DE2414852A1 - Substituierte 3-amino-prop-1-ene, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische formulierungen - Google Patents
Substituierte 3-amino-prop-1-ene, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische formulierungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
PATErJTAN WALTE
8 MÜNCHEN SO. MAUERKIRCHEAdTK. 48
24U852
Anwaltsakte 24 904 2 7. MRZ. 1974
Be/Ro
The Wellcome Foundation. Ltd« London / England
"Substituierte 3-Amino-prop-i-ene, Verfahren zu ihrer
Herstellung und pharmazeutische Formulierungen"
Diese Erfindung betrifft neue substituierte 3-Aminoprop-1-ene,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten.
Infektionen durch Trypanosoma cruzi sind in Südafrika
ziemlich häufig und sie verursachen die Chagas'sche Krankheit bei Menschen. Diese Erkrankung war bisher extrem
schwierig zu behandeln»
A426 405841/1054 "2-
(OMl) 9*8272 SB7043 «3310 TikgramiMi iERGSTAPHATENT MOndw« TREX 05 M MO IEHG d
Bank« Baymdm Vanknbank MOndwn 453100 FotfadMcks MOachwi «S3 43
Sin Arzneimittel das bisher zur Behandlung der Erkrankung
verwendet wurde, ist 4-( (5-Mtrofurfuryliden)amino)-3-methylthiomorpholin-1,1-dioxid,
das unter dem Warenzeichen "Lampit" bekannt ist. Ungünstigerweise ist dieses Arzneimittel
während es gegen die Trypanosomen eine gewisse Wirksamkeit
aufweist, ziemlich toxisch und kann daher Menschen mit hohen Dosierungen nicht verabfolgt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes 3-Amino-prop-1-en
der allgemeinen Formel (I),
= OH-GH2HH2
1 2
worin jeder der Reste X und X gleich oder verschieden ist und ein Halogenatom oder ein Salz desselben, besonders ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben sein kann. Solche Verbindungen haben überraschenderweise Wirksamkeit gegen Infektionen von Ϊ. cruzi.
worin jeder der Reste X und X gleich oder verschieden ist und ein Halogenatom oder ein Salz desselben, besonders ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben sein kann. Solche Verbindungen haben überraschenderweise Wirksamkeit gegen Infektionen von Ϊ. cruzi.
Diese Verbindungen der Formel (I) weisen geometrische Isomerie auf und können in ihre eis- und trans-Isomeren
aufgespalten werden. Obgleich die transisomeren gute Wirksamkeit haben, haben im allgemeinen die cis-Isomeren, d.h.
409841/1054 -3-
solche Verbindungen, worin die para-Halogenbiphenylyl-"und
GHpliHg-G-ruppen in cis-Stellung stehen, höhere Wirksamkeit
und werden 'daher bevorzugt.
N /
eis
Es werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) als ein Gemisch oder als ihre getrennten geometrischen Isomeren bevorzugt
:
1-( 4 *-Ghlor-4--biphenylyl) -1 -p-chlorphenyl-3~aminoprop~1 -en,
1-(4 *-Br om-4-biphenyly1)-1-p-chlorpheny1-3-aminopr op-1-en,
1_(4»-Brom-4-biphenylyl)-1-p-bromphenyl-3-aminoprop-1-en.
