DE2404308A1 - Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin - Google Patents

Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin

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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING, SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLGPSCH DIPL.-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS 2404308
Köln, den 19.1.1974-Kl/Ax
Centre d'EtudeSpour !'Industrie Pharmaceutique, 195, Route d'Espagne, Jl Toulouse (Frankreich).
Neue Pyridinderivatei_Verfahren_zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin
Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
N - (CHR1)n - R (I)
in der X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, R ein Phenyl- oder Benzoylrest ist, der gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einem Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einer ITitrogruppe, Aminogruppe oder Sulfonylaminogruppe substituiert ist, R^ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, 409832/1 122
eine Nitrogruppe oder Aminogruppen R~ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und η für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 15 steht, wobei die Reste R. in jeder Gruppe der Formel CHR. verschiedene Bedeutungen haben können, wenn η größer ist als 1.
Die Erfindung umfaßt ferner die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen der Formel (I).
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
,^o
(ID
in der X und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenid der Formel
Z - (CHR1 )n - R Uli)
in der Z ein Halogenatom ist und ß, R. und η die obengenannten Bedeutungen haben, zu einem Pyridiniumsalz der Formel
N- (CHR1 )n - R, Z
umsetzt und das Pyridiniumsalz anschließend zum Derivat der Formel (i) hydriert.
Die in dieser Weise hergestellten Derivate der Formel ^098327 Ί 122
(I) können in freier Form oder in Form von Salzen isoliert werden.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem Medium, das aus einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, "besteht, durchgeführt.
Als Hydriermittel wird vorteilhaft ein reduzierendes Derivat, z.B. ein Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, verwendet. Diese Eeduktion wird insbesondere bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Thien/3»2-c7-pyridine und Furo/3»2-c_7pyridine der Formel (II) sind bekannte Verbindungen, die bereits in der Literatur beschrieben wurden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Produkte werden vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, nach Zusatz einer Base (z.B. Ammoniak), Abdampfen des Lösungsmittels und Aufnehmen des Rückstandes in einer Säure (z.B. HOl) gereinigt, wobei das Produkt in Form von Kristallen ausgefällt wird, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert werden.
Die Salze und quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen der Formel (I) werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Pyridiniumderivate der Formel (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen, die insbesondere als Mitttel gegen -Arrhythmie wirksam sind und als solche eines der Merkjnal-e der Erfindung darstellen.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.
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Beispiel 1
Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-4-,;?,6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridin in Form des Hydrochloride
(Derivat Nr. 1)
Eine Lösung von 13,5 g ThienZ5,2-c7pyridin (0,1 Mol) und 17,7 g 2-Chlorbenzylchlorid in 150 ml Acetonitril läßt man 4 Stunden sieden. Nach dem Andampfen des Lösungsmittels wird als fester Rückstand 5-(2-Chlorbenzyl)-thien/3,2-c_7pyridiniumchlorid vom Schmelzpunkt 166°C erhalten (Derivat Nr. 30). Diese Verbindung wird in einer aus 300 ml Äthanol und 100 ml Wasser bestehenden Lösung aufgenommen. Der bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung werden 20 g Natriumborhydrid (NaBH^) in kleinen Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um den Überschuß des Reduktionsmittels zu zerstören. Das Gemisch wird dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und dann mit einer Lösung von Salzsäure in Äthanol versetzt.
