,2,6,7., 8, 8a--hexahydrobsnz [cd] indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid (Smp. des neutralen 1,5-Naphthalindisulfonats der Titelverbindung 168 bis 170° - aus Alkohol).

Ausg ^ncj 5pr oduk te:

a) 3·-Ban zy 1-1- (1,2 ,6 ,7 , 8, 8a-hexahydrobenz_[cgjj[injolr

thcxnol)— aus I-Amj.no-1,2,6,7,8, Sci-hexcibyclrokcnz [cd]indol und Benzylisothiocyanat.

b) 3"Benzyl-1- (1,2,6 ,7_^8^ 8a-hexahydroben7· [cd] indol--1-yl) -^--methylisothioharnstoff-hydrojouid (amorph) aus 3-Benzyl-l-(1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd] indol-1-yl)thioharnstoff und Methyljodid.

Beispiel 5 ;

Eine Mischung aus 1,88 g 1-(1,2,6 ,7,8 , 8a-Hexiihydrobenz[cd]indol-1-yl)~2-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 0,35 ml Cyclopropylamin in 20 ml Iscpropanol wird in einem EuIfierkolben unter Stickstoff 19 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei

409885/1384

100-4047

nach 4, 8 bzw. 12 Stunden jeweils weitere 0,35 ml Cyclopropylamin addiert werden. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zwischen 2N Natriumhydroxid und Aether verteilt. Die Aether lösungen v/erden mit Wasser gewaschen, vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmxttels durch Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Alkohol gelöst. Kach vorsichtiger Zugabe von 1 molarer wässriger 1,5-Naphthalinclisulfonsäure bis zur sauren Reaktion lässt man zur Kristallisation stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und aus 7\lkohol/Wasser utekristallisiert. Das neutrale 1,5-Naphthalindisulfonat der Titelverbindung hat einen Smp. von 280 bis 282° (Zersetzung). Das Hyarojodiä schmilzt bei 182 bis 184°.

Analog ?.\x Beispiel 5 erhält man -

Beisp.

Verbinduno der Formel I

R.

9
10

H
H

H
H
H

NH,

Salzform

j S

Hydrojodid

N(CH₃)

!neutrales 1,5-ί Naphthalinciisul-■fonat
p-Cl-benzyl Hydrochlorid

Benzyl

Hydrojodid

3,4-Dichlor- Hydrojodid
j benzyl j

188-190°

263-205°

(Zers.)

185-187°

170-171° 174° (Zers.)

	H	H	Allyl	Hydrojcdid	158-160°
12	H	H	p-Me-benzyl	Hydrojodid	206° (Zerc.)
13 Vl	H K	H H	p-F-benzyl 2,4-Dichlor- benzyl	Hydrojodid Hydrojodid	172-174° (Zers.) 21A-216° (Zers.)

409885/1384

_ 17 - 100-4047

Beispiel 15:

nidin

Eine Mischung aus 9,38 g 1-(1,2,6,7,8,8a~Hexahydrobenz-[cd] indol-1-yl) -2-inethylisothioharnstof f-hydrojodid und 4,53 g Homoveratrylamin wird in ein Oelbad von 100° getaucht·. Die Temperatur wird innerhalb 2 Stunden auf 150° gesteigert. Danach wird v;ährend einer halben Stunde ein Vakuum von ca. 15 Torr angelegt. Eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Alkohol wird mit Aktivkohle aufgekocht, auf ca. 25 ml eingeengt und mit 60 ml 50%-iger KOH versetzt. Das ausgefallene Produkt wird 3 mal mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Aetherextrakt eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Alkohol wird bis zur sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt, mit Aktivkohle aufgekocht, etwas eingeengt und bis zur beginnenden Trübung mit abs. Aether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol/abs. Aether umkristallisiert..Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt von 183 bis 185°.

Analog zu Beispiel 15 erhält man:

"409885/1384

	Rl	R2	- 18 -	100-4047	?ormel I	Snip.	neutrales 1,5- !	(Zers.)
	H	H			SaIzform	155-11" 7°	Naphthalindisul-' 25S-263 c>	Hydrochloric! j 122°
Beisp.	H	II	Verbindung der ]	2431356	Hydrojodid	155-157°	fonat	I (YiQr s.)
	H	II	R3	Hydrojodid	178-100°
16	H	H	Phenäthyl	Hydrojodid	188-190°
-17			p~MeO~phenä thyl	Hydrojodid	(Zers.)
18	H	H	p-Cl-phenäthyl
19			o-Cl-benzyl
20	II	H	CH
21		p-MeO~benzyl

{Verf. b)

Eine homogene Mischung aus 1,74 g 1-Amino-1,2,6,7, 8,8a~hexahyd.robenz [cd] indol und 3,08 g 1--Benzyl-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid wird in einem Rundkolben mit Hilfe eines Oelbades von 150 bis 160° so lange unter gelegentlichem Anlegen eines Vakuums erwärmt, bis die Methylmercaptan-Entwicklung beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in /alkohol gelöst und mit Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Entfernen der Kohle durch Filtration wird das Filtrat vorsichtig mit Petroläther versetzt. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert und mehrmals aus Alkohol/Petroläther umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum während 16

409885/1384

100-4047

Stunden bei 70° erhält man das Hydrojodid der Titelverbindung vom Smp. 170 bis 171°.

