DE2364165A1 - Chromanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chromanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2364165A1
DE2364165A1 DE2364165A DE2364165A DE2364165A1 DE 2364165 A1 DE2364165 A1 DE 2364165A1 DE 2364165 A DE2364165 A DE 2364165A DE 2364165 A DE2364165 A DE 2364165A DE 2364165 A1 DE2364165 A1 DE 2364165A1
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David Richard Parrish
Gabriel Saucy
John William Scott
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

PAT E N TA N WA LT E
DR. ING. A. VAN DERWERTH 21 HAMBURG 9O
WILSTORFER STR 32 TEL. <O4O> 77 OS 61
DR. FRANZ LEDERER 8 MÖNCHEN 8O
LUCfLE-CRAHN-STR. 22 · TEL. (08 11) 47 29*7
München, 21. Dezember 1973 RAN 4213/72-02
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Chromanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Chromane der allgemeinen Formel
worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, R, niederes Alkyl bezeichnet und m = 0 oder 1 ist, sowie Derivate und Kondensationsprodukte dieser Chromane.
40 9 826/1123
Die Chromane der Pormel I sind Zwischenverbindungen für die Herstellung von α-Tocopherol und zwar, abhängig öaran ob sie in der 2R, 2S oder 2RS Form vorliegen, Schlüsselsubstanzen sowohl für die Herstellung von natürlichem optisch aktivem a-Tocopherol [2R,4'Rf8!R»a-Tocopherol] als auch für die Herstellung von a~Tocopherolen mit folgender Konfiguration:
2R, 4fRS, 8fRS? 2SS 4fR, 8'Rj 2S, 4'RS9 81RS; 2RSS 41RS, 81RS und 2R9 48R, 81R.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methyl, Aethyl und Propyl, vorzugsweise auf Methyl. Der im weiteren Verlauf verwendete Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen* beispielsweise auf Methoxy und Aethoxy.! Der Ausdruck "niedere Alkanoarbonsäuren" bezieht sich auf Alkanearbonsäuren mit 2-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Essigsäure und Propionsäure. Unter "Halogen" sind Fluor,/Brom und Jod zu verstehen«, Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl, Tolyl und dergleichen, welche unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit niederem Alkylendioxy, Halogen, Nitro, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein können, sowie auf mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azülyl und dergleichen, welche unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der obgenannten Gruppen substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind die unsubstituierten und substituierten einkernigen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck "Aryl-nieder-Alkyl" bezieht sich auf Gruppen, worin Aryl und nieder-Alkyl die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzyl. Der Ausdruck "Aryl-nieder-Alkancarbon-
.409826/1123
säure" bezieht sich auf Säuren, worin "Aryl" und "niedere Alkancarbonsäure" die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzoesäuren. Der Ausdruck "eine, durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überfuhrbare Estergruppe" bezieht sich auf alle Estergruppen, welche durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt werden können. Beispiele für derartige Estergruppen sind solche, in welchen sich der Säureanteil von einer niederen Alkancarbonsäure, einer Aryl-nieder Alkancarbonsäure, der Phosphorsäure, der Kohlensäure oder einer nieder-Alkandiearbonsäure ableitet. Derartige Ester können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden und Säurehalogeniden, vorzugsweise SäureChloriden und Säurebromiden, gebildet werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkanearbonsäureanhydriden, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Aryl-niederalkancarbonsäureanhydriden, beispielsweise Benzoesäureanhydrid, nieder-Alkandicarbonsäureanhydriden, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid, und Chlorformiateh, beispielsweise Trichloräthylchlorformiat. Der Ausdruck "eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in* die Hydroxygruppe überführbare Aethergruppe" bezieht sich auf alle Aether, welche durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden können. Beispiele für derartige Aethergruppen sind Benzyloxy, nieder-Alkoxy-nieder-Alkoxy, beispielsweise Methoxymethoxy, Tetrahydropyranyl oxy und dergleichen.
Die Substituenten der in dieser Anmeldung enthaltenen Strukturformeln sind, sofern sie in der Ebene des Moleküls liegen, durch das folgende Zeichen A1 sofern sie hinter der Ebene 'des Moleküls liegen, durch das Zeichen ü gekennzeichnet. Die Substituenten der in dieser Anmeldung stereochemisch •nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
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Die Chromane der Formel I, in der m = 1 ist, haben die
Formel
CH^-COOIL
I A
worin R und R. die oben gegebene Bedeutung haben.
Eine Untergruppe dieser Chromane wird durch die Formel
I B
worin R und R, die oben gegebene Bedeutung haben, gekennzeichnet.
Als repräsentative Vertreter von Verbindungen der Formel I können genannt werden:
- 2-Methoxycarbonyl-methyl-6-acetoxy-2,5 ,7,8-tetramethyl-
chroman,
- 2-Methoxycarbonyl-methyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-
chroman.
- 2-Aethoxycarbonyl-methyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-
chroman
- 2-Methoxycarbonyl-methyl-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-
chroman,
- 2-Methoxycarbonyl-6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman,
- 2-Methoxycarbonyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman.
