DK143786B - Fremgangsmaade og adsorbent til fjernelse af uraemisk affald fra en dialyseret vaeske - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|j| i«) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 143786 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 988/7^· (51) lnt.CI.3 A 61 M 1/03 (22) Indleveringsdag 25· fsh. 197^· B 01 J 19/04 (24) Løbedag 25- feb. 197^ (41) Aim. tilgængelig 28. aug. 1974 (44) Fremlagt 12. okt. 1981 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag -(62) Sta mansøgning nr. ~

(30) Prioritet 27. feb. 1975, 25508/75, JP

(71) Ansøger TA KEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., Osaka, JP.

(72) Opfinder Masatake Hori, JP: Shintaro Kikuchi, JP.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sehønning.

(54) Fremgangsmåde og adsorbent til fjernelse af uræmisk affald fra en dialyseret væske.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fjernelse af uræmisk affald, såsom kreatinin, urinsyre og fosfater, fra en dialyseret væske i en kunstig nyre af tilbageløbstypen, samt en adsorbent til anvendelse ved fremgangsmåden.

De adsorbenter der kan anvendes til det nævnte formål må være i stand til at adsorbere alle de væsentlige uræmiske affaldsstoffer. Blandt disse uræmiske affaldsstoffer kan nævnes kreatinin, U urinsyre, metylguanidin, fenoler, fosfater og de såkaldte mellem- 0 store molekyler, hvis molekylvægte antages at ligge mellem ca. 500 ^ og ca. 2000.

7 Som adsorbent til dette formål har man anvendt aktive- t ret kulstof selv om de fleste uorganiske ioner kun adsorberes i ringe grad på aktiveret kulstof. Blandt disse uorganiske ioner an- m 2 14378$ gives det især at fosfationer virlcer forstyrrende på Icalciummetabo-lismen når de er til stede i overskud i legems væskerne, hvilket giver knoglesygdomme, hypertrofi af biskjoldbrusklcirtlerne og andre sygdomme, navnlig hos mennesker af forholdsvis ung alder.

Skønt det har været foreslået at anvende en adsorbent der indeholder aktiveret kulstof og aluminiumoxyd (i det følgende vil aluminiumoxyd blive betegnet alumina) fremstillet ved kal-cinering af aluminiumhydroxyd, kan denne adsorbent næppe accepteres som et særligt effektivt middel til fjernelse af uorganiske fosfater fra dialysatet, og den er derfor langt fra tilfredsstillende til praktisk anvendelse.

Det har i forbindelse med den foreliggende opfindelse overraskende vist sig at en adsorbent der indeholder aktiveret kulstof og alumina af geltype, navnlig i form af blandinger, udviser en yderst bemærkelsesværdig effektivitet til fjernelse af både organiske uræmiske affaldsstoffer og uorganiske fosfater fra den dialyserede væske. Grundlaget for denne opdagelse ligger i at det har vist sig at geltype-alumina til fjernelse af skadeligt fosfat kan anvendes i kombination med aktiveret kulstof uden at det aktiverede kulstofs iboende affinitet til adsorption af organiske uræmiske affaldsstoffer hæmmes. Med alumina af geltye menes i nærværende beskrivelse en geltype-alumina, som har en kornstørrelse på 0,125- 2,5 mm (10-200 mesh) og som er fremstillet ved neutralisering af et aluminiumsalt i vandig opløsning med en base, hvorefter den vundne alumina-sol vaskes med vand og ældes til en gel ved opvarmning i et hydrofobt medium hvorefter den vundne gel tørres.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fjernelse af uræmisk affald fra en dialyseret væske i en kunstig nyre af tilbageløbstypen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler dialysatet fra den kunstige nyre med en adsorbent, der omfatter aktiveret kulstof og alumina af geltype samt mellem 0 og 30 vægt% siliciumdioxyd,(i det følgende vil siliciumdioxyd blive betegnet silika) idet vægtforholdet mellem aktiveret kulstof og geltype-alumina er mellem 10:1 og 10:10, hvilken geltype-alumina har en kornstørrelse på 0,125-2,5 mm og er fremstillet ved neutralisering af et aluminiumsalt i vandig opløsning med en base, hvorefter den vundne alumina-sol vaskes med vand og ældes til en gel ved opvarmning i et hydrofobt medium hvorefter den vundne gel tørres.

Opfindelsen angår desuden en adsorbent til anvendelse ved den ovennævnte fremgangsmåde, hvilken adsorbent er ejendommelig ved at den omfatter aktiveret kulstof og alumina af geltype 143786 3 samt O til 30 vægt% silika, idet vægtforholdet mellem aktiveret kulstof og geltype-alumina er mellem 10:1 og 10:10, hvilken gel-type-alumina har en kornstørrelse på 0,125-2,5 mm og er fremstillet ved neutralisering af et aluminiumsalt i vandig opløsning med en base, hvorefter den vundne alumina-sol vaskes med vand og ældes til en gel ved opvarmning i et hydrofobt medium hvorefter den vundne gel tørres.