In weiterer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I), wie oben beschrieben, wozu man
(A) eine Verbindung der Formel (V)
(A) eine Verbindung der Formel (V)
4Ö9841/1Ö54 _4_
~4~ 24U852
1 2
worin X und X die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend angegeben, umsetzt«
worin X und X die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend angegeben, umsetzt«
(a) wenn Q und G- zusammen eine Einfachbindung darstellen,
und
(1) wenn M eine Nitrilgruppe oder eine Gruppe der
Formel GHiH2 ist, worin Y ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom ist, daß man die Verbindung so selektiv reduziert, daß die Doppelbindung in dem C = C-Teil
nicht reduziert verbleibt,
(2) wenn M eine Gruppe der Formel CH2Z ist, worin Z
eine leicht verdrängbare Gruppe, wie eine Bromoder Tosyloxygruppe ist, daß man die Verbindung
der Formel (V) mit Ammoniak umsetzt oder
(3) wenn M eine Gruppe der Formel CH2NHB ist, worin
B eine Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe ist, daß man die Schutzgruppe entfernt oder
(b) wenn Q eine nukleophile Gruppe, beispielsweise eine Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Jod-, Acyloxy-, Sulphonyloxy-,
Amino- oder substituierte Aminogruppe, G ein Yfasser-
409841/1054 "5"
24U852
stoffatom und M eine Gruppe der Formel GH2NH2 ist,
daß man ein Molekül GQ aus einem Molekül der Formel (V) entfernt oder
(B) daß man ein Phosphoran der Formel (VI)
P = GH
GEr
(VI)
E-
ft 7 R
worin R , R und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind, mit einem Keton der Formel (VII) umsetzt
worin R , R und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind, mit einem Keton der Formel (VII) umsetzt
G = O
(VII)
oder
(G) eine Verbindung der Formel (VIII) reduziert
(VIII) GH - GH = GHHO „
-6-
4Ö9841/1054
Zur Herstellung des bevorzugten ois-Isomeren einer Verbindung
der Formel (I), wie oben definiert, weist das Verfahren eine zusätzliche Stufe der Trennung dieses eis-Isomeren
von dem trans-Isomer auf.
In dem Falle, wo Ei eine Mtrilgruppe und Q und G- eine
KLnfachbindung darstellen, entspricht die Verbindung der Formel (V) der Formel (IX) (siehe Verfahren (A) (a) (1))
G = OH CH
Die Reduktion dieser Verbindung kann in der V/eise durchgeführt
werden, daß man das von Jones und Maisey in J.MecL
Chem. 1971, 14, 161. beschriebene Verfahren verwendet.
Wenn M die GYUHg-Gruppe ist und Q und G- eine Einfachbindung
darstellen, entspricht die Verbindung der Formel (V) der Formel (X) (siehe Verfahren (A) (a) (1))
4098Λ1/1054
G = GH. OYlIH^ (X)
-7-
7 " 24U852
Wenn Y ein Sauerstoffatom ist, wobei (X) dann ein Amid ist, kann die Reduktion beispielsweise mittels eines Metallhydrids,
wie Hatriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid
oder mittels Diboran durchgeführt werden. Wenn Y ein Schwefelatom ist, kann die Reduktion beispielsweise mittels
einem Raney-Uickelkatalysator durchgeführt werden. Die Amide
können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt -werden, wie es in Chemical Abstracts 65» 615 g.
1966 beschrieben ist. Die entsprechenden Schwefelverbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man das geeignete
Kitril mit Schwefelwasserstoff in Äthanol unter Druck umsetzt, oder daß man das entsprechende Amid mit
P0Sr- umsetzt.
Wenn M eine Gruppe der Formel GH2Z ist und Q und G eine
Einfachbindung darstellen, entspricht die Verbindung der Formel (V) der Formel (XIII) (siehe Verfahren (A) (a) (2))
G = OH. CH2Z (XIII)
Verbindungen, worin Z ein Bromatom ist, können aus dem entsprechenden Prop-1-en unter Verwendung von ISf-Br omsuccinimid
und Azobisisobutyronitril hergestellt werden. Verbin-
-8-
409841/1054
24H852
düngen, worin Z eine Tosyloxygruppe ist, können aus dem
entsprechenden Alkohol unter Verwendung von para-Toluolsulphonylchlorid
hergestellt werden. Dieser Alkohol, der die nachfolgende Struktur hat,
C = CH. 0H0OH
kann durch Reduktion des cr,ß-ungesättigten Esters der
Formel
C = CHCO2CH5
hergestellt werden, der seinerseits mittels einer Wittig-Reaktion zwischen einem Keton der Formel (VII) und Diäthylphosphonaeetat
erhalten werden kann.
