DE2404754A1 - Mittel zur verminderung der herzfrequenz - Google Patents

Description

Case 1/504
Dr. Cr./Ha

CH. BOiSHRINGER SOHN, Ingeliieim am Rhein

Mittel zur "Verminderung der Herzfrequenz

Die Erfindung "betrifft ein Arzneimittel zur Reduzierung der Herz- üchlagfrequenz. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von 2-(2,6-Diäthyl-phenylamino)-1_f3-diazacyclopenten-(2) zur Behandlung von anfallsweisem Herzjagen (Tachykardien) und der Angina pectoris, zwei relativ häufigen Erkrankungen, bei denen eine Senkung der Schlagfrequenz des Herzens therapeutisch nützlich ist. Es ist bekannt, daß 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzt, von denen besonders die vaskonstriktorische und schleimhautabschwellende Wirkung bei lokaler Anwendung als Nasentropfen hervorzuheben ist. Die Substanz sowie ihre Herstellung ist z.B. in der belgischen Patentschrift Nr. 623 305 beschrieben. Das Mittel befand sich bereits als Nasentropfen in klinischer Prüfung, wurde aber wegen verschiedener Nebenwirkungen nicht weiterverfolgt, zumal andere schleimhautabschwellende Mittel bekannt wurden, die weniger Nebenwirkungen aufweisen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2-(2,6-Diäthyl-

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enteraler und parenteraler Verabreichung eine Senkung der Herzfrequenz bewirkt» Dieser Befund wurde durch eine klinische Studie sichergestellt, an der 10 gesunde freiwillige Personen teilnahmen. Es handelte sich um 8 männliche und 2 weibliche Studenten, deren Alter zwischen 22 und 32 Jahren und deren Körpergewicht zwischen 62 und 84 kg lag.

Die Wirkungen von 3 verschiedenen Dosen des 2-(2,6-D.iäthylphenylamino)-l,3-diazacyelopentens-(2), 0,5, 1 und 2 rag, in Bezug auf die Herzfrequenz und den Blutdruck wurden sowohl in Ruhestellung als auch bei Belastung untersucht. Eventuell vorhandene toxische Nebenwirkungen wurden durch Bestimmung des Hämoglobins,der Sedimentionsgeschwindigkeit, der Leucözyten« .zahl, der Thrombozyten, des Prothrombine, der Glutamin-pyruvat*- transaminase, des Bilirubins, des Plasraakreatinins sowie Proteins und der Glukose im Urin kontrolliert. Vor dem Versuch und unter der Wirkung der höchsten Dosis des Mittels wurde ein Elektrokardiogramm (EKG) mit 3 Standardelektroden und 6 präkordialen Elektroden aufgenommen.

Die Personen wurden 2 Stunden nach der letzten Malzeit dem Versuch zugeführt. Sie wurden 15 bis 20 Minuten in sitzende Stellung gebracht, danach 15 Minuten in liegende Position, währenddessen die Herzfrequenz mittels eines EKG's von einer bipolaren Brustelektrode und einem Kardiotachometer registriert wurde. Der Blutdruck wurde auf übliche Weise gemessen. Die Messungen wurden in aufrechtstehender Position wiederholt, wobei die Herzfrequenz dauernd und der Blutdruck alle 5 Minuten · registriert wurde. Die Messungen wurden dann unter Arbeitsbelastung wiederholt. Hierbei arbeiteten die Versuchspersonen an einem elektrisch gebremsten Ergometerfahrrad mit einer Arbeitsleistung von 450 kp/Minute

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während der ersten 5 Minuten und anschließend für weitere 5 Minuten mit einer Belastung von 750 kp/Minute. Anschließend nahmen die Versuchspersonen eine 2-(2,6-Diäthyl-phenylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2) enthaltende Kapsel ein. Herzfrequenz und Blutdruck wurden wiederholt gemessen, wobei sich die Versuchspersonen in sitzender Stellung befanden. Diese Untersuchungen wurden 1 1/2 Stunden später wiederholt.

Gleichartige Untersuchungen wurden 1 "bis 3 Tage später, vor und nach Einnahme einer neuen Dosis des Mittels durchgeführt. Hierbei betrug jeweils die erste Dosis 0,5 mg, die folgenden Dosen wurden dann auf 1 bzw. 2 mg gesteigert.

Dieser klinische Versuch gab eindeutig eine dosisabhängige signifikante Verminderung der Herzfrequenz sowohl in Ruhe als auch bei Belastung. Die Herzschlagfolge in Ruhe wurde ura 15 bis 29 $> gesenkt. Die Dosis von 0,5 mg beeinflußte die Herzfrequenz während Arbeitsbelastung nicht, aber eine Dosis von 1 mg reduzierte die Herzfrequenz bei Belastung um etwa 10 #.

