DE2364141A1 - Chromanderivate - Google Patents

Chromanderivate

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DE2364141A1
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hydroxy
compound
carboxylic acid
ether
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DE2364141A
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David Richard Parrish
Gabriel Saucy
John William Scott
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

Or. ing. A. WR der Weift Dr. Franz "ledarer
PATENTANWALT!
2 t. Dez. 1973
RAN 421V72-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Chromanderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Chromanderivate der allgemeinen Formel
CH2Jn-COOH
worin R-, R* und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl und η 0 oder 1 darstellt.
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ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindungen der Formel I können in Form der Racemate oder in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Die Aufspaltung der racemischen "RS-Form in die optisch aktiven 2R- und 'Ϊ3 -Formen kann in üblicher Weise erfolgen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methyl, Aethyl und Propyl, vorzugsweise auf Methyl. Der im weiteren Verlauf verwendete Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methoxy und Aethoxy.: Der Ausdruck "niedere Alkancarbonsäuren" bezieht sich auf Alkancarbonsäuren mit 2-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Essigsäure und Propionsäure. Unter "Halogen" sind Fluor, Brom und Jod zu verstehen. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie phenyl, Tolyl und dergleichen, welche unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit niederem Alkylendioxy, Halogen, Nitro, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein können, sowie auf mehrkernige Ary!gruppen, wie Maphthyl* Anthryl, Phenanthryl, Azulyl und dergleichen, welche unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der obgenannten Gruppen substituiert sein, können. Die bevorzugten Arylgruppen sind die unsubstituierten und substituierten einkernigen Arylgruppen«, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck "Aryl-nieder-Alkyl" bezieht sich auf Gruppen, worin Aryl und nieder-Alkyl die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzyl. Der Ausdruck "Aryl-nieder-Alkancarbonsäure" bezieht sich auf Säuren, worin "Aryl" und "niedere Alkanearbonsäure" die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzoesäuren. Der Ausdruck "eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe Überführbare Estergruppe" bezieht sich auf alle Estergruppen, welche durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt werden können„ Beispiele für derartige Estergruppen sind solche, in v/e lohen sich der Säure anteil von einer niederen
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Alkanearbonsäure, einer Aryl-nieder Alkanearbonsäure, der Phosphorsäure, der Kohlensäure oder einer nieder-Alkandicarbonsäure ableitet. Derartige Ester können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden und Säurehaiogeniden, vorzugsweise SäureChloriden und Säurebromiden, gebildet werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkancarbonsäureanhydriden, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Aryl-niederalkancarbonsäureanhydriden, beispielsweise Benzoesäureanhydrid, nieder-Alkandiearbonsäureanhydriden, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid, und Chlorformiaten, beispielsweise Trichloräthylchlorformiat. Der Ausdruck "eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in- die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe" bezieht sich auf alle Aether, welche durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden können. Beispiele für derartige Aethergruppen sind Benzyloxy, nieder-Alkoxy-nieder-Alkoxy, beispielsweise Methoxymethoxy, Tetrahydropyranyloxy und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I, worin η die Zahl 1 bedeutet, haben die Formel
CH2-C-OH
worin R11R*, R", und R0 die obige Bedeutung
■i- JL JL t-
haben.
Die Yerbindungen der Formel I, worin η 0 bedeutet,
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haben die Formel
-OH
IB
worin R^, R1 , R1' und Rg die obige Bedeutung haben.
Repräsentative Beispiele der Chromanderivate der Formel IA sind:
ö-Hydroxy^^TiS-tetramethyl-chroman-S-essigsäure,
und repräsentative Beispiele der Chromanderivate der Formel IB
o-Hydroxy^^jTjö-tetramethyl-chroinan^-carbonsäure, 6-Hydroxy-2-äthyl-5i7i8-trimethyl-chroman-2~carbon-· säure,
6-Hydroxy~5*7i8-trimethyl-chroman-2-carbonsäure, o-Hydroxy^^jS-trimethyl-chroman-S-carbonsäure, 6-Hydroxy-7-tert. butyl-2-methyl-chroraan-2-carbonsäure, 6-Hydroxy-5,7-diisopropyl-2-methyl-ohroman-2-carbonsäure, 6-Hydroxy-2-methyl-ehroman-2-carbonsäure.
Von diesen Chromanderivaten sind die 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-Ghroman-essigsäure und die
6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbonsäure
von besonderer Bedeutung.
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Die Chromanderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hiergestellt werden, dass man
[CH2Jn-COOH
worin R,, R'
,, R , R'1,, R2 und η die obige Bedeutung
haben und R1 eine duroh Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überfUhrbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe darstellt,
hydrolysiert oder hydrogenolysiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R
R"
und η die obige Be
deutung haben und Y -C»N oder -COOR, bedeutet, worin R., niederes Alkyl darstellt, hydrolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
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2364U1
worin R,, R\* r"i* rp 1^ n die otliße Bedeutung haben, · ■ cyclisiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
CH2Jn-CHO
worin R,, R1 , R",, Rp und η die obige Bedeutung haben,
oxydiert, und dass man eine allfällig erhaltene Aether- oder Estergruppe in die Hydroxygruppe überführt.
Im besonderen bezieht sich das obige Verfahren auf die Herstellung von' Chromanderivaten der Formel
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ORIGINAL INSPECTED
Ia
worin η 0 oder 1 bedeutet,
durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel
CH2In-GOOH
Aa
worin η die obige Bedeutung hat, und R1 eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe bedeutet, oder durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
Ba
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OFHQtNAJ. INSPECTED
worin η die obige Bedeutimg hat und R-eine niedere Alky!gruppe bedeutet.
Die Chromanderivate der obigen Formel I können im einzelnen dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
y —CH2-COOH
COOH
Villa
XXa
worin R1, R,, R^, R1^ und Rg die obige
Bedeutung haben,
hydrolysiert oder hydrogenolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
HO
CH2-COOR5
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VIIa
ORtQMAl. INSPECTS
XXb
worin R1, R^, R'^, R2, R und Y die obige Bedeutung haben, hydrolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
HO
OH
COOH
^COOH
XIVa XIX-A
worin R1, R1 , R" und R die obige Bedeutung haben, cyclisiert, oder dass man eine Verbindung der Formel ■
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INSPECTED
CH2Jn-CHO
XXVIIa
worin R, R , R^, R1^, R2 und η die obige
Bedeutung haben,
oxydiert,und dass man eine allfällig vorhandene Aether- oder Estergruppe in die Hydroxygruppe überführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln VII, VIII, XIV, XIX und XX können aus Zwischenprodukten der Formel
II
worin R die Hydroxygruppe oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe, oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überfUhrbare Estergruppe darstellt, und R., R-1^ R" und R0 die obige Bedeutung haben,
hergestellt werden.
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ORlQiNAL INSPECTED
Die Zwischenprodukte der obigen Formel II, können wie folgt hergestellt werden: ;
In der ersten Stufe der Herstellung der Verbindungen der Formel II wird ein Hydrochinon der Formel
III
worin R, R-, R' und R" obige Bedeutung haben,
in eine Verbindung der Formel
IV
worin R, R,, R' , R", und Rp die obige Bedeutung haben* und R., eine nieder Alkylgruppe darstellt,
Übergeführt.
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2364H1
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin FU die Methylgruppe bedeutet, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
CH =CH-C=CHO
2 I 2 VA
worin EU die obige Bedeutung hat, umsetzt,
Diese Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 150° und 2500C durchgeführt. Bei Durchführung dieser Umsetzung können Drücke zwischen Normaldruck und etwa 70 Atmosphären angewandt werden. Die Umsetzung findet in einem inerten organischen Lösungsmittel statt. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Benzol, wobei Benzol besonders bevorzugt ist.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer der folgenden Verbindungen umsetzt:
R2I VB
HP-CH2-CH2-C-B2; VC
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j».
C-R2 γ ρ
worin Rp und R_ die obige Bedeutung haben,
und R ' Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet.
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V E erhä3.t man eine Verbindung der Formel IV, worin R -CHpR2' darstellt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V B bis V F wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Bevorzugte saure Katalysatoren sind Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoff säure und Phosphorsäure, wobei Schwefelsäure besonders bevorzugt ist. Erwünschtenfalls kann diese Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels stattfinden, wodurch die Ausbeute an der Verbindung der Formel IV erhöht wird. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Tri-nieder-Alkyl-
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ORIQINAL INSPECTED
orthoformiate, wie beispielsweise Trimethylorthoformiat, Calciumchlorid, Natriumsulfat, Aceton-dimethylketal und dergleichen, wobei Trimethylorthoformiat besonders bevorzugt ist. Bei Ausführung dieser Reaktion wird ein organischer Alkohol, beispielsweise ein niederes Alkanol,als Lösungsmittel verwendet. Bevorzugte niedere Alkanole sind Methanol, Aethanol, Isopropanol und dergleichen, wobei Methanol bevorzugt ist . Temperatur und Druck sind bei Ausführung dieser Reaktion nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa -200C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewandt werden.
daß
Im FaIle/R in der Verbindung der Formel IV Hydroxy
bedeutet, kann diese freie Hydroxygruppe durch Veresterung oder durch Verätherung geschützt werden, wobei diese Estergruppen durch Hydrolyse und die Aethergruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die" freie Hydroxygruppe überführbar sind» Als derartige Esterschutzgruppen können beliebige durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überfünrbare Estergruppen verwendet werden. Ebenso können als Aethergruppen beliebige durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Hydroxygruppe überfUhrbare Gruppen verwendet werden. Zur Herstellung der Ester und Aether zum Schütze der freien Hydroxygruppe R in den Verbindungen der Formel IV können die üblichen Verfahren verwendet werden. Zur Herstellung der Ester wird die Verbindung der Formel IV zweckmässig mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Säure, beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid unter üblichen Bedingungen umgesetzt. Die bevorzugten Esterverbindungen der Formel IV sind die niederen Alkancarbonsäureester, wobei der Essigsäureester besonders bevorzugt ist. Für die Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Aethergruppe können ebenfalls die üblichen Verätherungsverfahren angewandt werden. Die bevor-
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ζugte Aethergruppe ist die Benzyläthergruppe^
- Die Verbindungen der Formel IV, deren Hydroxygruppe' : entweder frei oder durch Veretherung oder Veresterung geschützt ist, werden als nächstes mit Mineralsäure hydrolysiert/ wobei man eine Verbindung der Formel
worin R, R1, R^ Bedeutung haben,
und
die obige
erhält.