Wenn M eine Gruppe der Formel CH2IfHB ist und Q und G eine
Einfachbindung darstellen, kann die Verbindung der Formel (V) durch die Formel (XIV) dargestellt werden (siehe Ver-
-9-409841/105Ϊ
fahren (A) (a) (3))
24U852
O = OH.GH2NHB (XIV)
Beispiele für Schutzgruppen, die hier erwähnt werden können, sind Acylgruppen, die duroh herkömmliche Verfahren
entfernt werden können. Diese Verbindungen der Formel (XIV) können leicht aus den entsprechenden Aminen unter
Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden»
Wenn M eine Gruppe der Formel CHpNHp ist, Q eine nukleophile
Gruppe und G ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung
der Formel (V) durch die Formel (XV) dargestellt werden (siehe Verfahren (A) (b))
(XV)
OH
CH,
In der vorstehenden Verbindung wird es bevorzugt, daß Q eine Hydroxylgruppe ist, da die Wasserbestandteile aus
-10-4098-41/1054
24U852
solchen Verbindungen einfach durch. Behandeln mit einer starken
Säure, wie konzentrierter Salzsäure in Eisessig, entfernt werden können.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XV), worin Q eine Hydroxylgruppe ist, besteht darin,
daß man ein Keton der Formel (VII) mit Acetonitril unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Alkalimetallamids,
zum Beispiel Natriumamid, oder eines Alkalimetallhydroxide,
zum Beispiel Kaiiumhydroxid, umsetzt, wodurch man das Carbinolnitril
der Formel
CH2
OH CN
erhält, das man dann reduziert, beispielsweise mittels eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder mittels Natrium
in Alkohol zu Aminocarbinol der Formel (XV), worin Q eine Hydroxylgruppe ist.
Verbindungen der Formel (XV), worin Q eine Hydroxygruppe ist,
können ebenso (ungeachtet gewisser Schwierigkeiten) dadurch hergestellt werden, daß man ein Organometallreagenz der Formel
-11-
409841/1054
worin. X die voraus definierte Bedeutung hat und worin Z beispielsweise
ein Magnesiumhalogenid oder Lithium ist, umsetzt mit einem Keton der Formel (XVII)
CO(OH2)
(XVII),
oder daß man ein Organometall-Reagenz der Formel
worin X und Z die vorausgehend definierte Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel (XVIII)
GO(CH2)2NH2 (XVIII)
umsetzt.
Verbindungen der Formel (I) können weiterhin mittels einer Wittig-Reaktion zwischen einem Phosphoran der Formel
F6
P = CH - CH
(VI)
-11a-
A 0 9 8 h 1 /1 0 5 k
-υ·- ix
24Η852
und einem Keton der Formel
C=O (VII)
409841/1054 -12-
24H852
(siehe Verfahren (B)) hergestellt werden.
Die Standard-Wittig-Reaktionsbedingungen sind für dieses
Verfahren dem Fachmann bekannt. Das Phosphoran kann, wenn gewünscht, in situ gebildet werden, wozu man ein geeignetes
Phosphoniumhalogenid mit einer starken Base, wie eine Organometallverbindung, z.B. Butyllithium, umsetzt.
Diese Ketone können in irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem geeignet substituierten Biphenylderivat
und einem Benzotrichlorid oder mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion
zwischen einem Säurechlorid der Formel (XIX)
COCl (XIX)
mit einem geeignet substituierten Benzolderivat.
Sie können aber auch durch Halogenierung, beispielsweise Chlorierung oder Bromierung des 4-Biphenylyl-p-halogenphenylketons
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) können weiterhin durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII) (siehe Ver-
409841/1054
fahren (C)) hergestellt werden,
(VIII)
CH - GH =
wozu man "beispielsweise Wasserstoff über Platin verwendet.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können aus dem Aldehyd
der Formel (XXII)
GH. GHO
(XXII)
duroh Kondensation mit Nitromethan hergestellt werden.
