DE2428140A1 - Derivate der 3-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

BEECHAM GROUP LIMITED,
. Brentford, Middlesex, England

¹¹ Derivate der 3-Acetamido-2,4,6-trijod-benzoesäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "

Priorität: 28. Juni 1973, Grossbritannien, Nr. 30 875/73

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Ester von Jod enthaltenden organischen Säuren, die als Röntgenkontrastmittel wertvolle Dienste leisten.

Es ist bekannt, bestimmte Jod enthaltende Verbindungen als Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung von verschiedenen Körperorganen anzuwenden. Insbesondere nennt für diesen Zweck die US-PS 3 145 197 die Verbindung 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalaminsäure, die auch unter der freien internationalen Kurzbezeichnung Iothalaminsäure bekannt ist sowie deren niedere Alkylester. Ferner sind als Röntgenkontrastmittel

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die Acetoxymethyl- und Trimethylacetoxymethylester der Iothalaminsäur.e vorgeschlagen worden.

Ferner ist die Verwendung der 3-Acetamido-2,4,6-trijod-5-(N-methyl-acetamido)-benzoesäure mit der freien internationalen Kurzbezeichnung Metrizoinsäure als Röntgenkontrastmittel bekannt.

Es ist jetzt gefunden worden, dass bestimmte Ester der Iothalaminsäure bzw. der Metrizoinsäure besser als Röntgenkontrastmittel verwendbar sind als die bekannten Verbindungen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher neue Derivate der 3-Acetamido-2,4,6-tri,jod-benzoesäure der allgemeinen Formel I

CH₃-CO.NH -

J -

(D

COOR

in der A eine der Gruppierungen -CO.NH.CH, oder -N(CH,)CO ist und R die Phthalidgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der durch einen Aryl- oder Dialkylaminorest oder durch die Gruppierung der allgemeinen Formel

-O.CO.R,,

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substituiert sein kann, in der R₁ ein niederer Alkylrest ist, mit der Massgabe, dass R keine Acetoxymethyl- oder Trimethylacetoxyinethylgruppe bedeutet, wenn A die Gruppierung -CO.NH.CH₃ ist.

Unter der Bezeichnung "niederer Alkylrest" werden Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden.

Ein geeigneter Arylrest ist die Phenylgruppe. Der Dialkylaminorest kann ein Di-(niederer)-alkylaminorest sein, wie die Dimethylamino- oder die Diäthylaminogruppe.

Geeignete Beispiele für niedere Alkylreste bei R und R₁ sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, Iso-, see- und die tert.-Butylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet R die Phthalidgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel

-CH-O-CO-R₁

in der R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

Die erfindungsgemässen neuen Ester können durch Verestern der Iothalaminsäure bzw. der Metrizoinsäure mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Verwendung reaktionsfähiger Derivate hergestellt werden.

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Gegenstand der Erfindung ist deshalb weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise Iothalaminsäure bzw. Metrizoinsäure oder deren reaktionsfähige veresterbare Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-OH

oder deren reaktionsfähigem veresterbarem Derivat umsetzt, wobei R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

Der Ausdruck "reaktionsfähiges veresterbares Derivat" im Hinblick auf die vorgenannten Säuren bzw. Alkohole bedeutet Derivate der Ester bzw. Alkohole, die beim miteinander Reagieren an der Kondensationsreaktion mit einer anschliessenden Bildung der Esterbindung gemäss der allgemeinen Formel I teilnehmen.

Beispiele von reaktionsfähigen veresterbaren Derivaten der Säuren, sind Salze, insbesondere das Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalz, ferner Säurehalogenide, weiterhin insbesondere Säureanhydride oder gemischte Anhydride, z.B. mit einem niederen Alkylester einer Carbonsäure, oder schliesslich reaktionsfähige Zwischenprodukte, die mit einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildet worden sind.

Beispiele von reaktionsfähigen veresterbaren Derivaten der Alkohole sind die entsprechenden Halogenide der allgemeinen Formel

R-X,

40988WU37

in der X ein Halogenatom ist. Bevorzugte Halogenide sind die Bromide, Chloride und Jodide.

Ein sehr zweckinässiges Verfahren besteht darin, das Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalz der Iothalaminsäure bzw. der Metrizoinsäure mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R-X in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, umzusetzen.