Analog zu Beispiel 22 erhält man:

Beisp. I	Rl	R2	Verbindung der Formel I	Salzform	Smp.
1 I	H "	II	R3	neutrales 1,5-1-Iaph- thalindisulfonat j	259-261° (/■srs.)
23 I	H	H	CH3 i	Hydrojodia ;	206°
i ?-1'	Il	II	J ρ-Me-benzyl ]	neutrales 1,5-K».ph~ thalinciisulfonat .	280-252°
• 25	H	II	Cyclopropyl :	Hydrochlor id	185-187°
; -26	H	H	p-Cl--ben?.yl	Hydrojodid	174° (2er5. }
i 27	II	H	3,4-diCl-benzy]	Hydrojodid	158-160°
; 28	H H	II H	Allyl	Hyd-tochlorid Hydrojodid	183-185° .155-157°
! 29 i 30	II	H	3,4-di(MeO)- phenäthyl Phenäthyl	Hydrojodid	155-157° i
! 31	H	H	p-MeO-phenäthy]	Hydrojodid	\178-180° I
I 32	H CIJ3	H H	p-Cl-phcnäthyl	Hydrοjcdid Hydrochloric!	I 188-190" (Zers.) 235-296°
33 34	H	H	o-Cl-benzyl H	Hydrojodid	172-174° (Zers.)
35	H	H	p-F-benzyl	Kydrochlorid	122° (Zers.)
• 36	H	H	p-MeO-benzyl	Hydrojodid	214-216° (Zers.)
37		2,4-Dichlor- benz vl

409885/1384

100-4047

R₁-N-C

.'^l2 NHR.

nur:

Ia

Ib

409885/1384

Hb

100-4047

-N-C'

-SRt

II Ha

R₃-N-C

-SR

III

0 9885/1384

R₁₀S-C

- 22 -

Rj-NH

IV IVa

HC — NH

^R4 ^R5

IVb IVc

VI

409885/1384

100-4047

NII-CO-.

VII VIII

ίϊΗ,

IX

IXa

HN-COOR

S=C .HH-R,

XI

Hal XII

409885/1384

Claims (7)

- 24 - 100-4047 Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin

R, für Viasserstoff oder eine CHR.R -Gruppe, wo-4 5

rin R. und R_c für Wasserstoff oder niederes 4 5

Alkyl stehen, steht

R_ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die. gegebenenfalls im Phenylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest substituiert ist und

R Wasserstoff, eine primäre oder sekundäre niedere Alkylgruppe, eine Cycloaikylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die am Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, mindestens 1 Wasserstoffatom trägt und wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Kalogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, oder den Trifluormethylrest substituiert ist, die Allyl-, Hydroxy- odor Aminogruppe, oder eine NRgR^-Gruppe. worin R_g und R_ für niederes Alkyl stehen, bedeutet, und wobei die Substituente R₁ , R und R,, nicht

1 2 ^ alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und,

409885/1384

_ 25 - 100-4047

falls R₃ für Alkyl, Allyl, Cycloalkyl oder die oben definierte, gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe steht, R„ Wasserstoff bedeutet,

und ihjritr Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II, worin R, und R^ obige Bedeutung besitzen, und R_ für einen niederen Alkylrest steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

b) zur Herstellung der Verbindungen der Forme! Ia, worin R-, und R₂ obige Bedeutung besitzen und. R Wasserstoff, eine primäre oder sekundäre .niedere Alky!gruppe, eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalky!gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die am Kohlenstoffatom ' neber, dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, mindestens 1 Wasserstoffatom trägt und wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder den Trif luorrae thy lrest substituiert ist, oder die Ally!gruppe bedeutet, wobei R-, Pv und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und, falls R* für Alkyl, Allyl, Cycloalkyl oder das oben definierte, gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl steht, R₉ Viasserstoff be-

Ca

deutet, Verbindungen der Formel IV, worin R₁ obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, worin R₂ und R obige Bedeutung besitzen und R..-für niederes Alkyl steht, umsetzt,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.

409885/1384

- 26 - 100-4047

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopropyl-.'.- (1/2,6,7/8,8a-he~ xahydrobenz[cd]indol-1-yl)guanidin herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass itu<n !-(1,2,6,7,8,8a- Kexahyclrohenz [cd] indol"l-yl)-2-(4-methoxyphenäthyl)guanidin herstellt.

409885/1384

- 27 - 100-4047

4. Verbindungen der Formel I, v/orin Tf "γ- R„ und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie ihre Säureadditionssalze.

5. 2-Cyclopropyl-l-(1,2,6,7,8,8a~hexahydrobenz[cd] indol-1-yl)guanidin und seine Säureadditionssalse.

6. 1- (!^,G^^^a-Hexahydrobenz [cd] indol-1-yl)-2-(4-müthoxyphenäthyl)guanidin und seine Säureadditionssalze.

7. Heilmittel/ dadurch gekennzeichnet, dass eie Verbindungen der Formel I oder deren SäureadditioniS" salze enthalten.

409885/1384

ORIGINAL INSPECTED