Nach Filtration und Umkristaliisation aus Äthanol werden Kristalle von 5-(2-Chlorbenzyl)-4-,5,6,7-tetrahydrothien-/5,2-c7pyridinhydrochlorid (Ausbeute 60 %) vom Schmelzpnkt 190°C (bestimmt auf dem Koflerbloek) erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(4—Methoxybenzyl)-4-,5.l6,7-tetrahydrothien/3,2-c/pyridin in Form des Hydrochloride
(Derivat Nr. 2)
Durch Umsetzung von 13,5 g (0,1 Mol) Thien/3,2-c7pyridin 409832/1122
_. 5 —
mit 17,2 g (0,11 Mol) 4-Methoxybenzylchlorid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden in einer Ausbeute von 71 % Kristalle des Hydroehlorids vom Schmelzpunkt 214 bis 216°C (Koflerblock) erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von 5-(3<4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridin in Form des Hydroehlorids
(Derivat Nr. 3)
Durch umsetzung von 13,5 g (0,1 Mol) Thien/3,2-c_7pyridin mit 23,8 g (0,11 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden in einer Ausbeute von 79^ Kristalle des Hydroehlorids vom Schmelzpunkt 200 bis 2050C (Koflerblock) erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von 5-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5.6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridin in Form des Hydroehlorids
(Derivat Nr. 4)
Durch Umsetzung von 13,5 g Thien/3,2-o/pyridin mit 19,9 g Phenacylbromid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise (die Natriumborhydridmenge genügt, um gleichzeitig den Pyridinring und die Gruppe -CO- des Phenacylbromids zu hydrieren und sie in -CHOH- umzuwandeln) werden Kristalle des Hydroehlorids in einer Ausbeute von 61 % erhalten. Der auf dem Koflerblock bestimmte Schmelzpunkt beträgt 164 bis 166°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Derivat 5: 5-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridinhydrοChlorid (Schmelzpunkt 240°C)
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Derivat 6: 5-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuroJ/3,2-o7pyridinhydrοchlorid (Schmelzpunkt 21O0C)
Derivat 7· 5-(3,5-Dimethoxybenzyl)-415i6,7-tetrahydrothien/3,2-c_7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 1950O)
Derivat 8: 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-415,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 1750C)
Derivat 9: 5-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetraub.ydrothien-/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2000C)
Derivat 10: 5-(3-Methylbenzyl)-4-,5,6,7-tetrahydrofuro-/B^-c/pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt bis 2200C)
Derivat 11: 5-(4-Methylbenzyl)—4-,5,6,7-tetrahydrofuro-/3)2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt bis 2400C)
Derivat 12: 5-(2-Fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3,2-c7pyridinmaleat (Schmelzpunkt 197 bis 198°C)
Derivat 13: 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien/3i 2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2100C)
Derivat 14: 5-(2-Phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3,2-o7pyridinhydrοchlorid (Schmelzpunkt 2260C)
Derivat 15: 5-(2-Phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro-Z3»2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt bis 2400C)
Derivat 16: 5-/H-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl)äthyl7-4,5, 6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 23O0C)
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Derivat 17: (2-p-Hydroxyphenyl-2-hydroxy)-5-äthyl-4,5,6,7-t etrahydrofuro/3,2-c_7pyridin (Schmelzpunkt 1790C)
Derivat 18: 5-(2-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 208 bis 21O0G)
Derivat 19: 5-(3-Methylbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydro thi en-/3»2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 215°C)
Derivat 20: 5-(4-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3i 2-c_7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2600C)
Derivat 21: 5-(4-Fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3,2-c_7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 215°C)
Derivat 22: 5-(2,6-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thienZ3?2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2000C)
Derivat 23: 5-(2-Nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien-/3i2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 1800C)
Derivat 24:
Derivat 25
5-(4-Hydroxybenzyl)-4,5i6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2400C)
(2-p-Hydroxyphenyl-2-hydroxy)-5-äthyl-4,5,6,7-t etrahydrοthi en/3,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 216 bis 2180C)
Derivat 26: (2-p-Methoxyphenyl-2-hydroxy)-5-äthyl-
4,5,6,7-t etrahydr-othien/5,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 206 bis 2080C)
Derivat 27: (2~p-Chlorphenyl-2-hydroxy)-5-äthyl-
4, 556,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridinhydro-
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Chlorid (Schmelzpunkt 194- bis 1960C)
Derivat 28: 5-(2-Hydroxy-2-o-methoxyphenyläthyl)-
4-,5,6,7-tetrahydrothien/5,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 2240C)
Derivat 29: 5-(2-Hydroxy-2-m-methoxyphenyläthyl)-
4-, 5»6 , 7-t etrahydrotlii en/5,2-c7pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 17O0C)
Beispiel 5
Synthese von 5-Phenacylthien/5,2-c7pyridiniumbromid
(Derivat Nr. 31)
Ein Gemisch von 13,5 g Thien/3,2-o7pyridin (0,10 Mol) und 19,9 g Phenacylbromid (0,10 Mol) in 200 ml Aceton wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei bildet sich eine weiße Fällung, die abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Hierbei werden 29,7 g Rohprodukt (Ausbeute 89 %) erhalten. Nach ümkristallisation aus 50 ml Wasser und Trocknung werden 26,6 g (Ausbeute der Umkristallisation 89,5 %) sehr hygroskopische weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 206 bis 207°C (Koflerblock) erhalten.