Die Hydrolyse kann in konventioneller Weise mit starken Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure 3 Salzsäure und dergleichen durchgeführt werden. Falls die Hydröxygruppe in verätherter Form vorlag, kann eine Behandlung mit starker Säure auch diese Aethergruppe hydrolysieren und in die Hydröxygruppe überführen.
Die Verbindungen der Formel II können gemäss dem folgenden Formelschema in die Zwischenprodukte der Formel VII und VIII und schliesslieh in die Endprodukte der Formel IA übergeführt werden:
Γ 4 λ L
CH2-G-OR,
(VII)
CH2-COOH
(VIII)
(c)
CH2-CQOH (I-A-)
worin R, R1, R1^ B^- ^2 «η* R 5 die obige Bedeutung haben.
4 0 9 8 2 6/1 i-1 5 0: ; ■■ 2 ö Λ
ORIGINAL INSPECTED
'■- - 17 -
Die Reaktion der Stufe (a) wird mit einem Phosphoran der Formel }
R8-P = CH-C-OR-
R9
worin R die obige Bedeutung hat und R„, Rg und Rq Ary!gruppen darstellen, oder mit einem Phosphonat der Formel
R11 0
I11 I!
11IO-J-0V0-01^ ο
worin R „ und R,, Aryloxygruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen und R^ die obige Bedeutung hat,
durchgeführt.
Es handelt sich somit bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel X um eine Wittig-Reaktion und bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X A um eine Homer-Reaktion. Man erhält hierdurch Verbindungen der Formel VII, ohne dass man Ozonisierungsreaktionen anwenden muss, und es können daher die nachteiligen Auswirkungen einer Ozonisierung auf den Chromankern vermieden werden.
40982671Π 50
2364 U1
Die Uraseitz9a^g/;einiejs;|>bio3fhor:a^/d?r.,_j1prroel X, jnit ..........
einer Verbindung der Formel II kann gewünschtenfalls in . Gegenwart- eines-t^ajästsiohen/^^Ljösungsmitte;ls,durchgerührt werden Unter:-den- hierfür -verwendbaren Üblichen., organischen Lösungs.-mitfeeln "sind- beisiplelswelse Benzol,? Toluol, N.>N-Dimethylformamidv .1.,2-Dlnietiioxy.äthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. . Bei.>Ausführungi dieseriReakt-ion ist die..-Tej^pe^afeur und der .; Druck nicht".kritische die^e Reaktion-.kann, beispielsweise in einem Temperaibyrbereich zwischeri etwa Q0C und etwa 50°C und bei Normaldruck ausgeführt werden. .
Die Phosphorane -der Formel X, ,können in bekannter Weise aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen hergestellt werden. Die Arylgruppen, welche die Substituenten R7, Rn und Rq darstellen, sind -beispielsweise einkernige Arylgruppen, wie Phenyl- oder substituiertes Phenyl, -wie Toüyl·, ,Xylyl,. Mesltyl, 4-Methoxyphenyl, und dergleichen. Diese- Arylsubstituenten können aber auch, mehrkernige Arylgruppen, beispielsweise Naphthyl, Äntfryl, Phenanthryl, und dergleichen sein«.
Die .Umsetzung eines Phosphonats der Formel X.A ,mit einer Verbindung der Formel II kann in der Weise durchgeführt werden, dass man zuerst eine Lösung einer Alkalimetallbase und des Phosphonats der Formel X A in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellt und dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel II zusetzt. Als .Alkalimetallbase können beispielsweise Alkalimetallhydride, wie, Natriumhydrid, Alkalimetall-nieder-Alkoxyde, wie Natriummethpxyd und Natriumäthoxyd und Alkalimetallamide, beispielsweise ,Natriumamid, Kaliumamid.·, und auch Alkalimetall-nieder-Alkylamide verwendet werden.. Als inertes organisches Lösungsmittel, kann man beispielsweise Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-pimethoxyäthan verwenden. Die Reaktion . kann bei einer Temperatur von etwa;O°G.bis,zur.Rückfluss-
ORDINAL !MSPECTED
"" " Ϊ364141
temperatur'des Lösurigsmittel^ä^chge führt
'"" Die Phbsph;on^e& d^
gruppen öder Älylbx^rüppenP -; -süfes-ti^üiertrSeiif^-Kle-iteei SubstitüenterTR^i'Ro utiä-Rg1' In·' -(JeTr "PhöSphöräiieM ■ ini der: Formel, X-können aie" iia deia ÖütbstitueWten R^. Q uöä fL-^^äeru Pliosphonate :.-der Pornrel X;Ä e;nthalfcende:fr; 'Ärylgrüppefe' ünöübstfituierte; oder-...-; :;v substituierte e'iiüceriiige" öder hiehrkeriiige Aryl gruppen: sein. .■... ; Wenn die VerBinduiig der SOrtnel' % A duroh Alkömygruppeii substituiert ist ι so sind diesev Alkoxygruppen vorzugsweise solche, welche 1 bis 4· Kohlenstoff atome enthalten, beispielsweise Methöxy, Aethöxy:und Isöpröpöxy. Unter den Äryloxygruppen ist unsubstituiertes Phenoxy bevorzugt/ ' :
Wenn der Sübstituent B im der Verbindung der Formel II eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt, so:kann bei der Reaktion der Stufe (a) über das Pho&phonat der Formel X A eine Verbindung dör: Formel 1ΓΙΙ entstehen, worin R die Hydroxygruppe darstellt. Die freie·Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel VII kann .erwünschtenfalls wieder verestert werden, um eine Verbindung mit einer abhydrolysierbaren Gruppe zu erhalten. ' - ;
Die Verbindung 'der Formel VII - wird in der Stufe (b) in die Verbindung der Formel VIII übergeführt. Hierbei können übliche basische Hydrolysemethoden verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion der- Stufe (b) in einem wässrigen Medium unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds,. beispielsweise Matriumhydroxyd durchgeführt werden. DieHydrolyse wird zweck'mässig bei-e'irier femperatur von etwa 5°C bis zur Rückflusstemperatur' des Reaktiönsgemisches:durchgeführte Durch . diese basische Hydrolyse: wird die hydrolysierbare.Estergruppe = Rj In "der i:Verbindurig-"äer- Formel VII in die Hydroxygruppe in der Verbindung de'f "Formel-Viii übergeführte .:··-·;, ν -:.■_:..:, , .-.>:>
409826/J 150^ ;■■;.,; ^c-..-
■ ORIGINAL INSPECTED
-ZO-
Wenn der Substituent R in der Verbindung der Formel VIII eine Aethergruppe oder eine Estergruppe darstellt, so kann eine solche Verbindung durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse ■ in die Verbindung der Formel I A übergeführt werden, wobei im Falle einer Estergruppe R diese durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt wird und im Falle einer Aethergruppe R diese durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe übergeführt wird. Hierbei können die üblichen Hydrolysebzw. Hydrogenolysemethoden angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel VII, worin R_ Phenyl oder niederes Alkyl bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel II, worin Rp Phenyl oder niederes Alkyl bedeutet auch über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden?
XI
worin R_, R' und R" die obige Bedeutung haben, Rj, eine niedere Alkylgruppe oder Phenyl darstellt und R! eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe darstellt,
409826/1150
ORIGINAL
CH2-CH2-
COOR, Ή ,-R11
XII
worin R1, R , R', R" , R., und R2, die obige Bedeutung haben.
Die Verbindungen derFormel II, worin R_ die Bedeutung von Rj. hat, d.h. Phenyl oder niederes Alkyl bedeutet, werden durch Veresterung oder Verätherung in Verbindungen der Formel XI Übergeführt. Hierbei können übliche Verätherungs- und Veresterungsmethoden angewandt werden. Die Verbindungen der Formel XI werden durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X A, wie in Zusammenhang mit der Reaktionsstufe (a) beschrieben, in Verbindungen der Formel XII übergeführt. Die Verbindungen der Formel XII werden durch Spaltung der Gruppe R' in Verbindungen der Formel VII übergeführt, worin R Hydroxy bedeutet und Rp die Bedeutung von R1, hat. Wenn R1 eine Estergruppe ist, so kann diese Spaltung durch eine übliche Esterhydrolyse durchgeführt werden. Wenn R' eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe darstellt, so kann man diese Spaltung üblicher Weise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse durchführen.
Die Verbindungen der Formel VII können auch aus den Verbindung en der Formel II oder aus den Verbindungen der Formel XI über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden
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P Il
R1
CHp-CHp—C— R j
XIII
worin R, R,, R' , R'', R~ und R^ die obige Bedeutung haben,
pCOOR,
OH
worin R, R1, R' , R"-,, R, und R^ die obige Bedeutung haben.
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel XIII wird die Verbindung der Formel II oder die Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel
XZnCH2COOR
XV A
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worin X Halogen bedeutet und R., obige Bedeutung hat,
oder
LiCH COOR3 XV B
worin R-. die obige Bedeutung hat, umgesetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder XI mit einer Verbindung der Formel XV A zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIII wird mittels einer Reformatsky-Reaktion durchgeführt, wobei die für Reformatsky-Reaktionen üblichen Bedingungen angewandt werden können. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XV B zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIII wird mittels einer Rathke-Reaktion ausgeführt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen von höchstens -15°C. Im allgemeinen werden Temperaturen zwischen etwa -80°C und -5O0G bevorzugt. Weiters wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt,· wobei man übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet, welche bei Temperaturen unterhalb -500C verfestigen. Unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind Tetrahydrofuran und Diäthylather. Wenn man die Reformatsky-Reaktion bzw. die Rathke-Reaktion auf die Verbindungen der Formeln XV A bzw. XV B anwendet, werden die Verbindungen der Formel .11 direkt in die Verbindungen der Formel XIV übergeführt. Wenn man jedoch eine Verbindung der Formel XI verwendet, erhält man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XIII Die Verbindung der Formel XIII wird durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse (je nach Art des Substituenten R) in eine Verbindung der Formel XIV übergeführt. Hierbei können die üblichen
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ORIGINAL
Methoden der Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse angewandt werden, wie sie in Zusammenhang mit der UeberfUhrung der Verbindungen der Formel XII in die Verbindungen der Formel VII beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel XIV werden in die Verbindungen der Formel VII übergeführt, indem man sie mit einem stark sauren organischen Dehydratisierungsmittel in- Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen und Aetherlösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan. Bei Ausführung dieser Reaktion kann ein stark saures- organisches Dehydratisierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck ausgeführt werden. Es können jedoch auch erhöhte Drucke und niedere Temperaturen angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel II oder XI können in die Ausgangsverbindungen der Formeln XIV oder XIX übergeführt werden, welch letztere wieder in die Endprodukte der Formel IB übergeführt werden können.