Det aktiverede kulstof kan være af forskellige konventionelle typer, men særligt effektiv er damp-aktiveret kulstof baseret på fx savsmuld, stenkul eller kokosnøddeskal. Det aktiverede kulstof kan være pulveriseret, pellereret eller knust, men der foretrækkes knust aktivt kulstof fordi det er vigtigt at sikre en tilstrækkelig stivhed, hvilket betragtes som en vigtig egenskab til undgåelse af indtrængning af fint støv og spaltning under anvendelsen, og desuden for at tilvejebringe et tilstrækkeligt stort overfladeareal til adsorption. Kornstørrelsen for det anvendte kulstof er fortrinsvis inden for området mellem 0,125 til omkring 2,5 mm (10-200 mesh; japansk farmakopéstandard, forkortet J.P.). Med hensyn til den adsorptive kapacitet skal kulstoffet fortrinsvis være i stand til at adsorbere mindst 85% kreatinin og urinsyre når disse forbindelser anvendes som typiske metaboliske affaldsstoffer i en prøve. (Prøven udføres på samme måde som beskrevet i det følgende for forsøgene).

Alumina fremstillet ved kalcinering af aluminiumhydrox-yd er ikke af geltypen. Denne aluminaart er praktisk taget ubrugelig til fjernelse af uorganiske stoffer inklusive fosfater selv hvis den anvendes sammen med aktiveret kulstof.

Der er i forbindelse med den foreliggende opfindelse udført studier vedrørende dette problem og det har vist sig at geltype-alumina er yderst effektiv til fjernelse af uorganiske stoffer, indbefattet fosfater, og at det også er fuldstændig fri for de nævnte ulemper.

Geltype-alumina der kan anvendes i forbindelse med den nærværende opfindelse har en kornstørrelse på 0,125-2,5 mm og kan fremstilles ved neutralisering af en vandig opløsning af et aluminiumsalt, fx aluminiumsulfat, aluminiumklorid eller andre mineralsyresalte, ved tilsætning af en alkali, fx ammoniak eller kalciumkarbonat, mens saltet dannes og fjernelse af andre opløselige produkter ved vask med vand, hvorved der vindes en alumina-sol, hvorpå denne sol holdes i et hydrofobt medium, fx kulbrin- 4 t43??S6 ter, halogenerede kulbrinter eller spindeolie, under opvarmning, fx ved 70°-100°C, hvorved solen ældes til en gel hvorefter denne tørres. Det skal i denne forbindelse nævnes at der kan tilsættes 30% silika under den beskrevne fremgangsmåde.

Metoden til fremstillingen af geltype-alumina er konkret eksemplificeret i Journal of the Petroleum Society (Sekiyu Gakkai Shi 8, 604, 1965), USA-patentskrifter nr. 3.330.774 og 3.183.194. Alumina af denne geltype kan fx være NEOBEAD der leveres af Mizusawa Kagaku Kogyo K.K. (Mitzusawa Industrial Chemicals, Ltd., Japan).

Jo finere kornstørrelse den ved opfindensen anvendte geltype-alumina har jo større er den effektivitet hvormed den adsorberer fosfater, men for at den ikke skal forhindre cirkulationen af dialysatet skal kornstørrelsen ligge inden for området 0,125 mm - 2,5 mm (svarende til mellem ca. 10 og ca 200 mesh J.P.), fortrinsvis ca. 0,25 mm - 1,6 mm, hvilket også er tilfældet når man kun anvender aktiveret kulstof. Da disse korn er således at den indre fase af hvert korn har en gellignende bundet struktur, har de en overordentlig stor stivhed eller styrke, der ligger i størrelsesordenen 80-120 kg/korn, således at tendensen til at kornene går i stykker under anvendelsen er reduceret til et minimum eller kornene går praktisk talt slet ikke i stykker. Da hvert korn er gellignende og har en indre porøsitet af molekylære dimensioner er adsorptionsaffiniteten for fosfat betydeligt større end for andre kommercielle alumina-kvaliteter til trods for størrelsen og stivheden.