Dieser Aldehyd der Formel (XXII) kann dadurch hergestellt werden, daß man in wäßrigem ETatriumäthoxid unter nachfolgender Ansäuerung das Epoxid der Formel (XXIII) hydrolysiert
Dieser Aldehyd der Formel (XXII) kann dadurch hergestellt werden, daß man in wäßrigem ETatriumäthoxid unter nachfolgender Ansäuerung das Epoxid der Formel (XXIII) hydrolysiert
-14-
409841/1054
24U852
wobei das Epoxid als solches aus dem entsprechenden Keton der Formel (YIl) unter Verv/endung von Äthylchloracetat
und Natriumamid hergestellt werden kann.
Die eis- und trans-Isomeren können dadurch getrennt werden,
daß man beispielsweise die fraktionierte Kristallisation der Basen, Hydrochloride, sauren Maleate oder Oxalate
durchführt. Es kann jedoch auch in manchen Fällen ein Basenaustauscherharz zur Bewirkung der gewünschten Trennung
verwendet werden.
Das "bevorzugte Verfahren der vorliegenden Erfindung ist
in dem Verfahren (A) (b) beschrieben, worin Q eine Hydroxylgruppe ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) sind neue Verbindungen und stellen daher eine weitere Ausf uhrungsform der
Erfindung dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Formulierung, die ein substituiertes 3-Aminoprop-1-en
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträg-
-15-409841/1056
24H852
liches Salz desselben und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger hierfür enthält.
Das bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salz ist das
Hydro chiοrld.
In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wie
oben definiert, wozu man das substituierte 3-Amino-prop-1-en
der Formel (i) oder sein pharmazeutisch verträgliches
Salz und den pharmazeutisch hierfür geeigneten Träger zusammenbringt.
Wie oben festgestellt, können die Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Formulierungen zur Verabfolgung
bei einem Wirt, der mit T. cruzi infiziert ist, dargeboten werden. Sie können durch Mischen der Bestandteile '
mittels irgendeinem herkömmlichen zur Herstellung solcher Formulierungen üblichen Verfahren gemischt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann daher in getrennten
Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Cacheten oder Ampullen dargeboten werden, wobei jede dieser Formen
eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Diese Formulierungen können einen oder mehrere der folgenden
Träger enthalten: Feste Streckmittel, Geschmackstoffe,
Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel,
409841/10S4
24U852
Eindickmittel und Beschichtungsmaterialien sowie Konservierungsmittel,
Antioxidationsmittel und Bakteriostatika.,
Die bevorzugte Darbietungsform ist eine Tablette, die dadurch
hergestellt werden kann, daß man den Wirkstoff mit einem Streckmittel und vorzugsweise einem Gleitmittel granuliert
und die Granulate in Tabletten preßt. Formulierungen für subcutane Yerabfolgungen sind eine weitere bevorzugte
Darbietungsform und sie können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung als steriles Pulver in geschlossenem
Behälter zur Verdünnung mit sterilem Wasser bereitstellt.
Bei der Verwendung zur Behandlung von Humaninfektionen von T. cruzi wird aus dem in vivo Versuchen mit Mäusen erhaltenen
Zahlenwerten geschlossen, daß Dosen täglich im Bereich von 5 mg bis 500 mg/kg, vorzugsweise 25 mg bis
200 mg/kg, insbesondere 50 mg bis 100 mg/kg verabfolgt werden können. So wird beispielsweise angenommen, daß eine
Dosis von 50 mg/kg täglich einen Monat lang verabfolgt, wirksam gegen Infektionen von T. cruzi nützen kann.
Natürlich können die oben angegebenen Dosierungsmengen nach Gutdünken durch den Arzt entsprechend dem Grad der
Infektion oder anderen vorliegenden Umständen abgewandelt werden.