In einer ersten Stufe werden hierbei die Verbindungen der Formel II oder XI in Verbindungen der Formel
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ORIGINAL INSPECTED
OH
XVII
Rl
worin R, R., R', R" und Rp die obige Bedeutung haben,
übergeführt. Die Verbindung der Formel II oder XI können durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel und unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes des Reaktionsgemisches von 3 bis 7» vorzugsweise von 4 bis 6 in eine Verbindung der Formel XVII übergeführt werden. Bei Ausführung dieser Reaktion wird vorzugsweise Kaliumcyanid als Alkalimetallcyanid verwendet. Als Lösungsmittel können die üblichen inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise Dirnethy1sulfoxyd oder Dimethylformamid. Zwecks Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 bis 7 kann man dem Reäktionsgemisch eine Säure zusetzen, und zwar vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure.Die hierbei angewandten Temperaturen können zwischen 0° und etwa 4o°C liegen.
In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XVII in ein Gemisch von Verbindungen der Formeln
AO9826/115 0
-OR.
XVIII
COOR.
CH2-CH2-
S-R.
)H
XVIII A
worin R1, R1-,, R",, R0 und R, die obige
J- Li-d JJ
Bedeutung haben, und R" eine Hydroxygruppe oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe darstellt,
übergeführt werden. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -200C und 100C ausgeführt, wobei man eine wasserfreie Mineralsäure in einen niederen Alkanol verwendet und hernach Wasser zusetzt. Als Mineralsäure kann vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure,verwendet werden. Als niederes Alkanol kann man insbesondere Methanol oder Aethänol verwenden.
Das Gemisch der Verbindungen der Formeln XVIII und XVIII A kann dadurch in die Verbindung der Formel XVIH, worin R^. Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden, dass man dieses Gemisch zuerst mit' einer Base hydrolysiert, wobei man
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INSPECTEP
ein Gemisch der Säuren der Formeln:
-OH
XIX
und
?00H -R2 OH
XIX-A
Rl
erhält. Diese Reaktion kann unter den üblichen Bedingungen einer basischen Hydrolyse -durchgeführt werden. Vorzugsweis geht man so vor, dass man das Gemisch der Verbindungen der Formel XVIII und XVIII A mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt.
Das die Verbindungen der Formeln XIX und XIX A enthaltende Gemisch kann dadurch in eine Verbindung der Formel XIX übergeführt werden, dass man dieses Gemisch mit einem stark sauren organischen Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt. Als inerte organische Lösungsmittel können vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, sowie Aetherlösungsmittel, wie Dioxan verwendet werden. Als stark saures organisches Dehydratisierungsmittel kann man beispielsweise p-Toluolsulfon-
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INSPECTED
säure oder Schwefelsäure verwenden. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Wenn der Substituent R" in der Verbindung der Formel XIX eine Hydroxygruppe darstellt, so kann eine derartige Verbindung erwünschtenfalls
in üblicher Weise verestert oder veräthert werden. Man erhält somit auf diese Weise Verbindungen der Formel
-OH
XX
worin R,
Bedeutung haben.
, R', R 1
und
die obige
Andererseits kann die Verbindung der Formel XVII,
worin R eine Hydroxygruppe oder eine in die Hydroxygruppe
überfUhrbare Estergruppe darstellt, direkt in eine Verbindung der Formel XX übergeführt werden, indem man die Verbindung
der Formel XVII mit einer starken anorganischen wässrigen
Säure in einem wassrigen Medium umsetzt. Bei Ausführung dieser Umsetzung wird eine in der Verbindung der Formel XVII allfällig vorhandene Estergruppe in die Hydroxygruppe übergeführt. Temperatur und Druck sind bei dieser Reaktion nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck ausgeführt werden. Es können aber auch erhöhte Temperaturen angewandt werden, Die Verwendung von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, insbesondere in einer Konzentration von 12N, ist bevorzugt.
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OFStQINAL INSPECTED
Eine Verbindung der Formel XX, worin R eine Aether- oder Estergruppe darstellt, kann nach dem folgenden Schema in ein Endprodukt der Formel I B übergeführt werden.
(k)
-OH
(XX)
0OH
(I-B)
worin R, R,, R^, R"-^ und Rg die obige Bedeutung haben.
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Die Ueberführung einer Verbindung der Formel XX in eine Verbindung der Formel IB erfolgt durch Hydrogenolyse bzw. Hydrolyse in üblicher Weise.
Die Verbindung der Formel XX können auch aus den Verbindungen der Formel III hergestellt werden, und zwar über die folgenden Zwischenprodukte:
R,
3'2
Rl
worin R, R1, R f, R1", R3 und R die obige Bedeutung haben und Y die Gruppe -Cs1N oder -COR, bedeutet.
XXI
XXII
Die Verbindung der Formel III wird in einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem Amin der Formel
NH
worin R-. die obige Bedeutung hat,
XXIII
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:- 51 -
umgesetzt,, wobei man e.ine Verbindung der Formel .XXI ,erhält. Es werden hierbei -die-bei einer Mamich-Reaktion üblichen Bedingungen angewandt. Im allgemeinen kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 600C durchgeführt.werden. Ferner verwendet man im allgemeinen ein inertes- organisches Lösungsmittel .'vorzugsweise Methanol oder Benzol. :
Die Verbindungen der Formel XXT werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
GH2=C-Y XXIII B
R2
worin R„ und.Y die obige Bedeutung haben, in Verbindungen der Formel XXII übergeführt. Die Reaktion wird unter Druck und bei Temperaturen zwischen 130° und 25O0C ausgeführt. Im allgemeinen geht man so vor, dass man die Verbindung der Formel XXI zusammen mit der Verbindung der Formel XXIII B in einem abgeschlossenen G-efäss erhitzt, so dass die Umsetzung unter Druck vor sich geht. Die Verbindung der Formel XXI kann hierbei in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids*vorliegen.
Die Verbindung der Formel XXII wird entweder durch saure oder basische Hydrolyse in.die Verbindung der Formel XX übergeführt. Wenn in der Verbindung XXII R eine Aether oder Ester-Gruppe darstellt, so verwendet man zweekmässig -eine Hydrolyse-Methode an, welche gleichzeitig auch diese Aether— oder Sster-G-ruppe hydrolysiert, so dass man direkt eine Verbindung der Formel I B erhält.
Das Ausgangsmaterial der Formel XX, welches in die Endprodukte der Formeln I A und I B übergeführt werden kann,
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INSPECTED
2364H1
kann wie folgt hergestellt werden:
Die Verbindung der Formel III wird über die folgenden Zwischenprodukte in eine Verbindung der Formel I übergeführt:
R.
XXV
(CH2JnCH2OH
XXVI
<CH2)nCH0
XXVII
worin R, R', IL t R■' g R % R» und η die obige 4098 26/1150
Bedeutung haben.
Bei der Durchführung der ersten Stufe dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
CH2=CH-C - (CH2)n-CH2R· 7^IX
OH
worin Rp, R1 und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel XXIX wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure oder einer Mineralsäure oder eines Gemisches beider, durchgeführt. Als Lewis-Säure kann hierbei beispielsweise Alurniniumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid oder dergleichen verwendet werden. Als Mineralsäure kann eine Halogen wasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure verwendet werden. Das für diese Reaktion bevorzugte Katalysatorsystem besteht aus einem Gemisch von Zinkchlorid und Salzsäure. Als Lösungsmittel kann ein übliches inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa -20° und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXV, worin R' eine Aethergruppe oder eine Ester-gruppe darstellt kann hydrolysiert werden, wobei man eine Verbindung der Formel XXVI erhält. Im allgemeinen stellt man vorzugsweise eine Verbindung der Formel XXV her, worin R eine Aethergruppe und R1 eine Estergruppe oder umgekehrt R eine Estergruppe und R' eine Aether-
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gruppe darstellt. Auf diese Weise wird durch, die Hydrolyse von R1 der Substituenten R nicht beeinflusst. Andererseits sollte, wenn R in der Verbindung der Formel XXV die Hydroxygruppe bedeutet, diese Hydroxygruppe geschützt werden, so dass in der Verbindung der Formel XXVI die phenolische Hydroxygruppe geschützt ist, während die Hydroxygruppe der Seiten- · kette frei bleibt.
Die Verbindung der Formel XXVI wird in die Verbindung der Formel XXVII übergeführt, indem man sie mit Silbercarbonat, einem Chromtrioxidpyridinkomplex (Collins Reagens), Chromtrioxid dispergiert in einem Trägermaterial wie beispielsweise Graphit (Lalancette-Reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin (Särett-Reagens) oxydiert. Wenn man Silbercarbonat als Oxydationsmittel verwendet, so wendet man auf einem Trägermaterial befindliches Silbercarbonat an. Als Trägermaterial kann ein übliches Material verwendet werden, wobei Diatomeenerde bevorzugt ist. Die Oxydationsbedingungen sind die für Oxydationen mit Silbercarbonat üblichen Bedingungen. Bei Verwendung des Collins-Reagens als Oxydationsmittel wird die Oxydation zweckmässig unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, insbesondere von Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 300C durchgeführt. Bei Verwendung des Lalancette-Reagens wird die Oxydation . sweckmässig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, unter Rückflussbedingungen durchgeführt. Bei Verwendung der obigen Oxydationsmittel für die Oxydation von Verbindungen der Formel XXVI zu Verbindungen der Formel XXVII tritt erstaunlicherweise keine Zerstörung des sehr oxydations-empfindlichen Ohromanringes ein.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXVII in eine Verbindung der Formel I wird durch Oxydation mit Silberoxyd (AgpO) durchgeführt. Es werden>hierbei die für Silberoxyd-
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Oxydationen üblichen Badingungen eingehalten. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch und die Oxydation kann bei Raumtemperatur und Normaldruck ausgeführt werden. Die Gruppe R kann in üblicher Weise in .die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Antioxidantien und können zur Stabilisierung oxydationsempfindlicher organischer Materialien verwendet werden. Solche Materialien sind beispielsweise Fette, OeIe, oxydierbare Kohlenwasserstoffe, einschliesslieh polymerer Kohlenwasserstoffe, Terpene, und dergleichen, Erdölderivate, wie Wachse, Mineralöle, Benzin, Imprägnierungsöle, Heizöle und dergleichen, Vitamine, ätherische OeIe wie beispielsweise Citrusöle und dergleichen, .