Beispiel 6
Synthese von 5-(o-Methoxyphenacyl)-thien/3,2-c7pyridi-
niumbromid (Derivat Nr. 52)
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden 13,5 g Thien/3,2-c7pyridin mit 21,5 g o-Methoxyphenacylbromid umgesetzt, wobei 27,34- g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 258 bis 2600C (Koflerblock) erhalten werden.
Beispiel 7
Synthese von 2-Chlor-5-phenacylthien/5,2-c7pyridinium-
bromid (Derivat Nr. 55)
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Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden durch Umsetzung von 17 g 2-ChlorthienZ3,2-c7pyridin mit 20 g Phenacylbromid 29,60 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 239°C (Koflerblock) erhalten.
Beispiel 8
Synthese von N-p-Chlorphenacylthien/B^-c/pyridinium-
bromid (Derivat Nr. 34)
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden 13,5 g Thien/3,2-o7pyridin mit 22,5 g p-Chlorphenacylbromid umgesetzt, wobei 25,80 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 208 bis 2100C (Koflerblock) erhalten werden. "'''
In analoger Weise werden die folgenden Derivate hergestellt:
Derivat 35: 5-(3»4-Dihydroxyphenacyl)-thi en/312-c7pyridiniumchlorid (gelbliche Kristalle, Schmelzpunkt über 260°C)
Derivat 36: 5-P-i1luorphenacylthien/3,2-c7pyridiniumchlorid (weiße Kristalle, Schmelzpunkt 166°C) :
Derivat 37: 5- (p-Hydroxyphenacyl )-thien/3,2-c7pyridiniumchlorid (braunes Pulver, Schmelzpunkt 2600C)
Derivat 38: 5-(p-Methoxyphenacyl)-thien/3,2-c7pyridiniumbromid (weißgelbliche Kristalle, Schmelzpunkt über 2600C)
Derivat 39: 5-(m-Methoxyphenacyl)-thien/3,2-c7pyridiniumbromid (gelbes Pulver, Schmelzpunkt 240°C)
Aus den Derivaten 31 bis 39 werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise die entsprechenden Derivate der Formel (I) hergestellt.
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Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen veranschaulichen die interessanten, insbesondere entzündungshemmenden, gefäßerweiternden und die Agglomeration der Blutplättchen verhindernden Wirkungen der Derivate der Formel (I).
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere entzündungshemmunde, vasodilatatorische und die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde Wirkungen aufweisen und durch einen Gehalt an einem Derivat der Formel (I) oder einem Säureadditionssalz des Derivats oder einem pharmazeutisch unbedenklichen quaternären Ammoniumderivat dieses Derivats als Wirkstoff und einem therapeutisch unbedenklichen Träger gekennzeichnet sind. s
I. Toxikologische Untersuchung ;
Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der guten Verträglichkeit der Derivate der Formel (I). Beispielsweise beträgt die nach der Methode von Miller und Tainter berechnete LDe-q/24- Stunden/kg Körpergewicht bei der Maus bei intravenöser Verabreichung 60 mg für das Derivat Nr. 3, 55 mg für das Derivat Nr. 1 und 75 mg für das Derivat Hr. 8.