-17-409841/1054
Die Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
1 - (4' -Chlor-4-biphenylyl) -1 -p-chlorphenyl-jJ-aininoprop-1 -en
1 2
und sein cis-Isomer (X = öl, X = Cl)
und sein cis-Isomer (X = öl, X = Cl)
4'-Chlor-4-biphenylyl-4-chlorphenylketon (16,4 g) und Acetonitril (2,25 g) wurden in Benzol in Gegenwart von
Natriumamid (2,5 g) nach dem Verfahren von Lettre und Y/ick (Annalen, 1957, 603, 194) umgesetzt, wodurch man
3-Hydroxy-3-(4 k)hlor-4-biphenylyl)-3-p-chlorphenylpropionitril·,
Schmelzpunkt 123 C nach Umkristallisation aus Benzol
erhielt j λ-max (Äthanol) = 260/um.
Das Eitril wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran
(80 ml) und Äther (80 ml) gelöst und während 30 Minuten bei Raumtemperatur unter stickstoff einer Suspension von
Lithiumaluminiumhydrid (2,88 g) in Äther (75 ml) unter Rühren zugegeben. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde
das Gemisch durch Zugabe von Wasser (2,8 ml) und wäßrigem S Natriumhydroxid (12 ml) zum Zerfall gebracht. Nach Filtrieren
wurde die organische Schicht abgetrennt und verdampft, wodurch man 1-(4!-öhlor-4-biphenylyl)-1-(4-chlorphenyl)-3-aminopropan-1-ol·,
Schmelzpunkt 131 - 1320C nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt; .X max (Äthanol)
= 261 /MBL.
' -18-
409841/105 4 -
-ι*- 241A852
Das Aminopropanol, das dehydratisiert wurde durch Kochen
am Rückfluß in Eisessig (40 ml) und Salzsäure (10 ml) lieferte ein Gemisch von eis- und t.rans-1-(4l-Chlor-4-'biphenylyl)-1—p-chlorphenyl-3-aminoprop-i-enen.
Das Gemisch wurde in die Hydrochloride umgewandelt, die durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol getrennt wurden, wodurch
man das gering lösliche trans-Isomer-Hydrochlorid, Schmelzpunkt
224 - 2260C,/) max (Äthanol) = 284yum, isomere Reinheit
mittels K.M.R. > 98$ und das löslichere cis-Isomer-Hydrochlorid.,
Schmelzpunkt 214 - 2160C, hmax, (Äthanol) =
260- um; isomere Reinheit mittels K.M.R. >
9ö°/o erhielt.
In einem weiteren Versuch wurde das Gemisch umgewandelt in die sauren Ifialeatsalze und das cis-Isomer-saure-Maleat, das
aus Äthanol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 1750C.
1 - (4' -Br om-4--biphenylyl) -1 -p-chl orphenyl-3-aminopr op-1 -en
und sein cis-Isomer (X = Br, X = Cl)
41-Brom-4~biphenylyl-4-chlorphenylketon (74 g), hergestellt
durch Umsetzen von p-Chlorbenz oylchl or id und 4-Brombiphenyl
in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Acetonitril (12 g) und Natriumamid (10 g) wurde in Benzol nach dem Verfahren von
Beispiel 1 umgesetzt, wodurch man 3-Hydroxy-3-(4f-brom-4-biphenylyl)-3-p-chlor.phenylpropionitril,
Schmelzpunkt 160 1610C nach Umkristallisieren aus Benzol erhielt; J) max (Ätha-
409841/1054
nol) = 262
Das Nitril wurde mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 reduziert, wodurch man 1-(4f-Brom-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-amino-propan-1-ol,
Schmelzpunkt 154 - 155 C nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt; max (Äthanol) = 263 yum,
Das Aminopropanol, dehydratisiert nach dem Verfahren von
Beispiel 1, lieferte ein Gemisch von eis- und trans-1-(4f-Brom-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-aminoprop-i-enen.
Das Gemisch wurde in die Hydrochloride umgewandelt, die dann durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol getrennt
wurden unter Bildung des wenig löslichen trans-Isomer-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt 24O0C, h max (Äthanol) = 286>um, isomere
Reinheit mittels K.M.R. > 9Öf<>, und das löslichere cis-Isomer-Hydroehlorid,
Schmelzpunkt 235 - 236°C,J>max (Äthanol) =
262yum, isomere Reinheit mittels K.M.R· war
> 98%.