Im allgemeinen werden diese Antioxidantien den zu stabilisierenden Materialien in Mengen von etwa 0,001 Gew./^ bis etwa 0,1 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des oxydationsempfindlichen Materials, zugesetzt. Es können aber auch höhere und niedrigere Mengen verwendet werden.
Der Begriff "Fette und OeIe" schliesst tierische OeIe, pflanzliche OeIe, Mineralöle, Wachse, Schmiermittel, Fette und dergleichen ein, beispielsweise Schweinefett,: Baumwollsamenölr Erdnussöl, Lanolin, Hammeltalg, Rindertalg, Leinöl, Lebertran, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Maisöl, Paraffinöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Bienenwachs, Olivenöl, Dieselöl, Benzin, Transformatorenöl, ätherische OeIe, Citrusöle, Mono-,Di- und Tri-Glyceride von verschiedenen gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, als auch Materialien, welche einen wesentlichen Gehalt an diesen Fetten und Oelen aufweisen, beispielsweise Fischmehl, verschiedene Tierfutterarten,
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Anstrichmaterialien, Möbelpolituren, Bodenwachs, Autowachs, Milch und Milchprodukte,, Eipulver, Mayonnaise, Butter, Margarine, Salatsaueen und dergleichen.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 304,4 g Trlmethylh.ydroch.inon in 1,2 Liter Methanol und 300 ml Trimethylorthoformiat wird entgast, unter Stickstoff gestellt und in einem" Eisbad auf 30C abgekühlt. Hierzu werden 5 ml konz. wässerige Schwefelsäure gegeben und dann tropfenweise während 3 Stunden 340 ml Methylvinylketon. Die Suspension wird ohne Kühlung während 44 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet durch Extraktion mit Diäthylather, Waschen mit v/asser und gesättigter wässeriger Nat riumb i carb onat lösung und Trocknen über ITatriumsulfat. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer bei 30-5O0C entfernt und man erhält (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von (i)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman in 600 ml Pyridin werden 900 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die orange-färbene Lösung wird entgast, unter Stickstoff gestellt und während 18 Stunden bei 230C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 8000 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Suspension kräftig während 3 Stunden bei 230C gerührt. Nach etwa 1 Stunde wird durch Animpfen mit (-)-6-Acetoxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman das suspendierte OeI zum Kristallisieren gebracht. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid extrahiert, nochmals mit Wasser, 2N wässeriger Chlorwasserst off säure und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 570 g eines rotbraunen Oeles, welches beim Stehen langsam kristallisiert. Eine ähnlich hergestellte Probe wird bei 175-18O°C/O,O15 mmHg destilliert und man erhält analytisch reines (-)-6-Acetoxy-2-
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methoxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in Form eines farblosen Oeles, welches bald kristallisiert: Schmelzpunkt 71-72,50G.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von (-)-6-Acetoxy-2-methoxy-2,5,-7,8-tetramethyIchroman in 2500 ml Aceton werden 2000 ml Wasser und 16,6 ml konz. wässerige HGl gegeben. Das Losungsmittel wird von dem gerührten Gemisch abgedampft bis die Temperatur 900C erreicht hat. Die Suspension wird in einem Wasserbad auf 500C abgekühlt. Bei 700C werden 2000 ml Aceton zugesetzt, worauf man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird gelegentlich angeimpft bis die Kristallisation beginnt. Nach 3 1/2 Stunden werden 1500 ml Wasser zugesetzt und die Suspension in einem Eisbad abgekühlt. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C/0,l mmHg getrocknet. Man erhält (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman ' in Form eines gelbbraunen Feststoffes, welcher ab 1140C sintert: Schmelzpunkt 127-1320C.
Beispiel 4
In zu Beispiel 1 analoger'Weise werden Trimethylhydrochinon und Methylvinylketon in Aethanol und Triäthylorthoformiat kondensiert und man erhält (-)-2-Aethoxy-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylehroman. Das Material wird nach Kristallisation aus Aethanol-Wasser in analytisch reiner Form als weisses Pulver erhalten-: Schmelzpunkt 126,5-129,50C.
Beispiel 5
In zu Beispiel 1 analoger Weise werden Proben von 3,80 g Trimethylhydrochinon in 25 ml Methanol, 5 ml Trimethylorthoförmiat und 0,10 ml 3.6N wässeriger H„SO. mit 50 mMol
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Portionen der folgenden substituierten liethylviny!ketone behandelt: a) 2-Methoxybutadien; b) 3-Ketobutanol; c) 3,3-Dimethoxybuten (mit etwa 20$ 2-Methoxybutadien verunreinigt); d) 4-Methoxy-2-butanon. Die Reaktionen werden mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktionen a), c) und d) sind nach 24 Stunden beendet und es wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet und man erhält (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2 t5,7,8-tetramethyIchroman. In Reaktion b) wird eine 5O$ige Umwandlung im (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman mittels Dünnschichtchromatographie festgestellt.
Beispiel 6
In einem trockenen Gefäss wird unter Stickstoff eine Suspension von 47,2 g 56 Gew.tigern Natriumhydrid in Mineralöl, in IDOO ml Tetrahydrofuran gerührt und mit 209,4 g Trimethylphosphonoacetat während 2,25 Stunden versetzt. Die weisse Paste wird während 0,25 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von 132,2 g (i)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 1000 ml Tetrahydrofuran während 0,5 Stunden versetzt. Die schwach gelbe Suspension wird während 18 Stunden bei 230C gerührt und dann während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlten Lösungen von zwei solcher Reaktionen werden vom Lösungsmittel befreit und in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält ein rotbraunes OeI, welches (-)-Methyl-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-acetat enthält. Zu einer Lösung dieses Materials in 2000 ml Aethanol werden 2000 ml Wasser und 240 g NaOH gegeben. Die Lösung wird während 4 Stunden bei 23°C gerührt, mit Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) gewaschen, mit 6000 ml Eiswasser verdünnt und durch tropfenweise Zugabe während 0,5 Stunden von 600 ml konz. wässeriger HCl angesäuert. Der-Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus
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Aethanol-H20 kristallisiert. Man erhält (i)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsaure in Form eines hellbraunen Pulvers: Schmelzpunkt 168-1710C
Beispiel 7
In zu Beispiel 6 analoger Weise werden 26,43 g (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5»7y8-tetramethyIchroman über Nacht durch Rühren unter Stickstoff mit Trimethylphosphonoacetat und dann mit 80 ml Pyridin und 120 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und in zu Beispiel 2 .analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet. Das rohe Produkt wird durch 750 g 0,05-0,2 mm Silicagel mit 95:5 "Volumsteilen Benzol-Aether filtriert und dann destilliert. Man erhält (-)-Methyl-(6-acet oxy-2 v 5 f7 f 8-tetramethylchroman-2-yl)-acetat in Form eines farblosen Harzes: Siedepunkt 147-149°C/10 mmHg.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 26,43 g (i)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsaure in 500 ml Tetrahydrofuran werden 15 ml 8-a-Methyl-benzylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 250C unter Stickstoff gerührt und dann filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels, erhält man ein bräunliches Harz. Nach zwei Umkristallisationen dieses Materials aus Methanol-Aether erhält man S-(6-Hydroxy-2„5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. S-α—Methylbenzylaminsalz in Form von Prismen, welche bei 162°C sintern: Schmelzpunkt 164-1660C.
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Beispiel 9
Bine Suspension von S~(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigs.äure. S-a-Methyl-benzylaminsalz in 200 ml Diäthylather und 200 ml 2N wässeriger HCl, wird während 1 Stunde bei 230C gerührt. Die Aetherlösung wird mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen cremefarbenen Peststoff. Nach Kristallisation einer Probe aus Aethanol-Wasser erhält man S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in Form eines weissen, körnigen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 145,5-148,50C.
Beispiel 10
Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des S-Säure. S-Salzes in Beispiel 8,werden mit 2N wässeriger HCl behandelt und man erhält 8,80 g Säure, welche am R-Epimeren angereichert ist, R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. Durch Behandlung dieses Materials mit R-oc-Methylbenzylamin gemäss Beispiel 14 und zwei Kristallisationen aus Methanol-Aether erhält man analytisch reines R-(6-Hydroxy-2 r5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. R-a-Methyl-benzylaminsalz in Form von farblosen Prismen: Sinterung bei 1580C: Schmelzpunkt 164,5-166,50C.
Eine Probe hiervon wird mit 2N wässeriger HCl in zu Beispiel 15 analoger Weise behandelt und man erhält R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure, welche nach zwei Kristallisationen aus Aethanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 124-127,50C hat.
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Beispiel 11
Eine Suspension von 13,22 g (i)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in 30 ml Methanol und 170 ml Aether wird bei 200C gerührt und mit 7,5 ml S-ct-Methylbenzylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort mit S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. S-a-Methyl-benzylaminsalz angeimpft. Durch Rühren und Abkühlen auf -200C erhält man 7,80 g eines weissen Pulvers. Kristallisation dieses Materials aus 25 ml Methanol und 175 ml Aether ergibt 6,78 g 3-Säure.S-SaIz in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 162,5-1650C. Die Ueberführung dieses Salzes in 4,5 g S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure und die Kristallisation werden in zu Beispiel 15 analoger Weise durchgeführt. Die Mutterlaugen aus der Herstellung und der Kristallisation des S—Säure. S-Salzes werden vom Lösungsmittel befreit und man erhält 19,3 g eines orangebraunen Harzes. Dieses Material wird in zu Beispiel 15 analoger Weise in die freie Säure übergeführt und man erhält 8,70 g eines braunen Feststoffes. Diese Säure, welche an R-i3pimerem, R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure angereichert ist, wird in 480 ml 12N H SO. suspendiert, entgast, unter Stickstoff gestellt und während 30 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene rotorange Suspension wird in zu Beispiel 15 analoger Weise aufgearbeitet, unter Verwendung von Aethylacetat als Lösungsmittel, und man erhält 8,40 g eines braunen Peststoffes. Dieses Material wird mit 60 ml warmem Aether behandelt, dann auf -200C abgekühlt und filtriert. Die erhaltenen 7,1 g braunen Pulvers werden aus je 25 ml Aethanol und Wasser kristallisiert und man erhält 6,88 g (±)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in Form eines hellbraunen Pulvers: Schmelzpunkt 173,5-1750C Die effektive Ausbeute an - S-(6-Hydroxy-2,5,7p8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure
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mit Racemisierung des R-Enantiomeren ist somit 71'/°, bezogen auf eine 48$ige Umsetzung.