Bei oraler Verabreichung liegt die LDj-q/24 Stunden/ kg Körpergewicht für alle- Derivate über 300 mg.
Die Versuche haben ergeben, daß die Derivate der Formel (I) bei den Versuchstieren in keinem Fall lokale oder allgemeine Heaktionen oder Störungen bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen während der gesamten Dauer d#r Versuche zur Ermittlung der akuten* chronischen oder verzögerten Toxizität bewirkten. :
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II. Pharmakologische Untersuchung
1. Entzündungshemmende Wirkung
Diese Wirkung wurde nach zwei Methoden untersucht:
a) Methode des durch Carrageenin hervorgerufenen lokalisierten Ödems
Eine 1%ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskeln der Fußwurzel der rechten Hinterpfote bei der Ratte zum Zeitpunkt Null injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats jeweils eine Stunde vor und gleichzeitig mit der Injektion des entzündungserregenden Mittels dann eine Stunde und 2,5 Stunden danach. Die Messungen, die mit einem Roch-Mikrometer bei der Zeit Null und eine Stunde, zwei Stunden, drei Stunden und fünf Stunden nach der Injektion des Carrageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung im Vergleich zu der Vergleichsgruppe zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigen, daß beispielsweise die Derivate Nr. 8 und 5 eine prozentuale Wirksamkeit von 38 bzw. 45 % nach der ersten Stunde, 42 % bzw. 51 % nach der zweiten Stunde, 46 % bzw. 52 % nach der dritten Stunde und 49 % bzw. 55 % nach der fünften Stunde haben.
b) Mit Hühnereiweiß hervorgerufenes generalisiertes ödem
Eine intraperitoneale gleichzeitige Injektion von 1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wässrigen 0,1%igen Lösung von Evansblau wird an der Batte vorgenommen. Den Tieren der behandelten Gruppe werden außerdem oral 100 mg des zu testenden Derivats eine Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der auf diese Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einem Wert von 1 bis 5 je nach dem Fortschritt des
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Entzündungssyndroms notiert. Auf diese Weise werden die ödematöse Intensität und die prozentuale Abschwächung der ödematösen Reaktion gegenüber der Vergleichsgruppe bestimmt. Für die Derivate 8 und 5 betragen beispielsweise diese Prozentsätze 59 bzw. 62 % nach der zweiten Stunde und 65 % bzw. 70 % nach der dritten Stunde.
2. Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Das normalerweise trübe, an Blutplättchen reiche Eattenserum wird durch Zusatz von Adenosindiphosphat, das Agglomeration der Blutplättchen hervorruft, geklärt. Wenn der gleiche Versuch mit einem Serum durchgeführt wird, das von einem Tier entnommen wurde, das 100 mg/kg eines Derivats mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen erhalten hat, findet keine Agglomeration der Blutplättchen statt, und das Serum bleibt trübe. Eine mit dem Spektrophotometer vorgenommene einfache turbidimetrische Bestimmung ermöglicht somit die Bewertung der hemmenden Airkung der zu testenden Derivate auf die Agglomeration der Blutplättchen.
Bei den mit Gruppen von je fünf Ratten (drei Vergleichstiere, zwei behandelte Tiere) durchgeführten Versuchen konnte beispielsweise festgestellt werden, daß die Derivate 1, 5 und 6 die Versuchstiere in einem Ausmaß von mehr als 95 % gegen die Agglomeration der Blutplättchen schützen.
3. Erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße und Zerebralgefäße
Diese am Kaninchen durchgeführte Untersuchung erbrachte den Nachweis einer starken vasodilatatorisehen Wirkung der Derivate der Formel (I). Die Verabreichung einer 10 mg/ml enthaltenden Lösung pro Minute für eine Zeit
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von 20 Minuten an das Versuchstier durch. Perfusion bewirkt eine starke Vasodilatation der Zerebralgefäße. Die Theologische Untersuchung ergab eine deutliche Steigerung des Blutdurchflußvolumens in Verbindung mit einer Verringerung des Widerstandes der peripheren Gefäße.