Ferner bildet die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Röntgenkontrastmittel, insbesondere in pharmazeutischen Mitteln zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln, einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

In erster Linie werden diese pharmazeutischen Mittel für diagnostische Zwecke als Röntgenkontrastmittel eingesetzt, insbesondere bei der Bronchialbaum-Darstellung, bei der Skizzierung von Gewebeebenen, bei der Salpingographie und der transumbilikalen Hepatographie. Die Trägerstoffe und Verdünnungsmittel sind für die besondere Verwendung geeignet. Da die Derivate der allgemeinen Formel I in Wasser unlöslich sind, können sie zweckmässigerweise als wässrige Dispersion, als Aerosol, eingebettet in Mikrokapseln, oder in einer öligen Lösung verabreicht werden.

Für eine Darstellung des Bronchialbaumes kann die Verbindung mit einem nichttoxischen, wasserlöslichen oder vom Körper assimilierbaren, festen Trägerstoff, z.B. Lactose, zum Zwecke

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einer Insufflation kombiniert werden.

Bei derartigen Formulierungen liegt das Röntgenkontrastmittel zweckmässigerweise in pulverisierter Form vor, d.h., dass die Teilchendurchmesser unter 50/u, vorzugsweise unter 10 /U, liegen. Es ist auch vorteilhaft, aus derartigen Formulierungen Teilchen mit Durchmessern unter 3/u zu entfernen, die die Lungenbläschen bedecken und so das Bild der zu untersuchenden Bronchien trüben.

Um die Fliesseigenschaften der Formulierungen zu verbessern, weist das Trägermaterial normalerweise grössere Teilchen als die der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf, und zwar im Bereich von 30 bis 100/U. Das Röntgenkontrastmittel ist in den Formulierungen zweckmässigerweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent vorhanden. Die Röntgenkontrastmittel können auch geringe Mengen des Natriumsalzes der entsprechenden Säure enthalten, die als Netzmittel wirkt. Ein Zusatz von grenzflächenaktiven Verbindungen ist häufig erwünscht, um die Verteilung innerhalb der Lunge zu unterstützen. Die Dosis des zu verabreichenden inhalierbaren Kontrastmittels liegt normalerweise im Bereich von 2 bis 20 g, vorzugsweise um 10 g.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

63|6 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes der 5-Acetamido-2,4,5-trijod-N-methyl-isophthalaminsäure (Iothalaminsäure) werden

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unter Erwärmen auf 5O°C in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 21,3 g (0,01 Mol) 3-Bromphthalid in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1500 ml Wasser unter heftigem Rühren versetzt. Nach dem "Filtrieren und Trocknen wird das erhaltene Produkt aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Man erhält in 66-prozentiger Ausbeute 5-Acetamido-2,4,5-trijod-N-methyl-isophthalaminsäure-phthalidester, der bei 280 bis 281⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C_1nH.,-^J ,N₀O,- _ „ _{w T}

berechnet: 30,59 1,76 3,76 51,03 %

gefunden: . 30,44 1,74 3,89 50,75 %

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,36 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der Iothalaminsäure in 50 ml Dimethylformamid werden 1,98 g (0,01 Mol) 1-Jodpenthan gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml wird Wasser zugesetzt und das erhaltene Produkt aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält in 53-prozentiger Ausbeute Iothalaminsäuren-pentylester vom Pp. 262 bis 265⁰C.

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-⁸- 2428U0

Analyse für C_1fiH_iqJ,N_?O.

^IDiy;>£i^ C H N J-

berechnet: 28,08* 2,80 " 4,09 55,67 %

gefunden: 28,10 2,81 4,01 56,00 %

Beispiel 3

Das Verfahren nach Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1-Bromhexan an Stelle von 1-Jodpentan wiederholt. Nach dem Umkristallisieren des Produkts aus Äthanol/Wasser erhält man in 65-prozentiger Ausbeute Iothalaminsäure-n-hexylester vom -Fp. 263 bis 265°C

Analyse, für C₁₇H₂₁J₃N₂O^

berechnet: gefunden:

	C	H	03	N	01	J	56	%
29	,25	3,	10	4,	92	54,	18	%
29	,35	3,	3,	55,

Beispiel4

Das Verfahren nach Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1-Bromoctan an Stelle von 1-Jodpentan wiederholt. Man erhält nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Äthanol/Wasser in 68-prozentiger Ausbeute Iothalaminsäure-n-octylester vom Fp. 258⁰C.

Analyse für ^cig^H25^J3^N2°4

C H N J *

berechnet: 31,41 3,47 3,86 52,40 %

gefunden: 31,38 3,54 3,57 54,02 %

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Beispiel5

6,36 g (Q,01 MoI) des Natriumsalzes der Iothalaminsäure werden unter Rühren bei 50⁰C in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der gerührten Lösung werden 1,7'g (0,01 Mol) Benzylbromid in TO ml Dimethylformamid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann mit 400 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in 70-prozentiger Ausbeute Iothalaminsäure-benzylester vom Fp. 295 C (Zersetzung)..