Beispiel 12
Eine Lösung von 26,4 g (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman in 200 ml Dimethylsulfoxyd wird kräftig gerührt und 32,5 g körniges KCN werden durch Sieben zugegeben, so dass eine gleichförmige Suspension erhalten wird. Das. erhaltene Gemisch wird auf 150C abgekühlt und während 1,25 Stunden mit 47 ml 12N wässeriger ELSO. versetzt, wobei die innere Temperatur auf 2O0C gehalten wird. DünnschichtChromatographie" zu diesem Zeitpunkt ergibt einen starken,langsamer fortschreitenden Fleck zusätzlich zu Spuren von Ausgangsmaterial. Das Material wird in Diäthylather und Wasser gegossen. Die Aetherlösungen werden mit Wasser und Sole gewaschen und über NaSQ getrocknet. Nach Entfernung des
■ ι,
Lösungsmittel erhält man (-)-2-Cya:
3,4,6-trimethylphenyl)-butan-2-ol.
Beispiel 13
Lösungsmittel erhält man (-)-2-Cyano-4-(5-acetox3jr-2-hydroxy-
Das gemäss Beispiel 12 hergestellte Cyanohydrin wird sofort in 250 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, mit Wasserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigt und während 18 Stunden bei -20C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur unter 300C) entfernt. Die zurückbleibende Masse wird in 250 ml Wasser aufgenommen, entgast, unter Stickstoff gestellt und während 2 Stunden auf 400C erhitzt, wobei eine wässerige Suspension entsteht. Die Wässerige Suspension wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Aethylacetat und Diäthyläther in zu Beispiel 2 analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält ein aus (i)-2-Carbomethoxy-4-(2,5-
. AO98267 1 150
dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol und (-)-2-Carbomethoxy-6-hydroxy-2,5,7»8-tetramethyIchroman bestehendes G-emisch.
Der braune Feststoff wird mit Diäthyläther behandelt und aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält (-)-2-Carbomethoxy-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethy!phenyl)butan-2-ol als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 135-156,5 0C.
Aus.der vorhergehend hergestellten Suspension wird der Ester,(-) -^-Carbomethoxy-ö-hydroxy-^ ,5,7,8~tetramethyIchroman, vor dem Aufarbeiten aus der wässerigen Suspension abfiltriert.
Beispiel 14
Der gemäss Beispiel 13 hergestellte braune Feststoff wird in 100 ml Methanol suspendiert und das Gemisch während 10 Minuten mit 100 ml 2N wässeriger NaOH versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 24 Stunden gerührt, mit 57 ml 2N wässerigem HCl und mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHCO,-Lösung behandelt und man erhält eine Lösung mit einem pH von I9 5-8,0. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, mit 2ΕΓ wässeriger HCl angesäuert und nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Die letzteren Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Produkt (24,3 g), welches teilweise kristallisiert, besteht gemäss Dünnschichtchromatographie aus einem annähernd äquimolaren Gemisch cyclisierter und nicht cyclisierter Säuren. Reine, nicht-cyclisierte Säure, (-)-2-Carboxy-4-(2,5-dihydrosy-3,4,6-trimethyl)butan-2-ol wird aus diesem Gemisch durch Filtration der nach Ansäuren erhaltenen wässerigen Suspension, Extraktion mit Diäthyläther und Kristallisation aus Diäthylähter in. Form eines weissensan der Luft leicht oxydierbaren Feststoffes,iso-
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liert: Schmelzpunkt 177-1780C.
Beispiel 15
Das gemäss Beispiel 14 erhaltene rohe Gemisch an Säuren und 0,57 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 300 ml Benzol wird unter Stickstoff während 1,25 Stunden,unter azeotropem Entfernen von H2O, erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 150 ml gesättigter wässeriger NaHCO, und mit 150 ml Sole gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit Aktivkohle behandelt, mit 2N wässeriger HCl sauer gestellt und filtriert. Man erhält (-)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure in !Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 189-1900C.
Beispiel 16
Die Verbindung (-)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure wird mit S-a-Methyl-benzylamin in zu Beispiel 8 analoger Weise aufgetrennt und man erhält S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure. S-a-Methylbenzylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 153 f5-1540C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol-Diäthyläther.
Die Mutterlaugen dieser Kristallisation werden in zu Beispiel 16 analoger Weise mit R-a-Methyl-benzylamin behandelt und man erhält R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure. R-a-Methyl-benzylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 153»5-1550C,nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol-Diäthyläther.
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Beispiel 17
Das S-Säure-S-rSalz und das R-Säure-R-Salz aus Beispiel 16, werden in zu Beispiel 9 analoger Weise mit 2ΪΤ wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und man erhält S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure und R-(6-Hydroxy-2,517,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure.
Beispiel 18 ■
Trimethylhydrochinon wird in zu Beispiel 1 analoger Weise mit Aethylvinylketon umgesetzt und man erhält (-)-2-Aethyl-6-hydroxy-2-methoxy~5,7,8-trimethyIchroman mit einem Schmelzpunkt von 96,5-98,50C, aus Methanol-H00.
C.
Beispiel Iff
Trimethylhydrochinon wird mit Acrylophenon in zu Beispiel 1 analoger Weise umgesetzt und man erhält (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2-pheny1-5,7,8-trimethyIchroman mit einem Schmelzpunkt von 190,5-192,50C, aus Aceton-Petroläther (Siedebereich. 30-6O0C).
Beispiel 20
Trimethylhydrochinon wird mit Acrolein in zu Beispiel 1 analoger Weise umgesetzt und man erhält (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-5,7»8-trimethylchroman in Form eines braunen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 108-110,50C, aus Methanol-Wasser.
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Beispiel 21
Die Umsetzung von tert.-Butyl-hydrochinon mit Methylvinylketon in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt (-)-7-tert-Butyl-6-hydroxy-2-methoxy-2-methyIchroman als weissen !Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 115-1170C aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-600C).
Beispiel 22
Die Umsetzung von 2,6-Diisopropylhydrochinon mit Methylvinylketon in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt (-)-6-Hydroxy-5>7-diisopropyl-2-methoxy-2-methylchroman als farbloses Harz.
Beispiel 23
Die Umsetzung von p-(Benzyloxy)phenol mit Methylvinylketon in zu Beispiel 1 analoger Weise ergibt (-)-ö-Benzyloxy-2-methoxy-2-methyIchroman als viskoses leicht gelbes Harz.
Beispiel 24
Ein Gemisch von 40 g p-(Benzyloxy)phenol, 33,6 g 2-Methoxybutadien und 30 ml Benzol wird unter Stickstoff in ein Glasrohr eingeschmolzen. Das Rohr wird während 20 Stunden auf 160-1650C erhitzt, dann abgekühlt und geöffnet. Die gelbe Lösung wird an Silicagel chromatographiert, mit Benzol-Aethylacetat (97,5:2,5), und man erhält 34,5 g (-)-6-Benzyloxy-2-methoxy-2-methyIchroman in Form eines schwach gelben Oeles, welches identisch ist mit dem gemäss Beispiel 23 hergestellten Material.
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Beispiel 25
Zu einer Lösung von (i)-6-Benzyloxy-2-methoxy-2-methylchroman (hergestellt gemäss Beispiel 24) in 250 ml Aethanol werden 2,5 g 10$ Palladium/Koiile-Katalysator gegeben und das erhaltene Gemisch bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 9 Stunden ist die Wasserstoffauf nähme (3100 ml) beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Kristallisation des festen Rückstandes aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) erhält man (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2-methyIchroman als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 128-13O0C.
Beispiel 26
In zu Beispiel 24 analoger Weise wird 4-Benzoyloxy-2,3-dimethylphenol mit 2-Methoxybutadien umgesetzt und man erhält (i)-6-Benzoyloxy-2-methoxy-2,7,8-trimethyIchroman als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 101,5-102,50C aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C).
Beispiel 27 .
Die Acetylierung von (i)-6-Hydroxy-2-methoxy-5,7,8-trimethylchroman in zu Beispiel 2 analoger Weise ergibt (i)_6-Acetoxy-2-methoxy-5,7f8-trimethylchroman als farbloses OeI.
Beispiel 28
In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man aus (-)-6-Benzoyloxy-2-methoxy-2£,7iS18-trimethylchroman das (-)-6-Benzoyloxy-2-hydroxy-297,?8~t rime thy Ichroman als weissen Pest st off mit einem Schmelzpunkt von 1O1-1O3,5°C aus Aether-Petroläther
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(Siedebereich 30-6O0C).
Beispiel 29
Eine Lösung von (-J-öchroman (hergestellt gemäss Beispiel 2 aus 0,1 Mol (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-5,7»8-trimethyIchroman) in 200 ml Essigsäure-Wasser (1:1) wird während 1,5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 200 ml H2O verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit HpO gewaschen und getrocknet und man erhält (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman als weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 115-12O0C.
Beispiel 30
In zu Beispiel 12 analoger Weise erhält man aus (i)-6-Acetoxy-2-hydroxy-5,7,8-trimethyIchroman das (-)-1-Cyano-3-(5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethy!phenyl)propanol in Form eines hellgelben Oeles.
Beispiel 31
Eine Lösung von (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman (hergestellt gemäss Beispiel 1 aus 1 Mol Trimethylhydrochinon) in 1250 ml Aceton, 1000 ml H2O und 8,30 ml konz. HCl wird unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bis zu einer Temperatur von 950C durch Destillation entfernt. Die Suspension wird auf 700C abgekühlt, dann mit 800 ml Aceton verdünnt und weiter auf 150C gekühlt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 300C bis auf etwa 1000 ml abgedampft. Die erhaltene Suspension
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wird abgekühlt, filtriert und getrocknet und man. erhält (-)-2,6-Dihydroxy-2,5,7?8-tetramethylchroman als graubraunes Pulyer mit einem Schmelzpunkt von 1O5-1O7°C.
Beispiel 32
In zu Beispiel 31 analoger Weise erhält man aus (-) -2-Aethyl-6-hydroxy-2»Biethoxy-5,7,8-trimethylchroman das (-)-2,6-Dihydroxy-2-äthyl-5?7,8~trimethylcliröniaii als hellbraunen Feststoff.
Beispiel 33
In zu Beispiel 31 analoger Weise erhält man aus (-) -6-Hydroxy--2-methoxy-2-phenyl-5,7 9 8-triffletliylchroman das (-) -2 9 6-Dih.ydroxy-2--phenyl-5»7»8~trimethyIchroman, als helles Pulver.
Beispiel 34
In zu Beispiel 31 analoger Weise erhält man aus (i)_6-Hydro^y-2-methoxy-2-methylchroman das (i)-2,6-Dihydroxy-2-methyIchroman als hellorange-farbenes OeI.
