DE2414622A1

DE2414622A1 - Derivate der nicotinsaeure mit verschieden substituierten aminen

Info

Publication number: DE2414622A1
Application number: DE2414622A
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1974-03-26
Filing date: 1974-03-26
Publication date: 1975-10-16

Description

Derivate der Nicotinsäure mit verschieden substituierten Aminen" Diese Erfindung betrifft Amidderivate der Nicotinsäure der nachfolgenden allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkylarylgruppe, R1 eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette, ein 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls mit Heteroatomen ringsubstituiert ist und R2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkylarylgruppe oder die Gruppe -GO-R ist.
weiterhin betrifft die Erfindung Salze von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel.
Die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel erhält man dadurch, daß man das Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid oder die Nicotinsäure-hydrochloridester mit verschieden substituierten Aminverbindungen entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Formel behandelt.
Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart von vollständig wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, ethylalkohol, Äthylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, N.N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 25 und 900 durchgeführt.
Es ist wesentlich, um eine gute Ausbeute bei der Reaktion zu erhalten, in Gegenwart eines Akzeptors für die während der Reaktion gebildete Halogen-wasserstoffsäure zu arbeiten.
Hauptsächlich können hierzu Triathylamin, getrocknet über neutralem wasserfreiem Aluminiumoxid, oder wasserfreies Pyridin oder andere ebenso wasserfreie Trialkylamine verwendet werden.
Die erhaltenen Verbindungen können als solche oder als organische oder anorganische Salze verwendet werden.
Diese Salze werden mit Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, usw., hergestellt.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, weisen wertvolle therapeutische Wirksamkeit bei durch Hepatopathien verschiedenen Ursprungs bewirkten biochemischen Schäden auf und sie können als langsam fortschreitend senkende Mittel des arteriellen Blutdrucks auf Grundwerte bezeichnet werden, auch wenn sie in geringen Dosen verabfolgt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel.
Beispiel 1 Nicotinsäure- -mercaptopropilamid In einen Kolben mit Rückflußkühler gibt man 20 g Nicotinsäure und 40 ccm Thionylchlorid.
Man hält das Gemisch 8 Stunden am Rücklu 0 nd entfernt nach der Reaktion das überschüssige Thionylchlorid. Man verdünnt mehrmals mit wasserfreiem Benzol unter stetigem Trocknen.
Man suspendiert das Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid in 160 ccm wasserfreiem Chloroform, gibt langsam unter Kühlen 30 ccm wasserfreies Triäthylamin und 18 g Mercapto-propylamin, gelöst in wasserfreiem Chloroform, zu. Man rührt 12 Stunden, filtriert und wäscht die Chloroformlösung mit Wasser. Man trocknet die Chloroformlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat, wodurch man 10 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127°C erhält.
Das Infrarotspektrum zeigt , Werte co = 1635 cm 1.
Beispiel 2 Nicotinsäure-p-mercaptoanilid In wasserfreiem Chloroform suspendiert man 1 Mol Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid, das wie im vorausgehenden Beispiel beschrieben hergestellt wurde .rt;an gibt 1 Mol p-Mercapto-anilin, gelöst in wasserfreiem Chloroform, zu. Man schüttelt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die feste Schicht, kristallisiert dann aus Äthanol und erhält ein (chromatographisch reines) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 2400C. Die zlementaranalyse bestätigt ihre Zentesial-Zusamrrlensetzung als tIydrochlorid.
Beispiel 3 1.3.4-Thiadiazol-2-thiol-5-nicotinamid Man suspendiert in wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Mol Nicotinoylchlcrid-Hydrochlorid, das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, und gibt 2,2 triol wasserfreies Triäthylamin und 1 Mol 5-Amino-1.3.4-thiadiazol-2-thiol, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. Man hält das Gemisch 12 Stunden bei 500C unter Rühren, filtriert, verdampft das Tetrahydrofuran zur Trockne, kristallisiert dann den Rückstand aus Chloroform (Schmelzpunkt140 bis 141 C).
-Patent ansprüche -

Claims

Patent ansprüche: ½) Amidderivate der Nicotinsäure der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkylarylgruppe, R1 eine gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte aliphatische Eette, ein 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Ring, der gegebenenfalls mit Heteroatomen ringsubstituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine-gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkylarylgruppe oder die Gruppe -CO-R ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid mit verschieden substituierten Aminverbindungen umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten wasserfreien TUsungsmittels, wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw., durchfthrt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 und 3, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die Reaktion in Gegenwart eines Halogenwassertoffsäure-Akzeptors durchführt.
5. Verfahren gemäß einem der ansprüche 2, 3 und 4, d a -d u r c n g e k e n n z e i c n n e t , daß man als AZzeptor Triäthylamin oder wasserfreies Pyridin verwendet.

C. Pharmazeutische Produkte, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß sie als Wirkstoff eine der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel oder ihre walze, die nach dem Verfahren gemäß einem der ansprüche 2 bis 5 nergestellt sind, enthalten.