Pie vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) gute Verträglichkeit und entzündungshemmende, die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde und vasodilatatorische Wirkungen aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung, die ein Derivat der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup hergestellt werden. Sie können auch für die rektale Anwendung die Form von Suppositorien und für die parenterale Anwendung die Form von Injektionslösungen haben.
Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,025 b.is 0,5 g-Wirkstoff. Die Tagesdosis kann 0,025 bis 1 g Wirkstoff betragen.
Als Beispiele werden nachstehend einige Zusammensetzungen von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung angegeben.
Beispiel 9 - Tabletten
Derivat Nr. 3 ' 0,100 g
Talkum 0,003 g
Levilit 0,010 g
Stärke 0,010 g
Glucose O2025 g
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Beispiel 10 - Dragees
Derivat Nr. 1 0,080 g
Magnesiumstearat 0,010 g
Stearinsäure 0,005 g
Maisstärke 0,020 g
Lactose 0,015 g
Kolophonium 0,003 g
Terpentin 0,001 g
Gummilack 0,002 g
Gelatine 0,005 g
Talkum 0,010 g
weißes Wachs 0,002 g
Titandioxyd 0,001 g Erythrosin
weißer Offizinalzucker, für 1 Dragee erforderliche
Menge
Beispiel 11 - Kapseln
Derivat Nr. 2 Beispiel 12 - Tropfen 0,150 g
Magnesiumstearat Derivat Nr. 5 0,005 g
Talkum aromatisierter Hilfsstoff ad 0,005 g
Beispiel 13 - Suppositoryen
2,5 g
30 ml
Derivat Nr. 8 0,100 g
halbsynthetische Triglyceride ad 1 Suppositorium
Beispiel 14 - Injektionslösung
Derivat Nr. 8 0,075 g
isouonische Kochsalzlösung ad 3
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Aufgrund ihrer entzündungshemmenden, die Agglomeration der Blutplattcnen verhindernden und vasodilatatorischen Wirkungen sind die vorstehend beschriebenen Arzneimittelzubereitungen sehr wertvoll für die Therapie. Bei kurzen oder längeren Kuren greifen sie wirksam in die Entzündungsreaktion ein und vermindern Ödeme, Hypersektretion und Exsudation und vermeiden das Entstehen der Entzündungsläsion. Sie sind indiziert bei der Behandlung von posttraumatischen oder postoperativen Ödemen, in der plastischen oder reparativen Chirurgie, stomatologischen Störungen, bei Affektionen, die von Entzündungsreaktionen begleitet sind (Halsentzündungen, Bronchitis usw.), bei entzündlichem oder degenerativem Rheumatismus und.bei akuten abartikulären Affektionen.
Ferner sind sie aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und ihrer vasodilatatorischen Wirkung vorteilhaft für die Behandlung von Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufsystems, und sie verhüten thrombosierende Komplikationen des Atheroms.
Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen beweisen die vorteilhafte Wirkung der Derivate der Formel (IV) insbesondere als Mittel gegen Arrhythmie.
1. Toxikologische Untersuchung
Diese Untersuchung erbringt den Nachweis der geringen Toxizität der Derivate der Formel (IV). Sie erstreckte sich auf die akute Toxizität, die subakute Toxizität, die chronische Toxizität, die Verträglichkeit und die Mißbildungsentstehung.
Beispielsweise beträgt die LD^q/24 Stunden/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung bei der Maus
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19 mg für das Derivat Nr. 51» 18 mg für das Derivat Nr. 32, 38 mg für das Derivat Nr. 33, 17,5 mg für das Derivat Nr. 34, 16 mg für das Derivat Nr. 36, 25 mg für das Derivat Nr. 37, 32 mg für das Derivat Nr. 38 und 16 mg für das Derivat Nr. 39.