Beispiel 35
Bine Suspension von (i)-2ä,6-Dihydro3y-2s5i,7>8-tetramethylchroiüan (hergestellt gemäss Beispiel 31) in 600 ml Pyridin wird unter Stickstoff gestellt«. Hieranif werden während 1 Stm.de 900 ml Essigsäureaahydrid smgesetzt. Die erhaltene orangenfarbene Lösung wird über Sackt "bei 230C gerührt, in Eiswasser gegossen^ weitere 2 Stunden gerührt und dann mit Benzol und Aether extrahiert„ Die organischen Extrakte werden mit 2Έ HOl9 SoIe9 gesättigter ITaHCO^-üösimg und Sole
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gewaschen und über Ha.pS(K getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on als sehr harten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 85- 87,50C.
Beispiel 36
In zu Beispiel 35 analoger Weise erhält man aus (i)-2,6-Dihydroxy-2-äthyl-5,7,8-trimethyIchroman das 5-(2,5-Diaeetoxy-3»4,6-trimethylphenyl)-pentan-3-on als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 98-100,50C aus Aether.
Beispiel 37
In zu Beispiel 35 analoger Weise erhält man aus (i)-2,6-Dihydroxy-2-pheny1-5,7f8-trimethylchroman das 2-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimei;hylphenyl)-äthyl-phenylketon als feine weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153-154,5°C aus Aethylenehlorid-Aether.
Beispiel 38
In zu Beispiel 35 analoger Weise erhält man aus (-)-2,6-Dihydroxy-2-methyIchroman das 4-(2,5-Macetoxyphenyl)-butan-2-on als hellgelbes OeI.
Beispiel 39
Eine Lösung von rohem 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on (hergestellt gemäss Beispiel 35) in 963 ml Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Eine Lösung von 69,4 g Kaliumeyanid in 150 ml H3O wird während 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und dann während 20 Minuten mit 161 ml
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6N HpSO. tropfenweise versetzt, wobei die innere Temperatur zwischen +1O0C und +130C gehalten wird. Die viskose Suspension (pH 8) wird weitere 30 Minuten gerührt, durch Zugabe von 16,5 ml 6N HpSO. auf einen pH-Wert von 4 gebracht, dann auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit Sole gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-3 >4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol als orangebraunen Schaum.
Beispiel 40
In zu Beispiel 39 analoger Weise erhält man aus 5-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimehylphenyl)pentan-3-on das (-)-3-Cyano-5-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)pentan-3-on als orangefarbenes OeI.
Beispiel 41
In zu Beispiel 39 analoger Weise erhält man aus 4-(2,5-Diacetoxyphenyl)butan-2-on das (i)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxyphenyl)butan-2-ol in Form eines gelben Oeles.
Beispiel 42
Eine Lösung von rohem (-)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol (hergestellt gemäss Beispiel 39) in 2000 ml wasserfreiem Methanol wird in einem Trockeneis-Aethanolbad abgekühlt. Wenn die innere Temperatur -500C erreicht hat, wird HCl-Gas rasch durch die Lösung geleitet. Während der nächsten 45 Minuten werden die ausaere und die innere Temperatur auf -200C bzw. auf +50C ansteigen gelassen. Diese Temperaturen werden beibehalten bis die Lösung mit HCl gesättigt ist. Die klare dunkelbraune Lösung wird bei +20C
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über Nacht stehengelassen, dann vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit, mit 2000 ml Wasser verdünnt, unter Stickstoff während 2 Stunden auf 400C erhitzt, dann abgekühlt und mit Aethylacetat und Aether extrahiert. Die organischen lösungenwerden mit gesättigter Sole gewaschen und über NapSO. getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-Methyl-4-(2,5-dihydroxy-3 1 4»6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methylbutanoat als dunkles grünlich-schwarzes OeI. Durch Dünnschichtchromatographie wird bestätigt, dass unter diesen Bedingungen praktisch kein (i)-Methyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylat gebildet wurde.
Beispiel 43
In zu Beispiel 13 analoger Weise erhält man aus. (-)-l-Cyano-3-(5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-propanol ein Gemisch von (-)-Methyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carboxylat und geringen Mengen von (-)-Methy1-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxybutanoat.
Beispiel 44
In zu Beispiel 42 analoger Weise erhält man aus (-)-3-Cyano-5-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)pentan-3-ol das (-)-Methy1-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-äthy1-2-hydroxybutanoat als orange-farbenes OeI.
Beispiel 45
In zu Beispiel 14 analoger Weise,wird das gemäss Beispiel 63 hergestellte rohe (i)-Methyl-4-(2,5-ä!ihydroxy-3,4,6-trime thy !phenyl) ^-hydroxy-^-methylbutanoat verseift und man erhält die (-)-4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methylbutancarbonsäure als braunen pulverförmigen
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Feststoff.
Beispiel 46
Das gemäss Beispiel 43 erhaltene rohe Gemisch von (-)-Methyl-6-hydroxy-5»1,8-triniethylGhroman-2-carboxylat und (-)-Methyl-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxybutanoat, wird in zu Beispiel 14 analoger Weise in (-)-6-Hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure und (-)-4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxybutan-carbonsäure übergeführt. Das rohe Gemisch der Säuren wird während 0,5 Stunden mit 250 ml gesättigter NaHCO,-Lösung gerührt» Die Lösung wird dann mit Aether gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 6R HCl angesäuert, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit ELO gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält (•»)-6-Hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 208,5-2100C (Zersetzung).
Beispiel 47
In zu Beispiel 14 analoger Weise erhält man aus (i)~Methyl-4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-äthy1-2-hydroxybutanoat die (-)-4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl )-2-äthy1-2-hydroxybutan-carbonsäure.
Beispiel J-8
In zu Beispiel 15 analoger Weise wird die gemäss Beispiel 45 erhaltene rohe (-)-4~(2,5-Dihydroxy~3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methylbutan-carbonsäure zur (-)-6-Hydroxy-2,5,7s8-tetramethylchroman-2~carbonsäure cyclisiert. Man erhält letztere in 63$iger Ausbeute bezogen auf Trimethylhydrochinon und mit einem Schmelzpunkt von 188-1900C.
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Beispiel 49
In zu Beispiel 15 analoger Weise erhält man aus (_)_4_(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-äthylbutan-carbonsäure die (-)~2-Aethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethy1-chroman-2-carbonsäure in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 210,5-2130C (Zersetzung) aus Aceton-Aether.
Beispiel 50 . "
(-)-2-Cyano-4-(2,5-diacet oxy-3.,4,6-trimethylphenyl)-butan-2-ol (hergestellt gemäss Beispiel 39 aus 0,1 Mol 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on) wird unter Stickstoff in 250 ml konz. HCl gelöst. Das Gemisch wird während 1,5 Stunden bei 250C und dann während 44 Stunden bei 600C gehalten. Die Suspension wird hierauf abgekühlt und filtriert. Der Peststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und während 1 Stunde mit 180 ml gesättigter NaHCO-.-Lösung und 50 ml Aether gerührt. Die wässerige Phase wird mit zusätzlichem Aether gewaschen, mit 6N HCl angesäuert, dann abgekühlt und filtriert. Der Peststoff wird mit HpO gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 20,64 g (83$) (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 190-1920C (Zersetzung).
Beispiel 51
Durch Behandlung von (-)-2-Cyano-4-(2,5-dihydroxyphenyl)-butan-2-ol mit konz,. HCl in zu Beispiel 50 analoger Weise erhält man (i)-6-Hydroxy-2-methylchroman-2-carbonsäure als weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 189,5-1920C.
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Beispiel 52
7,61 g Trimethylhydrochinon werden unter Stickstoff in 60 ml Benzol und 15 ml 50^igem Dimethylamin in H?0 suspendiert. Hierauf werden 7,5 ml einer 37^igen wässerigen Formaldehydlösung während 15 Minuten zugesetzt und das Rühren über Nacht bei 250C fortgesetzt. Die Benzolschicht wird mit H2O gewaschen und über Na^SO. getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 2-Dimethylaminomethyl-3,5,6-trimethylhydroohinon als hellbraunen Feststoff. Eine ähnlich hergestellte Probe dieses Materials, welches leicht an der Luft oxydiert, hat einen Schmelzpunkt von 103-108,50C (Zersetzung) nach Isolierung aus Methanoi-HpO.
Beispiel 53
Zu einer Suspension der rohen Mannich-Base (hergestellt in Beispiel 52) in 25 ml Benzol werden 0,5 g Hydrochinon und 15 ml Methyl-methacrylat gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff in ein Glasrohr eingeschmolzen^ dann während 2 Stunden auf 1900C erhitzt und abgekühlt. Die dunkle Lösung wird mit 2N HCl und mit Wasser gewaschen^ dann über Na2SO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. 'Der dunkle Rückstand wird an 200 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (95:5) chromatographiert und dann mit heissem Aether behandelt. Man erhält (i)-Methyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylat als braunen Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 158,5-16O0C.
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminomethy1-3,5,6—trimethylhydrochinon (hergestellt gemäss Beispiel 52 aus 0,1 Mol Trimethylhydrochinon) in 120 ml Benzol werden 60 ml Methacrylo-
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nitril und 2 g Hydrochinon gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff in ein Glasrohr eingeschmolzen, dann während 1 Stunde auf 1900C erhitzt und dann abgekühlt,mit 2N HCl und mit Wasser gewaschen, über Na,,S0. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der dunkle Rückstand wird an 500 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (39ti) Chromatographiert und aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) kristallisiert. Man erhält (-)-2-Cyano-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman als braunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 151-1520C.
Beispiel 55
Eine Suspension von 2,31 g (i)-2-Cyano-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylehroman in 50 ml 6Έ HCl wird während 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit H^O gewaschen, getrocknet und aus Aether kristallisiert. Man erhält (-)-6~Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-earbonsäure als braune Prismen mit einem Schmelzpunkt von 190-1920C (Zersetzung).
Beispiel 56
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man aus (±)-6-Benzoyloxy-2-hydroxy-2,7,8-trimethylchroman die (i)-6-Hydroxy-2,7»8-trimethylchroman-2-essigsäure in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 131-132,50C nach Kristallisation aus Benzol.