De mængder aktiveret kulstof og geltype-alumina der anvendes i kunstige nyrer afhænger af arten og alvoren af den behandlede sygdom og antallet af dialytiske kredsløb. Som regel vælges mængderne imidlertid i forhold til de mængder af kreatinin (1-2 g), urinsyre (0,5-1 g) og fosfat (1-1,5 g beregnet som fosfor) der daglig udskilles af et menneske. Da aktiveret kulstof ud over kreatinin og urinsyre desuden kan adsorbere sådanne uræmiske affaldsstoffer som metylguanidin, fenoler, de såkaldte mellemstore molekyler og urotoxiner hvis struktur man endnu ikke kender, er det imidlertid ønskeligt at anvende 3-10 gange den teoretiske udkrævede mængde af aktiveret kulstof. Forholdet mellem de anvendte mængder af aktiveret kulstof og geltype-alumina ligger i området mel- 5 ί43706 lem 10:1 til 10:10, sætligt foretrukket 10:2-10:4 for hver dialyse. Mængden af aktiveret kulstof som sådan ligger i området mellem 100 og 1000 g, særligt foretrukket 200-500 g, og mængden af geltype-alumina ligger i området fra 100 til 1000 g, særligt foretrukket 200 til 500 g ved hver behandling eller ved hver dialyse.

Den omhandlede adsorbent pakkes i den kolonne eller den patron hvorigennem dialysatet føres og uræmiske affaldsstoffer fjernes ved adsorption. Det er imidlertid også muligt at fylde et par uafhængige kolonner med aktivt kulstof og geltype-alumina, eller at lade dialysatet flyde ned gennem kolonnerne efter hinanden.

I det sidstnævnte tilfælde er behandlingens rækkefølge valgfri, dvs. at man kan først bruge aktiveret kulstof og derefter geltype-alumina eller omvendt.

Det anlæg hvori de omhandlede adsorbenter kan anvendes kan være af en hvilken som helst type når det blot har et arrangement til tilbageløb af dialysatet. En eller flere kolonner pakket med disse adsorbenter kan indføjes et hensigtsmæssigt sted i kredsløbet således at dialysatet der indeholder toxiske stoffer kan flyde gennem disse kolonner hvorved de toxiske bestanddele adsorberes. Den dialysator der kan anvendes i forbindelse med dette arrangement kan være en hvilken som helst dialysatortype, fx Kiil, Kolff, hulfiber eller andre typer. Den foreliggende opfindelse forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle forsøg og eksempler.

Forsøg 1 143786 6

Fremstilling af kontrolopløsning til forsøget

En vandig opløsning indeholdende følgende komponenter: 20,253 g/dl NaCl 0,522 g/dl KCl 0,643 g/dl CaO^HgO 0,534 g/dl MgCl2,6H20 15,718 g/dl CH3C00Na,3H20 7,0 g/dl glukose fortyndes yderligere med vand til det 35-dobbelte rumfang.

I den således fortyndede opløsning opløses 5 mg/dl kre-atinin, 5 mg/dl urinsyre og 34,6 mg/dl Na2HP0^, 12H20 (3 mg/dl som fosfor).

Fremstilling af forsøgsmaterialer (i) I-i) 0,5 g aktiveret kulstof (fremstillet af Talceda Chemical Industries, Ltd., Japan; knust kulstof, 28-80 mesh J.P.)).

I-ii) 0,2 g ilcke-geltype-alumina (fremstillet af Reynolds Metals, Co., USA).

I-iii) 0,2 g geltype-alumina (NE0BEAD-C indeholdende 0% silika, fremstillet af Mizusawa Industrial Chemicals, Ltd., Japan).

I-iv) 0,2 g ikke-geltype-alumina (som (ii)) og 0,5 g aktiveret kulstof (som (i)).

I-v) 0,2 g geltype-alumina (som (iii)) og 0,5 g aktiveret kulstof (som (i)).

7 H3786

Forsøgsmetode

Hvert af de ovenfor angivne materialer sættes til 30 ml af kontrolopløsningen. De respektive blandinger rystes ved 37°C i 15 timer således at kreatinin, urinsyre og Na2HP04 adsorberes så meget som muligt på de respektive materialer.

Ikke-adsorberet kreatinin måles på en måde svarende til den der er beskrevet i O. Folin et al., The Journal of Biological Chemistry 38, 81-91, 1919 (kolorimetri), og ikke-adsorberet urinsyre måles på en måde svarende til den der er beskrevet i Wendell T. Caraway m.fl.: Standard Methods of Clinical Chemistry 4, 239-247, 1963 (kolorimetri), og den resterende mængde fosfat (beregnet som fosfor) måles på en måde svarende til den der er beskrevet i C.H. Fiske og Y. Subbarow:

Journal of Biological Chemistry 66, 375-400, 1925.

Forsøg 2

Fremstilling af kontrolopløsning til forsøget

Der anvendes samme kontrolopløsning som i forsøg 1.