Die Versuche zur Ermittlung der subakuten und chronischen Toxizität sowie der Verträglichkeit an Ratten und Hunden haben ergeben, daß die Derivate der Formel (IV) keinerlei schädliche Wirkung hervorbringen. Sowohl die während der Versuche durchgeführten biologischen Untersuchungen als auch die makroskopische und anatomopathologische Untersuchung der nach den Versuchen getöteten Tiere zeigten, daß bei den behandelten Tieren keinerlei Anomalie vorlag.
Die an Mäusen, Batten und Kaninchen vorgenommenen teratologischen Untersuchungen haben gezeigt, daß die Derivate der Formel (IV) keinerlei Wirkung auf die Befruchtung und die Trächtigkeit der weiblichen Tiere haben und keinerlei Veränderung der frisch geworfenen Tiere in morphologischer Hinsicht während dieser Versuche bewirkten.
II. Pharmakologische Untersuchung
Die Derivate der Formel (IV) sind stark wirkende Mittel gegen Arrhythmie. Die an Kaninchen und Hunden nach der Methode von H. Schmitt und H. Schmitt (Arch. Int. Fharmacodyn. 1960, 127 (1,2)) durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß diese Derivate bei oraler Verabreichung von 5 mg/kg die Versuchstiere vollständig gegen Arrhythmien schützten, die durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufen wurden. Die regelmäßig oder verstreut auftretenden Salven-Extrasystolen traten beim geschützten Tier nicht auf. Die gleiche Inhibition wird
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gegenüber anderen Mitteln, die Arrhythmie erzeugen, z.B. Calciumchlorid, K-Strophantin, Aconitin, Isoprenalin, Adrenalin und Ouabain erreicht.
Die anti-arrhythmischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (IV) wurden auch nach einer anderen Methode untersucht. Die Rhythmusstörunger: wurden beim Hund durch Ligatur einer Koronararterie hervorgebracht. Es zeigte sich, daß durch Verabreichung eines Derivats der Formel (rv) der Sinusrhythmus wiederhergestellt werden kann und die gestörten elektrischen Vorgänge des Herzens verbessert werden können, indem wieder eine rhythmische Tätigkeit der Herzkammer hervorgerufen wird.
Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen haben den Nachweis der guten Verträglichkeit der Verbindungen der Formel (IV) und ihrer bemerkenswerten Wirksamkeit als Mittel gegen Arrhythmie erbracht.
Die Erfindung umfaßt somit ferner Arzneimittelzubereitungen insbesondere mit anti-arrhythmischer Wirkung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
- E.Z . (IV)
in der X, E, E-, Ep, Z und η die oben genannten Bedeutungen haben, enthalten. Diese Arzneimittelzubereitungen können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln und Tropfen hergestellt werden. Für die rektale Anwendung können sie ferner in Form * von Suppository en und für die parent erale Anwendung in Form von Ingektionslösungen hergestellt werden.
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Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,005 bis 0,1 g des Derivats der Formel (IV) in Verbindung mit therapeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen. Die Tagesdosis kann zwischen 0,005 und 0,3 g liegen.
Als Beispiele werden nachstehend die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen genannt.
Beispiel 15 - Dragees
Kern
Derivat Kr. 31
Talkum
Lactose
Magnesiumstearat
Decke
Kaolin
Stärke
Titandioxyd
Stärke
Gummiarabicum
weißer Gummilack
weißes Wachs
Zuckersirup für 1 Dragee erforderliche Menge
Beispiel 16 - Tabletten
Derivat Nr. 36 0,0?5 g
Magnesiumhydrocarbonat 0,020 g
Maisstärke 0,010 g
Calciumcarboxymethylcellulose 0,005 g
Magnesiumstearat 0,003 g
Stearinsäure 0,003 6
Talkum 0,003 g
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0,025 g
0,010 g
0,005 S
0,005 S
0,003 S
0,005 S
0,002 S
0,010 S
0,005 S
0,001 S
0,002 g
Beispiel 17 - Kapseln
Derivat Nr. 33 0,100 g
Getreidestärke 0,025 g
Talkum 0,010 g
Lactose 0,010 g
Beispiel 18 - Tropfen
Derivat Nr. 37 5,00 g
aromatisierter Hilfsstoff ad 100 ml
Suppositorien
Derivat Nr.-31 0,025 g
halbsynthetische Triglyceride für 1 Suppositorium
erforderliche Menge
Injektionslösungen
Derivat Nr. 31 0,010 g
isotonische Kochsalzlösung ad 3 ml
Aufgrund ihrer anti-arrhythniischen Wirkung können die Derivate der Formel (IV) in der Therapie vorteilhaft immer dann, wenn eine anti-arrhythmische Wirkung gewünscht wird, entweder bei gesundem Herzen oder bei Rhythmusstörungen als Folge eines Herzinfarktes angewendet werden. Ihre klinische und biologische Verträglichkeit ist gut, da bei Untersuchungen, die systematisch an in Behandlung befindlichen Kranken vorgenommen wurden, keinerlei Anzeichen von Toxizität für Blut, Nieren oder Leber festgestellt werden konnte.