Beispiel 57
In einer dunklen Flasche wird unter Stickstoff eine Lösung von 9,14 ml Isopropylcyclohexylamin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem Eisbad gekühlt. Mittels einer Spritze wird bei einer Temperatur von 280C Butyllithium in
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Hexan (25 ml) hinzugegeben. Die hellgelbe Lösung wird 5 Minuten gerührt und dann in einem Trockeneis-Aethänolbad auf -7O0C abgekühlt. Hierauf werden 4,40 g Aethylacetat während 3 Minuten zu der Suspension gegeben, wobei die Temperatur auf -500C ansteigt. Die hellgelbe Lösung von Li Vj/ VI/ CH2C00CH„CH„ wird während 10 Minuten gerührt und auf -700C abgekühlt. Eine Lösung von 3*12 g (i)-6-Benzyloxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 10 ml Tetrahydrofuran wird während 5 Minuten zugesetzt« Die erhaltene Lösung wird während 10 Minuten bei -700C gerührt, dann .in 100 ml Wasser und 7 ml Essigsäure gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit Wasser, gesättigter UaHCO,-Lösung und mit Sole gewaschen, über NapSO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 125 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (9ί1) und (8:2) chromatographiert und dann aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) kristallisiert. Man erhält (-)-Aethyl-5-(3-benzyloxy-6-hydroxy-2,4,5-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-pentanoat als körnigen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 69,5-71,50C.
Beispiel 58
Eine Lösung von 400 mg des in Beispiel 53 hergestellten β-Hydroxyesteisund 0,1 ml 85$iger Phosphorsäure in.25 ml Toluol werden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, wobei während 1 Stunde HpO azeotrop entfernt wird. Die Lösung1 wird abgekühlt, mit Wasser, gesättigter NaHCO^-Lösung und Sole gewaschen, über NapSO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 25 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (9:1) chromatographiert und destilliert. Man erhält (-)-Aethyl-6-hydroxy-2,5 t 7*8-tetramethylchroman-2-acetat: Siedepunkt 15O°C/O,OO4 mmHge
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Beispiel 59
In zu Beispiel 6 analoger Weise wird (-)-Aethyl-6-hydroxy-2,5,7,8r-tetramethylchroman--2-acetat verseift. Man erhält (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman~2-essigsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 172-175,50G nach Kristallisation aus Aethanol-ELO.
Beispiel 60
In zu Beispiel 12 analoger Weise erhält man aus (-)-6-Benzoyloxy~2-hydroxy~2,7,8-trimethylchroman das (-)-2-Cyano-4-(5-benzoyloxy-3,4-dimethy1-2-hydroxyphenyl)butan-■2-öl in Form eines Harzes.
Beispiel 61
In zu Beispiel 13 analoger Weise erhält man aus (-)-2-Cyano—4-(5-benzoyloxy-3,4-dimethy1-2-hydroxyphenyl)butan-2-ol ein Gemisch aus (-)-Methyl-6-hydroxy-2,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure und (-)-Methyl-4-(3,4-dimethyl-2,5-dihydroxy)-2-hydroxy-2-methylbutanoat in Form eines gummiartigen Harzes.
Beispiel 62
Aus dem gemäss Beispiel 61 hergestelltem Methylestergemisch erhält man in zu Beispiel 14 analoger Weise ein Gemisch aus (-)-6-Hydroxy-2,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure und (ί )-4-(3,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy)-2-hydroxy-2-methylbutancarbonsäure in Form eines dunklen halbfesten Stoffes.
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Beispiel 65
In zu Beispiel 15 analoger Weise erhält man aus dem gemäss Beispiel 62 hergestellten Säuregemisch die (-)-6-Hydroxy-2,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 167,5-168,50C (Zersetzung) nach Kristallisation aus Aether-Pe"feroläther (Siedebereich 30-600C).
Beispiel 64
Bin Gemisch von 70,8 g (-)-6-Hydroxy-2-methoxy~2,5,7,8-tetramethylchroman, 90,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 300 ml Dimethylsulfoxyd und 69 ml Benzylchlorid wird während 24 Stunden unter Stickstoff bei 230C gerührt. Die Suspension wird in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit« Man erhält (-)-6-Benzyloxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman in Form eines Oeles, welches sich zu einer hellgelben Masse verfestigts Schmelzpunkt 70-72,50C.
Beispiel 65
In zu Beispiel 3 analoger V/eise erhält man aus (_ ) -e-Benzyloxy^-methoxy^ /5*7,8-tetramethylchroman das (-)-6-Benzyloxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 94,5-95,50C aus Pentan.
Beispiel 66
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man aus (»)~6-BenzylO2y-2-hydroxy»2 s 5 s 7 s 8-tetramethylchroman das (-)-=Methyl-6-benzyloxy-=2p5p7p8=tetramethylchroman=2-acetat in
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Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 47,5-48,50C nach Kristallisation aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C).
Beispiel 67
In zu Beispiel 6 analoger Weise erhält man aus (_)-6-Benzyloxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman die (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 133,5-134,50C nach; Kristallisation aus Aethanol-Wasser.
Beispiel 68
In zu Beispiel 6 analoger Weise wird (-)-4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on mit dem Anion von Triniethylphosphonoacetat behandelt. Das so erhaltene, rohe (ί)-Methyl-5-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethy!phenyl)-3-methyl-2-pentenoat ergibt nach Verseifung in zu Beispiel 6 analoger Weise die (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in Form eines hellbraunen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 169-171,50C
Beispiel 69
Eine Lösung von 5,31 g (-)-2-Cyano-4-(5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethy!phenyl)butan-2-ol in 60 ml Methanol wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Hierauf werden während 5 Minuten 3,8 ml Schwefelsäure zugesetzt. Die hellgelbe Lösung wird während 72 Stunden bei 23°C, dann während Stunden am Rückfluss gerührt, dann abgekühlt, in Eis-Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) kristallisiert und man erhält (-)-2-Cyano-6-hydroxy-2,5,7,8-
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tetramethyIchroman als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 152,5-1530C
Beispiel 70
Zu einer Lösung von 3»54 g (-)-6-Benzyloxy^2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in 35 ml warmem Aethylacetat werden 3,24 g Chinin und dann 25 ml Aether gegeben. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und dann stehengelassen. Der Peststoff wird abfiltriert und zweimal aus Aethylacetat-Aether kristallisiert und man erhält S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure-chininsalz als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 163-1640C.
Beispiel 71
Die Spaltung von S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure-chininsalz in zu Beispiel 15 analoger Weise ergibt S-ö-Benzyloxy-a^^S-tetramethylchroman^- essigsäure in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 95,5-96,50C aus Hexan.
Beispiel 72
Die.Reaktion von (i)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in zu Beispiel 70 analoger Weise,· jedoch mit Aethylacetat als einzigem Lösungsmittel,mit R- und S-a-(l-Naphthyl)äthylamin ergibt S-6-Benzyloxy-=2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure. S-a- (1-Naphthyl) äthylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 16l,5-162,5°0 und R-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure. R-a- (1-Naphthy 1) äthylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 161,5-1620C.
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Beispiel 73
Die gemäss Beispiel 72 erhaltenen <x-(l-Naphthyl)äthylaminaalze werden in zu Beispiel 15 analoger Weise hydrolysiert und man erhält S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyIchromaneessigsaure mit einem Schmelzpunkt von 95-960C und R-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 94-950C.
Beispiel 74
Zu einem eiskalten Gemisch von 5,37 g Aluminiumchlorid und 40 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 3,37 ml Nitromethan gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 5 Stunden gerührt und dann mit 5,114 g Trimethy!hydrochinon in einer Portion versetzt. Das grüne Gemisch wird auf -200C gekühlt und eine Lösung von 5,35 g 3-Hydroxy-3-methyl-4-pentenylacetat in 20 ml Methylenchlorid wird während 1 Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, dort 2 Stunden lang gehalten und in Eis-Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (-)-2-(2-Acetoxyäthyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman als rotes OeI.
Beispiel 75
Das gemäss Beispiel 74 erhaltene rohe (i)-2-(2-Acetoxyäthyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman wird in zu Beispiel 64 analoger Weise benzyliert und man erhält (-)-2-{2-Acetoxyäthyl)-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in Form eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 58-620C aus Aethanol.
A 0 9 8 2 6/1150
2364U1
Beispiel 76
Zu einer Lösung von 0,5 g (-)-2-(2-Acetoxyäthyl)-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 15 ml Methanol wird eine Lösung von 358 mg Kaliumcarbonat In 1,5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff während 40 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält (-)-6-Benzyloxy-2-(2-hydroxyäthyl)-2,5,7,8-tetramethyIchroman in Form eines Oeles.
Beispiel 77 ·
Zu einem Gemisch von 2,37 g Pyridin in 30 ml Methylen-Chlorid werden 1,20 g Chromtrioxyd gegeben. Das Gemisch wird während 15 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 680 mg (-)-o-Benzyloxy-^-(2-hydroxyäthyl)-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird ein schwarzer Teer abdekantiert und mit mehreren Portionen Aether gewaschen. Die vereinten organischen Lösungen werden mit IN NaOH, IN HCl, HpO, gesättiger NaHCO,-Lösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende OeI wird an 100 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (9:1) Chromatographiert und man erhält 608 mg (90%) (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd als weisseh Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 65-680C.
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2364U1
Beispiel 78
Zu einer Lösung von 6,09 g (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd in 280 ml Aethanol wird eine Lösung von 3,57 g Silbernitrat in 42 ml Wasser gegeben. Hierauf wird tropfenweise während 0,5 Stunden eine Lösung von 3,49 g Natriumhydroxyd in 100 ml H0O gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei 230C gerührt, filtriert, im Vakuum konzentriert, mit H?0 verdünnt und mit Aether extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit IN HCl angesäuert und nochmals mit Aether extrahiert. Die letzteren Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure.
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2.364H1
Beispiel 79
In zu Beispiel 5I analoger Weise erhält man aus (-)-6-Hydroxy-5*7-diisopropyl-2-meth'oxy-2-methylchroman das (-)-2,6-Dihydroxy-5*7-diisopropyl-2-methylchroman in Form eines orange farbenen Oeles. Durch Acetylierung dieses Materials in zu Beispiel 56 analoger Weise erhält man 4-(2,5-Diacetoxy—it-i6-diisopropylphenyl)butan-2-on mit einem Schmelzpunkt von 108,5-112°C.
Beispiel 80
In zu Beispiel 39 analoger Weise erhält man aus 4-(2,5-Diacetoxy-4,6-diisopropylphenyl)butan-2-on das (-)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-4,6-diisopropylphenyl)butan-2-ol in Form eines farblosen Oeles« Durch Behandlung dieses Cyanohydrins mit konzentrierter Chlorvrasserstoffsäure in zu Beispiel 71 analoger Weise erhält man (-)-6-Hydroxy-5,7-diisopropyl-2-methylchroman-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 187,5-19O0C.