In einem weiteren Versuch wurde das Gemisch umgewandelt in die sauren Maleatsalze und das cis-Isomer-saure-Maleat, das
aus Äthanol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 181°C.
1 -(4 t-Brom-4-i3iphenyl.yl) -1 -p-bromphenyl^-aminoprop-i -en
1 2
und sein cis-Isomer (X = Brt X = Br)
-19a-
409841/1054
24H852
4f-Brom-4-biphenylyl-4--bromphenylketon wurde mit Acetonitril
nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wodurch man 3-Hydroxy-3-(4 f-brom-4-biphenylyl)-3-p-bromphenylpropionitril,
Schmelzpunkt 1540O nach Umkristallisation aus Benzol erhielt;)»
max (Äthanol) = 261yum. Das Nitril wurde mit
Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 reduziert, wodurch man 1 -(4f-Brom-4-~biphenyIyI)-I-p-bromphenyl-3-aminopropan-1-ol,
Schmelzpunkt 151 C nach Umkri-
-20-
Ü0984171O54
stallisierung aus Äthanol erhielt; V1 max = 263/um. Das
iUninopropanol, dehydratisiert durch Kochen am Rückfluß
mit Eisessig und balzsäure, lieferte ein Gemisch von cis- und trans-1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-1-p-bromphenyl-3-aminoprop-1-enen.
Das Gemisch wurde in die Hydrochloride umgewandelt, die durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol
getrennt wurden in das spärlicher lösliche trans-Isomer-Hydrochlorid;
Schmelzpunkt 2460O, V>max (Äthanol) = 286/um,
isomere Reinheit mittels k.m.r. > 38 fo, und das löslichere
cis-Isomer-HydroChlorid; Schmelzpunkt 231°C, >» max (Äthanol)
= 264/um, isomere Reinheit mittels k.m.r. >95%.
Eine Tablette, die cis-1-(4 '-Chlor-4-Mphenylyl)-1-pchlorphenyl-3-aminoprop-i-en
enthielt, wurde aus den folgenden Komponenten hergestellt:
(1) cis-1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-aminoprop-1-en
250 mg
(2) Laktose B.P„ 125 mg
(3) Stärke B.P. 40 mg
(4) Methylhydroxyäthylcellulose 6 mg
(5) Magnesiumstearat B.P. 2 mg
Die Komponenten (1) und (2) wurden granuliert und zusammen mit einer 5$igen lösung der Komponente (4)' in 50$igem
wäßrigem Alkohol gemischt. Die Granulate wurden auf 50$
-21-
409841/1054
24U852
getrocknet und die Komponenten (5) und (5) zugegeben. Dann
wurde das Mischen durchgeführt, wonach die Masse in Tabletten gepreßt wurde.
Eine harte Kapsel, die cis-1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-1-pchlorphenyl-3-aminoprop-i-en
enthielt, wurde aus den folgenden Komponenten hergestellt:
(1) cis-1-(4'-Brom-4-T3iphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-aminoprop-1-en
100 mg
(2) Talkum B.Po 10 mg
(3) Stärke B.P. 40 mg
Die Komponente (1) wurde gemahlen und dann mit den Komponenten (2) und (3) gemischt. Das gemischte Pulver wurde
in harte G-elatinekapseln eingefüllt.
Eine Tablette, die trans-1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-1-pbr.omphenyl-3-aminoprop-i-en-Hydrochlorid
als Wirkstoff enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(1) trans-1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-1-p-bromphenyl-3-aminoprop-1-en-Hydrochlorid
500 mg
(2) Mikrokristalline Cellulose 150 mg
(3) Stärke B.P. 50 mg
(4) Gelatine B.P. 10 mg .(5) Magnesiumstearat B.P. 2 mg
-22-
4098 41/1054
24U852
Die Komponente (1) wurde mit der Half-ce der Komponenten
(2) und (3) mit einer 1Obigen Lösung der Komponente (4)
in 5Obigem wäßrigem Alkohol granuliert. Das Gemisch wurde
"bei 5O0G getrocknet. Der Rest der Komponenten (2) und (3)
und weiterhin die Komponente (4) wurden dann zu den getrockneten Granulaten zugegeben und. das Mischen durchgeführt.