Diese Derivate sind im Falle von Herzerkrankungen indiziert bei Tachykardien der Herzkammer, Extrasystolen der Herzkammer und Herzrhythmusstörungen durch Ubererregbarkeit des Myokards nach Digitalisbehandlung. Sie
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sind ferner indiziert bei Narkosen zur Vorbereitung von chirurgischen Eingriffen am Herzen und bei allgemeinen chirurgischen Eingriffen bei alten Menschen.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Pyridinderivate der Formel
    N- (CH^)n- R (D
    in der X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R für einen Phenylrest oder Benzoylrest steht, der gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder SuIfonylaminogruppe substituiert ist, R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Kitrogruppe oder Aminogruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und η für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 15 steht, wobei die Reste R. in jeder Gruppe CHR. verschiedene Bedeutungen haben können, wenn η größer ist als 1, ihre Additionssalze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.
  2. 2.' 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridin und seine Säureadditionssalze.
  3. 3. 5-(^-Methoxybenzyl)-4-,5»6,7-tetrahydrothxen/3,2-_7pyridin und seine Säureadditionssalze.
  4. A-. 5-(3,A-,5-Trimethoxybenzyl)-4-,5,617-tetrahydrothien-/3,2-c7pyridin und seine Säureadditionssalze.
  5. 5· 5-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-t etrahydro thi en/3,2-c_7pyridin und seine Säureadditionssalze.
  6. 6. 5-(2-Fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothien/3,2-c7pyridin
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    und seine Säureadditionssalze.
  7. 7. Pyridiniumderivate der Formel
    ) - R. Z
    in der X, R, B^, R2 und η die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist.
    8. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der X und R0 die obengenannten Bedeutungen haben, mit
    C.
    einem Halogenid der Formel
    Z - (CHR1)n - R (III)
    in der Z ein Halogenatom ist und R, R. und η die oben genannten Bedeutungen haben, zu einem Pyridiniumsalz der Formel
    - (CHR1 )n - R.Z " (IV)
    umsetzt und das Pyridiniumsalz anschließend unter Bildung des Derivats der Formel (I) hydriert.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
    10. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9» dadurch gekennzeich-
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    net, daß man als inertes Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
    11. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung mit einem Reduktions mittel durchführt.
    12. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid verwendet.
    1$. Verfahren zur Herstellung von Pyridiniumderivaten nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der X und R~ die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenid der Formel
    Z- (OHE1 )n - R
    in der Z, R^, R und η die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.
    14-. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
    15« Verfahren nach Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
    16. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend ein Derivat der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder ein pharmazeutisch unbedenkliches quaternäres Ammoniumderivat
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    dieses Derivats und einen therapeutisch unbedenklichen Träger.
    Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Y/irkstoff ein Pyridiniumderivat nach Anspruch 7·
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DE19742404308 1973-02-01 1974-01-30 Thieno bzw. Furo [3,2-c] pyridiniumderivate sowie deren 43,6,7-Tetrahydroderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2404308C3 (de)

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