Beispiel 6

80 g (0,125 Mol) des Natriumsalzes der Iothalaminsäure werden

bei 50 C in 500 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 26,1 g (0,125 Mol) Trimethylessigsäure-«X-bromäthylester auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird ohne äussere Wärmezufuhr 2,5 Stunden gerührt und dann unter Rühren in 1500 ml Wasser gegossen. Der etwas klebrige weisse Feststoff wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Man erhält in 53-prozentiger Ausbeute den Iothalaminsäure-«: -trimethylacetoxyäthylester vom Fp. 255°C.

Analyse für C₁₈H₂₁J₃N₂O₆

berechnet: gefunden:

	C	. H	83	N	77	51	J
29	,25	2,	91	3,	67	51	,25
29	,21	2,	3,		,44

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	C	H	15	N	J	45	%
25	,70	2,	20	4,00	54,	04	%
25	,80	2,	f. ""7 - »<w	54,

Beispiel 7

In gleicher Weise wie in Beispiel 6 werden das Natriumsalz der Iothalaminsäure und Essigsäure-<X -bromäthylester umgesetzt. Man erhält in 62-prozentiger- Ausbeute Iothalaminsäure- cK -acetoxyäthylester vom Fp. 243 bis 244⁰C.

Analyse für C₁₅H₁₅J₃N₂O₅

berechnet:
gefunden:

Beispiel 8

Zu einem gerührten Gemisch aus 12,6 g (0,02 Mol) Iothalaminsäure-methylester und 50 ml 2-Dimethylaminoäthanol in 100 ml Petroläther (Siedebereich 80 bis 10O⁰C) wird eine Lösung von 0,025 g (0,001 g-Atom) Natrium in 1 ml (0,025 Mol) Methanol im Verlauf von etwa 5 Stunden gegeben. Während dieser 5 Stunden wird Methanol azeotrop abdestilliert. Dann werden weitere 75 ml Dirnethylaminoäthano1 zugesetz^ und die azeotrope Destillation wird über Nacht fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird der weisse Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, um überschüssiges Dirnethylaminoäthano1 zu entfernen, und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 1 Teil Dimethylformamid und 1 Teil Wasser erhält man in 30-prozentiger Ausbeute den Iothalaminsäure-dimethylaminoäthylester vom Fp. 295 bis 296°C.

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2428U0

Analyse	für C15H18J7I	J3°4	C	30	-	2	H	N-	J.	70
ι		26,	00	2	,50	6,14	55,	12
	berechnet:	26,			,58	5,98	56,
	gefunden:

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 6,5 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der Metrizoinsäure in 25 ml Dimethylformamid wir^ eine Lösung von 2,14 g (0,01 Mol) 3-Bromphthalid in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml eingeengt. Nach einem Zusatz von Wasser wird der ausgefallene weisse Feststoff aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält den Metrizoinsäure-phthalidester vom Fp. 200⁰C.

Analyse für ^C ₂Q^H15^J3^N2°6

CHNJ

berechnet: 31,61 1,99 3,69 50,09 %

gefunden: ' 31,43/ 2,05 3,49 48,17 %

Beispiel 10

65 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes der Metrizoinsäure werden bei 50⁰C in 500 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird gerührt und dann auf einmal mit 19,9 g (0,1 Mol) Trimethylessigsäure-brommethylester versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck

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2428U0

bis zum Erhalt eines viskosen Öls eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben. Man erhält einen weissen Feststoff,.der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält in 54-prozentiger Ausbeute Metrizoinsäure-trimethylacetoxymethylester vom Fp. 233 bis 234⁰C. "

Analyse für C^qH₀,, J,N₀O,-

berechnet gefunden:

	C	2	H	3	N	51	J	%
29	,13	2	,85	3	,78	51	,30	%
29	,33	,89	,66	,03

Beispiel 11

Das Verfahren des Beispiels 10 wird unter Verwendung von äquimolaren Mengen (jeweils 0,1 Mol) des Natriumsalzes der Metrizoinsäure und von Benzylbromid wiederholt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser in 71· prozentiger Ausbeute Metrizoinsäure-benzylester vom Fp. 253 bis 255°C.

Analyse für C^H^J^I^

berechnet: gefunden:

Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 10 wird unter Verwendung von äquimolaren Mengen (jeweils 0,01 Mol) des Natriumsalzes der Metrizoinsäure und von 1-Bromhexan wiederholt. Nach dem Um-

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	C	H	39	N	J	02	%
31	,78	2,	48	3,90	53,	06	%
31	,73	2,	4,16	53,

kristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser erhält man in 50-prozentiger Ausbeute Metrizoinsäure-n-hexylester vom Fp. 156 C.

