DE2408325C2

DE2408325C2 - Adsorptionsmittel für die Verwendung in künstlichen Nieren vom Rezirkulationstyp

Info

Publication number: DE2408325C2
Application number: DE2408325A
Authority: DE
Inventors: Masatake Itami Hyogo Hori; Shintaro Takarazuka Hyogo Kikuchi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-02-27
Filing date: 1974-02-21
Publication date: 1983-06-01
Also published as: IT1009181B; NO138472C; DE2408325A1; NO740653L; JPS49112491A; NO138472B; FR2218904A1; GB1461634A; DK143786B; FR2218904B1; JPS564271B2; DK143786C

Description

Die Erfindung betrifft ein Adsorptionsmittel für die Verwendung in künstlichen Nieren vom Rezirkulationstyp auf der Basis von Aktivkohle.

Um für diese Verwendung geeignet zu sein, müssen die Adsorptionsmittel in der Lage sein, alle harnpflichtigen Stoffe und nauptsächlichen urämischen Schlacken zu adsorbieren. Zu diesexv urämiiChen Schlacken gehören Kreatinin, Harnsäure, Methylguanidin, Phenole, Phosphate und sog. Mittelmolekü^: , für die Molekulargewichte von etwa 500 bis 2000 angenommen werden.

Als Adsorptionsmittel wird für diesen Zweck zwar Aktivkohle verwendet, jedoch werden die meisten anorganischen Ionen nur sehr begrenzt an Aktivkohle adsorbiert. Von diesen anorganischen Ionen stört insbesondere das Phosphat den Calciumstoffwechsel, wenn es im Überschuß in der Körperflüssigkeit vorhanden ist, wobei es Erkrankungen der Knochen, Hypertrophie der Nebenschilddrüse und andere Störungen insbesondere bei verhältnismäßig jungen Menschen verursacht.

Es wurde bereits vorgeschlagen (GB-PS 14 06 133), ein Adsorptionsmittel zu verwenden, das Aktivkohle und durch Calcinierung von Aluminiumhydroxid hergestelltes Aluminiumoxid enthält, jedoch hat sich dieses Adsorptionsmittel nicht als sehr wirksam für die Entfernung anorganischer Phosphate aus dem Dialysat erwiesen und ist dahei weit davon entfernt, für den praktischen Einsatz befriedigend zu sein.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein Adsorptionsmittel, das Aktivkohle und Aluminiumoxid vom Geltyp enthält, insbesondere in Form eines Gemisches, eine sehr bemerkenswerte Wirkung für die Entfernung von organischen urämischen Schlacken sowie anorganischen Phosphaten aus der dialysierten Flüssigkeit zeigt. Dieser Wirkung liegt die Tatsache zu Grunde, daß das in Kombination mit Aktivkohle verwendete Aluminiumoxidgel das schädliche Phosphat zu entfernen vermag, während die der Aktivkohle innewohnende adsorptive Affinität für organische urämische Schlacken hierdurch nicht beeinträchtigt wird.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Adsorptionsmittel für künstliche Nieren vom Rezirkulationstyp zu schaffen, das eine verbesserte Wirksamkeit bei der Entfernung anorganischer Phosphate aus dem Pialysat aufweist.

Diese Aufgabe wird von einem Adsorptionsmitte! gelöst, das Aktivkohle und Aluminiumoxidgel enthält, wie im Anspruch 1 dargelegt

Die verschiedenen üblichen Aktivkohletypen können verwendet werden, jedoch ist mit Wasserdampf aktivierte Kohle auf Basis von Sägemehl, Steinkohle, Kokusnußschalen besonders wirksam. Die Aktivkohle kann in Pulverform, in pelletisierter und gebrochener Form, verwendet werden, jedoch wird die gebrochene Form bevorzugt, um genügende Härte zu gewährleisten, die als wichtige Eigenschaft und Voraussetzung für die Verhinderung des Eintritts von feinem Staub und

1> Bruchstücken während des Gebrauchs angesehen wird und ferner eine genügend große Oberfläche für die Adsorption aufweist Die Korngröße dieser Aktivkohle liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 74 μπι bis 2,0 mm. Die Aktivkohle sollte vorzugsweise ein solches Adsorptionsvermögen haben, daß sie wenigstens 85% des Kreatinins und der Harnsäure adsorbiert, wenn diese Stoffe als typische Stoffwechseischlacken in einem Versuch verwendet werden. (Dieser Test wird in ähnlicher Weise wie der später beschriebene Versuch durchgeführt)

Das durch Calcinierung von Aluminiumhydroxid hergestellte Aluminium.oxid ist kein Gel. Diese Art von Aluminiumoxid ist für die Entfernung von anorganischen Stoffen einschließlich der Phosphate praktisch unbrauchbar, auch wenn es zusammen mit Aktivkohle verwendet wird.