Das Gemisch wurde dann in Tabletten gepreßt.
Ein Saft wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(1) cis-1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-1-p-bromphenyl-3-aminoprop-1-en-Hydrochlorid
500 mg
(2) Saccharose B.P„ ' 30 . g
(3) Glyzerin B.P0 15g
(4) Methylhydroxybenzoat B.P„ 0,1 g
(5) Saccharin Natrium B.P0 0,1 g
(6) Amaranth B.P.C. 1954 1,0 mg
(7) gereinigtes Wasser B.P. auf 100 ml
Die Komponenten (2, (4) und (5) wurden in dem gereinigten Wasser gelöst und die Komponenten (3) und (ß zugegeben. Zu
diesem wäßrigen Gemisch gab man dann die Komponente (1) zu, die darin gelöst wurde. Es wurde dann ausreichend gereinigtes
Wasser zugegeben, um das Volumen auf 100 ml einzustellen. Nach Filtrieren war der Syrup verwendungsfähig.
409841/1054
Claims (29)
1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 3-Aminoprop-1-en
der allgemeinen Formel (I)
C = CH-GH2NH2 (I),
1 2 worin X und X gleich oder verschieden sind und jeder exn
Halogenatom sein kann, dadurch gekennzeich net, daß man
(A) eine Verbindung der Formel (V)
CHM
1 worin die Reste X und X die oben definierte Bedeutung haben,
wie nachfolgend angegeben umsetzt, nämlich
(a) wenn Q und G zusammen eine Einfachbindung darstellen und (i) wenn M eine Nitrilgruppe oder eine Gruppe der Formel
-24-
A09841/1O54
GYNHp, worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ist,
daß man die Verbindung so selektiv reduziert, daß die Doppelbindung in dem G=C- Teil nicht reduziert verbleibt,
(ii) wenn M eine Gruppe der Formel GHpZ ist, worin Z eine leicht verdrängbare Gruppe wie eine Brom- oder Tosyloxygruppe
ist, daß man die Verbindung der Formel (V) mit Ammoniak umsetzt oder
(iii) wenn M eine Gruppe der Formel CHpNHB ist, worin B
eine Schutzgruppe wie eine Acylgruppe ist, daß man die Schutzgruppe entfernt oder
(b) wenn Q eine nukleophile Gruppe, beispielsweise eine Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Jod-, Acyloxy-, SuIfonyloxy-,
Amino- oder substituierte Aminogruppe, G ein Wasserstoffatom und M eine Gruppe der Formel CHpNHp ist, daß man ein
Molekül GQ aus einem Molekül der Formel (V) entfernt oder
(B) daß man ein Phoshoran der Formel (VI)
P = CH - CH9 - NH9 (VI),
E8-
worin R , R' und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind, mit einem
Keton der Formel (VII)
409841/1054
24H852
.C = O
(VII)
umsetzt oder
(C) daß man eine Verbindung der Formel (VIII)
•C - CH = CHNO0 (VIII)
reduziert.
2. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 3-Aminoprop-1-ens
der allgemeinen Formel (I), wie im Anspruch. 1 definiert, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
-26-
409841/1054
24U852
GHM I
worin Q eine Hydroxylgruppe 9 G ein Wasserstoffatom und M eine
Gruppe der Formel GHpNH2 ist, mit einem Dehydratisierungsmittel,
wie einer starken Säure, behandelt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß man als Säure konzentrierte Salzsäure
in Eisessig verwendet.
in Eisessig verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man in dem Verfahren A (a) (i) die
selektive Reduktion mit einem Metallhydrid, Diboran oder mit
einem Raney-Nicke!katalysator durchführt.
selektive Reduktion mit einem Metallhydrid, Diboran oder mit
einem Raney-Nicke!katalysator durchführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß man in dem Verfahren (C) die Reduktion
mit Wasserstoff über Platin durchführt.
mit Wasserstoff über Platin durchführt.
6. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeich net, daß die Verbindung
-27-
409841/1054
. 24U852
der allgemeinen Formel (I) 1-(4'-ChIor-4-biphenyIyI)-I-pchlorphenyl—3-aminoprop-1-en
ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet , daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1-(4l-Brom-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-aminoprop-1-en
ist.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet , daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1-(4l-Brom-4-biphenylyl)-1-p-brompjaenyl-3-aminoprop-1-en
ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 3-Aminoprop—1-en
der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezug auf eines der Beispiele
1 bis 3 beschrieben.
10. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer zusätzlichen
Stufe das cis-Isomer, worin die para-Halogenbiphenylyl-
und CH9NEL-Gruppen in einer cis-Stellung stehen, von
dem trans-Isomeren abtrennt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet
, daß man die Trennung durch fraktionierte
-28-409841/1054
24U852
Kristallisation oder unter Verwendung eines Basenaüstauscherharzes
durchführt.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das cis-Isomer
von einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8 is oliert.
13. Verfahren zur Herstellung eines cis-Isomers einer Verbindung
der Formel (I) gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend in Bezug auf eines der Beispiele 1 bis 3 beschrieben
14· Zwischenprodukt der Formel (VI)
P =■ CH - CH0 - NH
(VI),
.8.
f> π Pt
worin R , R und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind.
worin R , R und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind.
15. Substituiertes 3-Aminoprop-1-en der allgemeinen Formel (D
409841/1054
-C — CH-CH
(D,
-29-
24U852
1 2
worin die Eeste X , und X gleich oder verschieden sind und
jeder ein Halogenatom sein kann.
16. 1-(4f-Chlor-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl^-aminoprop-1-en.
17· 1-(4 t-Brom-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl~3-aminoprop-1—en.
18. 1—(4 f-Broin-4-biphenylyl) -1 -p-broraphenyl-3-aminoprop-i-en.
19· Salz eines substituierten 3-Aminoprop-1-en der allgemeinen
Formel (I) gemäß Definition in einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß
es im wesentlichen als ein pharmazeutisch verträgliches Salz,
wie das Hydrochlorid, vorliegt.
20. Substituiertes 3-Aminoprop-1-en der Formel (I) oder eines
Salzes desselben gemäß einem der Ansprüche 15 bis 19 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der
Beispiele 1 bis 3 beschrieben.
21. Substituiertes 3-Aminoprop-1-en der allgemeinen Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet , daß die para-Halogenbiphenylyl- und
CHpNHp-Gruppen in einer cis-Stellung stehen.
22. Salz eines substituierten 3-Aminoprop-1-en der allgemeinen
-30-
409841/1054
24Η852
Formel (i) gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet
, daß es im wesentlichen als ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie als das Hydrochlorid oder als
saures Maleat vorliegt.
23. Substituiertes 3-Ämi:aoprop-1-en dar Formel (I) oder ein
Salz derselben gemäß einen der Ansprüche 21 und 22 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der Beispiele
1 bis 3 beschrieben.
24. Substituiertes 3-Aminoprop-1-en der Formel (I) oder ein Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 15 bis 20, da —
durch gekennzeichnet, daß es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 hergestellt ist.
25· Substituiertes 3-Aminoprop-1-en der Formel (i) oder ein
Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es nach einem
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 hergestellt ist.
26· Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet
, daß sie ein substituiertes 3-Aminoprop-1-en
der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 15 bis
25 zusammen mit einem hierzu geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
27. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 26 im wesent—
-31-409841/1054
NACHGERBCHTl
1 - 3* -
lichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der
Beispiele k bis 7 beschrieben.
28. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes 3-Aminoprop-l-en der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 15 bis 25 und einen hierfür geeigneten pharmazeutisch
verträglichen Träger zusammenbringt.
29. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
gemäß Anspruch 28 im wesentlichen wie hier unter Bezugnahme auf eines der Beispiele 4 bis 7 beschrieben.
409841/1054
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