Bei einer Dosis von 2 mg war ein Abfall des systolischen Blutdruckes unter Belastung von etwa 11 % zu beobachten, was.einer systolischen Blutdrucksenkung von etwa 15 mm Hg entspricht. In Ruhe blieb der Blutdruck unverändert. Die Kontrolle der biochemischen Parameter ergab keine Anzeichen toxischer Effekte auf leber, liiere und Knochenmark.

Erfindungsgemäß wird ein Mittel zur Behandlung von Tachykardien und Angina pectoris vorgeschlagen, das durch einen Gehalt an 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oder dessen Säureadditionssalzen gekennzeichnet ist. Die Einzeldosis beträgt 0,5 bis 5 mg,

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vorzugsweise 2 mg.

Pur die therapeutische Anwendung wird das Mittel enteral oder parenteral verabreicht. Das Mittel kann in den üblichen galenischen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen. Geeignete Zubereitungsformen sind z. B. Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Tropfen und In^ektionslösungen; hierbei können zu deren Herstellung die üblichen galenischen Hilfsstoffe, wie Träger-, Spreng-, Binde-, Gleit- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes herangezogen werden. Die Herstellung der einzelnen Zubereitungsformen erfolgt nach, gebräuchlichen galenischen Fertigungsmethoden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Caloiumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, z. B. Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabikum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektee oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten aufgebaut sein. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung finden können.

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Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzli-chen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Korabination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke z. B. Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Zyklamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriuraoarboxymethylcellulose, Netzmittel beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexbildnern hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Die folgenden lOrmulierungsbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

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Forraulierungsbeispiele Beispiel l: Tabletten

2-(2,6-Diäthylphenylamino )-1., 3-diazacyclopenten

lactose
Maisstärke
lösliche Stärke Magne s iuras tearat

2,0	mg
53,0	mg
20,0	mg
4,0	mg
1,0	mg

insgesamt 80,0 mg

Herstellung;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 40⁰C getrocknet und nochmal durch ein Sieb gerieben. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 80 mg verpreßt, die je 2 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 2: Dragees 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diaza-

cyclopenten 2,0 mg

Kaisstärk'e 23,0 mg

sek. Calciumphosphat 65,0 mg

Magnesiumstearat 10,0 mg

insgesamt 100,0 mg

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Herstellung:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke und sek. Caloiumphosphat wird angeteigt und in üblicher Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen werden, die aus einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummiarabikum besteht.

Beispiel 3' Lösung

2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diazacyclopenten-hydrochlorid 0,2 Teile

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,07 Teile

p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,03 Teile

demineralisiertes Wasser q. s. ad. · 100,00 ml

Herstellung:

Die verschiedenen Bestandteile werden zunächst in einem Teil des Wasser gelöst und dann der Rest de» Wassers zugefüllt. 20 Tropfen der lösung sollen 1 ml entsprechen, der 2 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 4: InjektionslSsung

2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diaza-

cyclopenten 4 g

Natriumchlorid 18 g

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destilliertes Wasser q. s. ad 2000 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff und das Kochsalz werden in einem Teil des Wassers gelöst und die Lösung auf 2 Liter mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in 1 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 5: Pulver

2-(2,6-Diäthylphenylaraino)-l,3-diazacyclopentenhydrochlorid 2,5 g

Lactose 997,5 g-

insgesamt 1000,0 g Herstellung;

Der Wirkstoff wird zunächst mit einem Teil der Lactose innig vermischt. Unter weiterem intensiven Mischen wird der Rest der Lactose langsam zugesetzt. Das fertige Gemisch wird in 1000 Portionen zu je 1,0 g unterteilt.

Beispiel 6: Granulat

2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diaza-

cyclopentennitrat 2,0 g

Lactose 498,0 g

insgesamt 500,0 g

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Herstellung:

Die Stoffe werden wie im vorhergehenden Beispiel innig miteinander gemischt, dann wird das Granulat mit destilliertem Wasser befeuchtet und geknetet und zwecks !Granulierung durch ein Sieb hindurchgedrückt. Das Granulat wird in Portionen zu je 0,5 g aufgeteilt.

- Patentansprüche -

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   θ). Mittel zur Verminderung der Herzfrequenz, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oder dessen Säureadditionssalze enthält.

   2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Dosis von 0,5 bis 5 mg.enthält.

   3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Dosis von 2,0 mg enthält.

   4. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Senkung der Herzfrequenz, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-l,3-diazacyclopenten oder dessen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und Trägerstoffen zu für die parenterale oder enterale Applikation geeigneten Dosiseinheiten formuliert.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Dosiseinheiten mit 0,5 bis 5 mg Wirkstoff je Einheit herstellt.

   6. Verfahren, nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Dosiseinheiten mit 2,0 mg Wirkstoff je Einheit herstellt.

   ----rn

   (2) und dessen Säureadditionssalzen zur Senkung-Tle"rHerzfrequenz.

   8. Verwendunenaeir^Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man d> r.

   nachirägiloh
   geändert

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