Beispiel 8l
In zu Beispiel 1 analoger Weise wird Methylvinylketon mit tert.-Buty!hydrochinon umgesetzt und man erhält (-)-7-tert. -Butyl-o-hydroxy^-methoxy^-methylchroman. Durch Hydrolyse dieses Materials in zu Beispiel J51 analoger Weise erhält man (-)-7-tert.-Butyl-2,6-dihydroxy-2-methylchroman. Durch Acetylierung dieser Verbindung in zu Beispiel 56 analoger Weise erhält man 4-(2,5-Diacetpxy-4-tert.-butylphenyl)butan-2-on mit einem Schmelzpunkt von 66,5-680C.
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Beispiel 82
In. zu Beispiel j59 .analoger Weise wird 4- (2,5-Diacetoxy-4-tert.-butylphenyl)butan-2-on in (i)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-4-tert.-butylphenyl)butan-2-ol übergeführt. Durch Behandlung dieses Cyanohydrins mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in zu Beispiel 50 analoger Weise erhält man ein Gemisch von (-)-7-tert. -Butyl-6-hydroxy-2-methylchronian-2-carbonsäure und (-)-6-Hydroxy-2-methylchroman-2-carbonsäure. Ein.Gemisch von 4.16 g dieser Säuren, 10 ml Isobutylen, 15 ml Toluol und 1 ml 85^-iger Phosphorsäure, wird während 4 Stunden in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Aether verdünnt, mit Wasser und gesättigter NaHCO,-Lösung gewaschen und über NapSOj, getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein orange farbenes OeI, welches an 250 g Silikagel mit Benzol-Aefchylacetat-Essigsäure (85:13:2) chromatographiert wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30°-60°C) kristallisiert und man erhält reine (-)-7-tert.-Butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2l8-221°C. (Zersetzung).
Beispiel 83
Zu einer Lösung von 11 g Diisopropylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei O0C 50 ml 2N Butyllithium-Lösung gegeben. Zu der erhaltenen Lösung von Lithiumdiisopropylamid wird eine Lösung von 3*54 g (R)-6-Benzyloxy-2,5*7i8-tetramethylchroman-2-essigsäure in 25 nil Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden auf 5O0C erhitzt, mit 2N HCl angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit Sole gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-6-Benzyloxy-2,-5i7j8-tetramethylchroman-2-essig-
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säure mit einem Schmelzpunkt von 1350-1330Cj [a]^ = -0°.
Beispiel
Ein Gemisch von 3,j58 g (i)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd, 5 ml Benzylamin, 10 ml p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, wobei während 2 Stunden Wasser azeotrop entfernt wird. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 2,25 g d-Camphersulfonsäure versetzt. Nach einer Stunde wird das erhaltene Salz durch Filtrieren entfernt und zweimal unter Stickstoff aus Aethanol/Aether kristallisiert. Das erhaltene Salz wird während 1 Stunde unter Stickstoff mit einem Gemisch von 50 ml Aether, 10 ml Essigsäure und 40 ml Wasser gerührt. Die Aetherschicht wird mit H0O, 2N HCl, HnO, gesättigter NaHCO-.-Lösung und Sole gewaschen und über Na2SO2, getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man optisch reines 6-Benzyloxy-2,5*7>8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 85-88°C.
Beispiel 85
Die folgenden Verbindungen nämlich: (ίχ-6-Hydfoxy-2,5, 7j8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure (Verbindung A), (-)-2-Carboxy-6-hydroxy-2,5*7ίδ-tetramethylchroman (Verbindung B)* (-)-6-Hydroxy-2,7*8-trimethylchroman-2-yl-essigsäure (Verbindung C), (-)-2-Aethyl-6-hydroxy-5*7*8-trimethylchroman-2-carbonsäure (Verbindung D), (-)-6-Hydroxy-5,7,8-trimethylchr oman-2-carbonsäure (Verbindung E), (-)-6-Hydroxy-2,7*8-trimethylchroman-2-carbonsäure (Verbindung P), (-)-7-tert.-Butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-S-carbonsäure (Verbindung G), und (-)-e-Hydroxy-S^-diisopropyl^-methylchroman^-carbonsäure (Verbindung H) werden mit Hühnerfett, Schweinefett und Sojabohnenöl vermischt. Jede der Verbindungen A-H wird in das
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Fett oder OeI in einer Menge von 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewioht des Oeles oder Fettes in welches es gemischt wird,eingebracht. Die erhaltenen OeI- oder Fettpräparate werden dem von Lindlong in Auto-Oxidation and Anti-Oxidants, Volume II (Interscience Publishers, Div. of John Wiley, New York,. I962) Seiten 450-453 beschriebenen Schaal Oven Test bei 45°C unterworfen. Die Tage, welche nötig sind, bis die Präparate ranzig sind, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung Hühnerfett Schweinefett So.iabohnenol
A 16 21 12
B 29 über 25 Über 15
C 17 — 6
D 6 7
E 12 — 9
F 25 — 12
G 20 5
H 25 — 15
Null 3 5 2
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Claims (38)

Patentansprüche Formel
1. Verfahren zur Herstellung von Chr omander xvat en der
worin IL , R ' und R1" unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl und η 0 oder 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
[CH2In-COOH
worin R^ , R ' , R.. ", R~ und η die obige Bedeutung haben und R1 eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe darstellt,
hydrolysiert oder hydrogenolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1» R1'» R1" Rp ^^ n iie obig® Bedeutung haben und Y -C=N oder -COOR., bedeutet, worin R~ niederes
Alkyl darstellt,
hydrolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
CH2 In-COOH
worin R-., R-,1, R1 M, R2 u11^- n die obige Bedeutung haben, cyklisiert, oder dass man -eine Verbindung der Pormel
[CH2In-CHO
worin R_ , R1 1, -^i"» R? ^33^ n die ol:)iSe Bedeutung haben und R die Hydroxygruppe oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe
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überführbare Estergruppe bedeutet,
oxydiert und dass man eine allenfalls vorhandene Aether- oder Estergruppe in die Hydroxygruppe überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Chromanverbindungen der Formel
[CH2Jn-GOOH
Ia
worin η 0 oder 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
]n-CQOH
Aa
worin η die obige Bedeutung hat und R1 eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in. die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe darstellt,
hydrolysiert oder hydrogenolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
4 098 26/1 ISO
Ba
worin η die obige Bedeutung hat und IU eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
GH0-COOH
Villa
oder
COOH
worin R1 , R, , -IL--1 , R," und hydrolysiert oder hydrogenoly.siert.
XXa
die obige Bedeutung haben.
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OBlGlNAL INSPECTED
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4. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CH2-COOR3
VIIa
oder
HO
XXa
worin R1, R1 1, R1" haben, hydrolysiert.
und T die obige Bedeutung
5. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der IPormel
HO-
IH
Rl B
. COOH
XIVa
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ORlQlNAL INSPEOTED
2364H1
- 15 -
XIX-A
worin IL , R-, *, R-," und R die obige Bedeutung haben eyklisiert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
XXVIIa
1331^- n die obiSe Bedeutung
worin R, R^ L', haben, .
oxydiert, und eine allfällig vorhandene Aether- ader Estergruppe in die Hydroxygruppe überführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit sauren oder basischen Mitteln durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyklisierung mit einem stark sauren, organischen Dehydratisierungsmittel ausführt.
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9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Silberoxyd durchführt. - .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aether- oder Estergruppe durch Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure in die Hydroxygruppe überführt, oder dass man eine Aethergruppe durch Hydrogenolyse mit einem Edelmetallkatalysator in die Hydroxygruppe überführt.
11. Gemisch eines organischen, oxydationsempfindlichen Materials und eines Ghromanderivates der Formel
(CH2)n-C00H
worin IL , R-. ' , und R1 " Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl und η 0 oder 1 bedeutet.
12. Gemisch nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel 1 enthält, worin η 0 ist.
13. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2,5,7,e-tetramethylchroman-Z-carbonsäure enthält.
14. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2-aethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-carbonsäure enthält.
15. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-5,7,8-trimethylchroinan-2-carbonsäure enthält.
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16. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2,7-,8-trimethylchroman-2-carbonsäure enthält.
17. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-7-tert.butyl-2-methyl~chroman-2-car'bonsäure
enthält.
18. Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es ö-Hydroxy-ip^-diisopropyl-^-methyl-ehroman-^-carbonsäure enthält.
19. Gemisch nach Anspruch 12," dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2-methyl-chroman-2-carbonsäure enthält.
20. Gemisch nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I enthält, worin η die Zahl 1 bedeutet.
21. Gemisch nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-essigsäure
enthält.
22. Gemisch nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Hydroxy-2,7,8-trimethyl-chroman-2-essigsäüre enthält.
23. Gemisch nach einem der Ansprüche 11 - 22, dadurch gekennzeichnet, dass das oxydationsempfindliche Material aus
essbaren Fetten oder Oelen besteht.
24. Gemisch nach einem der Ansprüche 11 - 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0.001 Gewichisprozent bis etwa 0,1 Gewichtsprozent
bezogen auf das Gewicht des oxydationsempfindlichen Materials, vorhanden ist.
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25. Chromanderivate der Formel
.^f-[CH2In-COOH
■ρ ti
Rl
worin R-, , R-, ', R-.!! unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl und η 0 oder 1 ist.
26. Chromanderivate der Formel I in Anspruch 25, worin η 0 ist.
27. 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbonsäure.
28. 6-Hydroxy-2-äthyl-5 s 7, e-trimethyl-chroinan-^-carbonsäure.
29. 6-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-chroman-2-carbonsäure.
30. 6-Hydroxy-2,7,8-trimethyl-Ghroman-2-carbonsäure.
31· 6-Hydroxy-7-tert.butyl-2-methyl-chroman-2-carbonsäure.
32. 6-Hydroxy-5,7-diisopropyl-2-methyl-chroman-2-carbonsäure.
33· 6-Hydroxy-2-methyl~cnroman-2-carbonsäure.
34. Chromanderivate der Formel I in Anspruch 25, worin η die Zahl 1 bedeutet.
35. 6-Hydroxy-2 9 5,7, S-tetramethyl-chromanrB-essigsäure <,
36. 6-Hydroxy-2,7,8-trimetlxyl-chroman=2-essigsäure.
"4 0,9 826/1150
37. "Verfahren zur Stabilisierung von organischen, oxydationsempfindlichen Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Materialien mit einem Ohromanderivat der Formel I behandelt.
38. Verwendung- von Chromanderivaten der lOrmel I als Stabilisierungsmittel.
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