Fremstilling af adsorbent-forsøgsmaterialer (II) II—i) 0,2 g geltype-alumina (NEOBEAD-DL indeholdende 10 vægt% silika, fremstillet af Mizusawa Industrial Chemicals,

Ltd., Japan) og 0,5 g aktiveret kulstof (som I-ii)).

Il-ii) 0,2 g geltype-alumina (NEOBEAD indeholdende 30 vægt% silika, fremstillet af Mizusawa Industrial Chemicals, Ltd., Japan) og o,5 g aktiveret kulstof (som I—i)).

Forsøgsmetode

Forsøget udføres på samme måde som i forsøg 1.

Resultaterne fra forsøg 1 og 2 vises i tabel 1.

Tabel 1 8 143786

Adsorptionsligevægt (%)

Adsorbent --------------------------------------------------

Kreatinin Urinsyre Na2HP0^ I-i) 81,4 85,7 2,0 I-ii) 3,1 4,2 28,7 I-iii) 2,8 4,1 59,3 I-iv) 81,5 84,2 37,2 I- v) 82,8 86,3 61,9 II- i) 82,4 86,8 67,0

Il-ii) 81,7 85,9 65,2

Det fremgår af de ovenfor viste forsøg at adsorptionsevnen af den adsorbent der omfatter såvel geltype-alumina som aktiveret kulstof er betydeligt mere effektiv end adsorptionsevnen for de adsorbenter der består af aktiveret kulstof, geltype-alumina, og kombination af iklce-geltype-alumina og aktiveret kulstof.

Således er den adsorbent der består af en kombination af geltype-alumina og aktiveret kulstof en yderst effektiv adsorbent til kunstige nyrer.

Eksempel 1

Tre hunde (legemsvægt ca. 10 kg) hvorhos der er fremkaldt eksperimentel uræmi ved uretal ligation behandles ved hjælp af en kunstig nyre af tilbageløbstypen og koncentrationsforandringerne for kreatinin, urinsyre og fosfat (omregnet som koncentreret fosfor) måles på bestemte tidspunkter i løbet af dialysen. Dialysens betingelser er følgende: a) Dialysevæske: 7,5 liter(AK-Solita (fremstillet af Shimizu Seiyaku Kabushiki Kaisha, Japan), den samme opløsning som den vandige opløsning der anvendes i forsøg 1 til fremstilling af kontrolopløsningen, fortynding 1:35, 37°C) 143786 9 b) Dialysetryk: -90 mm Hg.

c) Dialysatets cirkulationshastighed: 300-400 ml/minut.

d) Adsorbenter: i) Kun det aktiverede kulstof (150 g).

ii) Det aktiverede kulstof, fremstillet af Takeda

Chemical Industries, Ltd., Japan; pulverformigt kulstof, 0,ΒΙΟ, 89 mm svarende til 28-80 mesh (J.P.) (150 g) plus 90 g geltype- alumina (NEOBEAD-DL indeholdende 10 vægt% silika, fremstillet af Mizusawa Industrial Chemicals, Ltd., Japan). Adsorbenterne er pakket i en kolonne med en diameter på ca. 80 cm.

e) Anvendt apparat: DIFAK-prototype kunstig nyre af tilbageløbstypen (fremstillet af Kabushiki Kaisha Musashi-Engineering, Japan).

f) Membran: kommerciel hulfiber-membran (hollowfiber artificial kidney model-3, fremstillet af Cordis Dow, Co., USA).

De opnåede resultater vises på tegningens fig. 1, 2 og 3.

Målingerne udførtes på samme måde som i forsøgene foran.

Koncentrationerne af kreatinin og urinsyre i dialysatet reduceres drastisk både i det tilfælde hvor der anvendes aktiveret kulstof alene og i det tilfælde hvor der anvendes både aktiveret kulstof og geltype-alumina, hvilket i sammenligning med de resultater der fås ved kontrolforsøg viser disse adsorbenters effektivitet. Med hensyn til fosfat fører selv anvendelsen af aktiveret kulstof alene til en svag reduktion sammenlignet med kontrolforsøget, men den opnåede reduktion ved den kombinerede anvendelse af aktiveret kulstof og geltype-alumina er betydeligt mere udtalt, hvilket klart viser effektiviteten af adsorbenten ifølge nærværende opfindelse.

På den vedføjede tegning viser fig. 1 adsorptionen af fosfat (omreget som koncentreret fosfor) i dialysevæsken, fig. 2 viser adsorptionen af kreatinin i dialysevæsken og fig.3 viser adsorptionen af urinsyre i dialysevæsken. I figurerne er der anvendt følgende symboler: -—Δ---: Adsorbent bestående af aktiveret kulstof alene.

---X---: Adsorbent omfatter en blanding af aktiveret kulstof og geltype-alumina.

—o— : Kontrolforsøg.

mg%: mg i 100 ml opløsning.