Analyse für ^cis^H23^J"^:W2⁰4

C-H N J

berechnet: 30,36 2,26 3,93 53,46 #

gefunden: 30,54 3,11 3,71 54,00 Si

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 6,5 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der Metrizoinsäure in 50 ml Dimethylformamid werden bei 50⁰C 2,1 g (0,01 Mol) Trimethylessigsäure-ot-bromäthylester gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden ohne zusätzliches.Erwärmen gerührt. Dann wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser in 60-prozentiger Ausbeute Metrizoinsäure-o^-trimethylacetoxyäthyl-

ester vom Fp. 210 C.	>°6	C 1	20	-	H
Analyse für C„ nH0-,JOT,	30,	08		3,04
	30,	3,25
berechnet:
• gefunden:

NJ 3,71 50,40 % 3,68 50,35 %

Beispiel 14

Aus den nachstehend aufgeführten Bestandteilen wird ein Röntgenkontrastmittel hergestellt :

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"¹⁴~ 2428U0

Iothalaminsäure-phthalidester

(Teilchengrösse 3 "bis 6/u) 9,4 g

Natriumsalz der Iothalaminsäure 0,1 g Lactose

(Teilchengrösse 30 bis 80/u) 0,5 g

10,0 g.

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Claims (14)

1. Patentansprüche :

   1v Derivate der 3-Acetamido-2,4,6-triood-benzoesäure der allgemeinen Formel (I)

   CH₃-CCNH

   J -

   (D

   COOR

   in der A eine der Gruppierungen -CO.NH. CIU oder -N(CH₃)CO.CH, ist und R die Phthalidgruppe oder einen •geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der durch einen Aryl- oder Dialkylaminorest oder durch die Gruppierung der allgemeinen Formel

   substituiert sein kann, in der R^ ein niederer Alkylrest ist, mit der Massgabe, dass R keine Acetoxymethyl- oder Trimethylacetoxymethylgruppe bedeutet, wenn A die Gruppierung -CO.NH.CH, ist.
2. 2. Derivate von Verbindungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Phthalidgruppe oder eine-Gruppierung der allgemeinen Formel

   - CH - 0 . CO .

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   -16- 2428H0

   ist, in der R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, mit der Massgabe, dass R^ keine Methyl- oder tert.-Butylgruppe ist, wenn Rp ein Wasserstoff atom bedeutet.
3. 3. Die Verbindungen :

   Iothalaminsäure-phthalidester,
   Iothalaminsäure-n-pentylester,
   Iothalaminsäure-n-hexylester,
   Iothalaminsäure-n-octylester,
   Iothalaminsäure-benzylester,

   .Iothalaminsäure-«-trimethylacetoxyäthylester, Iothalaminsäure- oi-acetoxyäthylester, Iothalaminsäure-dimethylaminoäthylester, Metrizoinsäure-phthalidester,
   Metrizoinsäure-trimethylacetoxymethylester, Metrizoinsäure-benzylester,
   Metrizoinsäure-n-hexylester und
   Metrizoinsäure- <*.- trimethylacetoxyä thylester.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Iothalaminsäure bzw. Metrizoinsäure oder deren reaktionsfähige veresterbare Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R-OH
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   oder deren reaktionsfähiges veresterbares Derivat umsetzt, in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.

   ι *
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige veresterbare Derivate der Säuren ein Salz, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt verwendet, das mit einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildet worden ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige veresterbare Derivate der Säuren deren Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalze verwendet. ·
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige veresterbare Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel

   R-OH

   ein Halogenid der allgemeinen Formel

   R-X

   verwendet, in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Dimethylformamid oder Aceton als Lösungsmittel durchführt.

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   "¹⁸~ 2A28140
9. 9. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3

   als Röntgenkontrastmittel,
   ι ' ■.
10. 10. Verwendung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch die zusätzliche Mitverwendung eines pharmakologisch verträglichen Trägermaterials und/oder Verdünnungsmittels.
11. 11. Verwendung nach den Ansprüchen 9 oder-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel in einer Teilchengrösse von unter 50/U, vorzugsweise unter 10/u vorliegt.
12. 12. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 11» dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchendurchmesser der Trägermaterialien grosser als die des Röntgenkontrastmittels sind und im Bereich von 30 bis 100/u liegen.
13. 13. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel frei von Teilchen unter 3/u ist.
14. 14. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des gesamten Röntgenkontrastmittels.

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