In eingehenden Untersuchungen des vorsiehenden Aspekts des Problems wurde gefunden, daß Aluminiumoxid vom Geltyp sehr wirksam anorganische Snoffe einschließlich der Phosphate entfernt.

Das für die Zwecke der Erfindung geeignete Aluminiumoxidgel kann wie folgt hergestellt werden:

Eine wäßrige Lösung eines Aluminiumsalzes (z. B. Aluminiumsulfat, Aluminiurr.clilorid oder andere Salze mit Mineralsäuren) wird durch Zusatz eines Alkalis (z. B. Ammoniak und Calciumcarbonat) neutralisiert. Das gebildete Salz und andere gelöste Stoffe werden durch Waschen mit Wasser entfernt, wobei ein Aluminiumoxidsol erhalten wird. Dieses Sol wird in einem hydrophoben Medium, z. B. einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff und Spindelöl, gehalten und hierbei beispielsweise auf 70⁰C bis 100⁰C erhitzt, wodurch das Sol zu einem Gel altert, das abschließend getrocknet wird. Hierbei ist zu bemerken, daß bis zu etwa 30% Siliciumdioxid bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren zugesetzt werden können.

Verfahren zur Herstellung von Aluminiumoxidgel werden ausführlich beispielsweise in Journal of the Petroleum Society (Sekiyu Gakkai Shi 8,604 [1965j) und in den US-PS 33 30 774 und 31 83 194 beschrieben.

Je kleiner die Korngröße des für die Zwecke der Erfindung verwendeten Aluminiumoxidgels ist, um so größer ist die Wirksamkeit, mit der es Phosphate adsorbiert. Damit es nicht den Umlauf des Dialysats behindert, liegt seine Korngröße vorzugsweise im Bereich von etwa 74 μπι bis 2,0 mm und zur Erzielung besserer Ergebnisse im Bereich von etwa 0,15 bis 1,00 mm, wie es bei alleiniger Verwendung der Aktivkohle der Fall ist. Da bei dieser Korngröße die innere Phase jedes Korns eine gelartig gebundene Struktur aufweist, hat es eine äußerst hohe Festigkeit und Härte bis zu 80-120 kg/ cmVKorn, so daß die Neigung des Korns zum Auseinanderbrechen während des Gebrauchs auf ein Minimum

herabgesetzt wird oder dieses Korn praktisch ober- Kreatinin, haupt nicht zerbricht Da jedes Korn gelartig ist und NaaHPO« innere Poren mit den Abmessungen von Molekülen auf- gelöst weist, hat es trete seiner Größe, Härte und Festigkeit eine bei weitem größere adsorptive Affinität zu Phosphaten als andere handelsübliche Aluminiumoxidsorten.

Die in einer künstlichen Niere zu verwendenden Mengen der Aktivkohle und des Aluminiumoxidgels hängen von der Art und der Schwere der Krankheit und ι ο der Zahl der Dialysezyklen ab. Im allgemeinen werden die Mengen jedoch unter Berücksichtigung der Mengen an Kreatinin (1 bis 2 g), Harnsäure (04 bis 1 g) und Phosphat (1 bis 1,5 g als Phosphor), die täglich vom Menschen ausgeschieden werden, gewählt Da jedoch Aktivkohle urämische Schlacken wie Methylguanidin, Phenole, sog. Mittelmoleküle und die Urotoxine, sowie Kreatinin und Harnsäure zu adsorbieren vermag, ist es zweckmäßig, das 3- bis lOfache der theoretisch erforderlichen Menge der Aktivkohle zu verwenden. Das anzuwendende Verhältnis von Aktivkohle zu Aluminiumoxidgel liegt im allgemeinen Bereich von 10:1 bis 10 :10, vorzugsweise im Bereich von 10 : 2 bis 10 -.4 für jede Dialyse. Die Menge der Aktivkohle als solche liegt im Bereich von 100 bis 1000 g, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 500 g, und die Menge des Aluminiumoxidgels im Bereich von 100 bis 1000 g, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 500 g pro Behandlung, d. h. für jede einzelne Dialyse.

Das Adsorptionsmittel gemäß der Erfindung wird in die Säule oder Patrone gefüllt, durch die das Dialysat geleitet wird. Dabei werden die urämischen Schlacken durch Adsorption entfernt. Es ist jedoch auch möglich, mehrere unabhängige Säulen mit Aktivkohle bzw. Aluminiumoxidgel zu füllen und das Dialysat die Säulen nacheinander von oben nach unten durchfließen zu lassen. Im letzteren Fall kann die Reihenfolge der Behandlung beliebig sein, d. h. die Behandlung kann zuerst mit der Aktivkohle und dann mit dem Aluminiumoxidgel oder umgekehrt vorgenommen werden.

Die Apparatur, in der die Adsorptionsmittel gemäß der Erfindung verwendet werden, kann von jedem beliebigen Typ sein, soweit sie mit einer Einrichtung zur Rezirkulation des Dialysats versehen ist. Eine oder mehrere Kolonnen, die mit diesen Adsorptionsmitteln gefüllt sind, werden an einer geeigneten Stelle im Kreislauf so eingefügt, daß das die toxischen Stoffe enthaltende Dialysat durch die Kolonne bzw. Kolonnen fließen kann und hierbei die toxischen Stoffe adsorbiert werden. In Kombination mit dieser Vorrichtung können beliebige bekannte Dialysatoren. z. B. der Kiil-, Kolff- und Hohlfaser-Dialysator und andere Typen verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehend beschriebenen Versuche und das anschließende Beispiel weiter erläutert.

Versuch 1
Herstellung der Testlösung für den Versuch

Eine wäßrige Lösung, die pro dl
20,253 g NaCI, 0,522 g KCI,
0,643 g CaCI₂ · 2 H₂O,
0,534 g NaCI₂ ■ 6 H₂O,
15,718 g CH₂COONa · 3 H₂O und
7,0 g Glucose

enthält, wird mit Wasser au! das 35fache Volumen verdünnt, in dieser verdünnten Lösung werden pro d! 5 mg

5 mg Harnsäure und 34,6 mg 12 HaO (3 mg/dl, gerechnet als Phosphor)

Herstellung der experimentellen Materialien (I)
I-a Aktivkohle, gebrochene Aktivkohle 177— 590 μίτ»

I-b I-c I-d I-e

Aluminiumoxid (kein Gel) (0,2 g)
Aluminiumoxidgel (0% Siliciumdioxid) (0,2 g)
Aluminiumoxid I-b (0,2 g) und Aktivkohle I-a (0,5 g) Aluminiumoxid I-c (0,2 g) und Aktivkohle I-a (04 g)

Versuchsmethode

Zu je 30 ml Testlösung werden die vorstehend genannten Materialien gegeben. Die Gemische werden 15 Stunden bei 37°C geschüttelt damit Kreatinin, Harnsäure und Na₂HPO₄ an den jeweiligen Adsorptionsmitteln soweit wie möglich adsorbiert werden k~;inen.

Das nicht adsorbierte Kreatinin wird nach einer ähnlichen Methode, wie sie in »The Journal of Biological Chemistry«, 38 (1919), 81 - 91 beschrieben wird (Kalorimetrie), bestimmt. Die nicht adsorbierte Harnsäure wird nach einer ähnlichen Methode bestimmt wie sie von Wendell T. Caraway und Mitarbeitern in »Standard Methods of Clinical Chemistry« 4 (1963) 239 - 247 beschrieben wird (Kalorimetrie); und das restliche Phosphat (berechnet als Phosphor) wird nach einer ähnlichen Methode bestimmt, wie sie von C. H. Fiske und Y. Subbarow in »Journal of Biological Chemistry« 66 (1925) 375-400 beschrieben wird.

Versuch 2
Herstellung der Testlösung für den Versuch

Die Herstellung erfolgte in der gleichen Weise wie für den Versuch 1.

Adsorptionsmittel (II) für die Versuche

ΙΙ-ε Aluminiumoxidgel (0,2 g)und Aktivkohle I-a (04 g). II-b Aluminiumoxidgel (mit 30 Gew.-% Siliciumdioxid) (0,2 g) und Aktivkohle I-a (0,5 g).

Versuchsmethode
(wie bei Versuch 1)

Die Ergebnisse der Versuche 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle genannt.

rtdsorpti«ns-	Gleichgewichtsadsorption, ^c	Harnsäure	/o	NajHPOi
	Kreatinin	85,7	2,0
I-a	81,4	4,2	28,7
I-b	3,1	4,1	59,3
I-c	2,8	84,2	37,2
I-d	81,5	86,3	61,9
I-e	82,8	86,8	67,0
II-a	82,4	85,9	65,2
Il-b	81,7

Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß das aus dem Aluminiumoxidgel und der Aktivkohle be-

siehende Adsorptionsmittel ein weit höheres Adsorptionsvermogen hat als allein verwendete Aktivkohle, allein verwendetes Aluminiumoxidgel und die Kombination von nicht in Gelform vorliegendem Aluminiumoxid und Aktivkohle. Hieraus ergibt sich, daß das aus der Kombination von Aluminiumoxidgel und Aktivkohle bestehende Adsorptionsmittel sehr vorteilhaft und wertvoll für künstliche Nieren vom Rezirkulationstyp ist.

Beispiel 1

Drei Hunde (Körpergewicht etwa 10 kg), bei denen experimentelle Urämie durch Ligatur der Harnleiter hervorgerufen worden ist, werden mit einer künstlichen Niere vom Rezirkulationstyp behandelt. Die Änderungen der Konzentration an Kreatinin, Harnsäure und Phrxinhatpn (umgerechnet in die Phosnhorkonzentration) werden in bestimmten Zeitabständen während der Dialyse gemessen. Die Dialyse wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

a) Dialysierflüssigkeit: 7,5 I, hergestellt wie die Testlösung des Versuchs I bis zur Verdünnung auf das 35fache Volumen

b) Druck der Dialyse: - 120 mbar

c) Umlaufmenge des Dialysats: 300 bis 400 ml/min

d) Adsorptionsmittel:

I. NurAktivkohle(150g)

II. Aktivkohle (Pulverkohle. Korngröße 177 bis 590 μηι) (150 g) plus Aluminiumoxidgel (10 Gew.-% Siliciumdioxid)(90 g)

Die Adsorptionsmittel werden in eine Säule von etwa 80 mm Durchmesser gefüllt.

e) Verwendete Apparatur: Künstliche Niere des Rezirkulationstyps

f) Membran: Eine handelsübliche Hohlfasermembran

Die in der gleichen Weise wie bei den oben beschriebenen Versuchen ermittelten Ergebnisse sind in Fig. I, 2 und 3 dargestellt.

Die Konzentration von Kreatinin und Harnsäure im Dialysat werden sowohl bei Verwendung von Aktivkoh-Ie allein als auch bei gemeinsamer Verwendung von Aktivkohle und Aluminiumoxidgel gegenüber dem Vergleichsversuch gan/ erheblich gesenkt, ein Zeichen für die Wirksamkeit dieser Adsorptionsmittel. Beim Phosphat sind selbst bei Verwendung von Aktivkohle allein geringe Senkungen gegenüber den Vergleichsversuchen festzustellen, aber die Senkungen, die bei gemeinsamer Verwendung von Aktivkohle und Aluminiumoxidgel erzielt werden, sind stärker, ein eindeutiges Anzeichen für die Wirksamkeit der Adsorptionsmittel gemäß der Erfindung.

Von den Abbildungen zeigt F i g. 1 die Extinktion von Phosphat (umgerechnet in die Phosphorkonzentration) im Dialysat, F i g. 2 die Extinktion von Kreatinin im Dialysat und F i g. 3 die Extinktion von Harnsäure im Dialysat.

In den Abbildungen haben die verwendeten Zeichen die folgenden Bedeutungen:

— Δ — Oas Adsorptionsmittel besteht nur aus Aktiv

kohle.

— χ — Das Adsorptionsmittel besteht aus einem Ge

misch von Aktivkohle und Aluminiumoxidgel.

— O — Vergleichsversuch.

Die Angabe »mg %« bedeutet »mg in 100 ml Lösung«.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Adsorptionsmittel für die Verwendung in künstlichen Nieren vom Rezirkulationstyp auf der Basis von Aktivkohle, dadurch gekennzeichnet, daß es Aktivkohle und Aluminiumoxidgel im Gewichtsverhältnis von 10 :1 bis 10 :10 enthält und das Aluminiumoxidgel hergestellt worden ist, indem eine wäßrige Lösung eines Aluminiumsalzes durch Zusatz eines Alkali neutralisiert und das gebildete Salz und andere gelöste Stoffe durch Waschen mit Wasser entfernt worden sind, wobei ein Aluminiumoxidsol erhalten wird, das in einem hydrophoben Medium unter Erhitzen gehalten wird, und das Sol zu einem Gel altert und abschließend getrocknet wird.

2. Adsorptionsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0 bis 30 Gew.-% Siliciumdioxid enthält

3. Adsorptionsmittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Gemisch von Aktivkohle und Aluminiumoxidgel vorliegt