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Die Chromane der Formel I und deren Derivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel
III
I - x
worin R, niederes Alkyl und Rp, R-* und R. Aryl bedeuten,
oder mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel
-P 0
worin R-, die oben gegebene Bedeutung hat und Rj- und Rg niederes Alkoxy oder Aryloxy darstellen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
I A-
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ORIGINAL INSPECTED
worin R und R1 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man einer Verbindung der allgemeinen !Formel II durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid in eine Verbindung der allgemeinen Formel ■
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandelt und diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
I B1
COOR
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und R" Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe darstellt,
cyclisiert und dass man die erhaltene Verbindung der Formel I B1 gegebenenfalls durch Verestern einer vorhandenen Hydroxygruppe R" in eine Verbindung der allgemeinen Formel
I B
COOR,
worin R und R die oben gegebene Bedeutung haben5 . überführt und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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INSPECTED
-· 7 —
worin R und R.. die oben gegebene Bedeutung haben und m 0 oder 1 ist,
über ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
VII
CHj -COX c. m
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bezeichnet, oder über einen Aldehyd der allgemeinen Formel
CH-] -CHO ά m
VIII
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben, mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH
CH4
I 5
CH
Z-CH0-[CH0] -CH-CH0-CH-CH-Ch-CH0-CH0-CH0-CK-CH- XI
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worin Z Li oder MgX, wobei X ein Halogenatom bezeichnet, darstellt, η 0 oder 1 ist, und die Summe von m und η in den Formeln VII und XI oder VIII und XI 1 ist,
oder über einen Aldehyd der allgemeinen Formel
CH_] -CHO 2 η
VIII
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben, mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-[CH2Jn-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-GH-CH,
worin X ein Halogenatom bezeichnet und η 0 oder 1 ist, und die Summe von m und η in den Formeln VIII und X 1 ist,
zu a-Tocopherol kondensiert.
Die AusgangsVerbindung der Formel II kann z.B. auf folgendem Wege hergestellt werden:
In der ersten Stufe wird ein Hydrochinon der Formel
XVI
worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
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in eine Verbindung der Formel
XVII
worin R und R, die oben gegebene Bedeutung haben übergeführt.
. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel XVII besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel
CH0=CH-C = CH0
2|2 XVIII A
worin R, die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Diese Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 150° und 2500C durchgeführt. Bei Durchführung dieser Umsetzung können Drücke zwischen Kormaldruck und etwa 70 Atmosphären angewandt werden. Die Umsetzung findet in einem inerten organischen Lösungsmittel statt. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Benzol, wobei Benzol besonders bevorzugt ist.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XVII besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XVI mit einer der folgenden Verbindungen
0 9 8 26/1123 ORfGiNAL IMQPEGTED
CH2=CH-C-CH, ^ XVXII B
HO-CH2-CH2-C-CH- XVIII C
XVIII D
R 0-CH2-CH2-C-CH3 XVIII E
worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formeln XVIII B bis XVIII E wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt» Bevorzugte saure Katalysatoren sind Miner al säur en j, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure*; Brom- ■ wasserstoffsäure und Phosphorsäure, wobei Schwefelsäure besonders bevorzugt ist. ErwünschtenfalTs kann diese Reaktion ' in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels stattfinden," ".' wodurch die Ausbeute an der Verbindung der Formel XVII erhöht. wird. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Tri-nieder-Alkylorthoformiate, wie beispielsweise Trimethylorthoformiat, Calciumchlorid, Natriumsulfat* Aceton-dimethylketal und dergleichen,, wobei Trimethylorthoformiat besonders bevorzugt ist. Bei Ausführung dieser Reaktion wird ein organischer Alkohol„ beispielsweise ein niederes Alkanols als Lösungsmittel ver-0 9 8 2 6 / -i 1 i J - - ■ ■-
wendet. Bevorzugte niedere Alkanole sind.Methanol, Aethanol, Isopropanol und dergleichen, wobei Methanol bevorzugt ist . Temperatur und Druck sind bei Ausführung dieser Reaktion nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa -200C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewandt werden.
Im Falle R in der Verbindung der Formel XVII Hydroxy bedeutet, kann diese freie Hydroxygruppe durch Veresterung oder durch Verätherung geschützt werden, wobei diese Estergruppen durch Hydrolyse und die Aethergruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überführbar sind. Als derartige Esterschutzgruppen können beliebige durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe UberfÜhrbare Estergruppen verwendet werden. Ebenso können als Aethergruppen beliebige durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Gruppen verwendet werden. Zur Herstellung der Ester und Aether zum Schütze der. freien Hydroxygruppe R in den Verbindungen der Formel XVII* können die üblichen Verfahren verwendet werden. Zur Herstellung der Ester wird die Verbindung der Formel XVII zweckmässig mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Säure,'beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid unter üblichen Bedingungen umgesetzt. Die bevorzugten Esterverbindungen der Formel XVII sind die niederen Alkancarbonsäureester, wobei der Essigsäureester besonders bevorzugt ist. Für die Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Aethergruppe können ebenfalls die üblichen Verätherungsverfahren angewandt werden. Die bevor zugte Aethergruppe ist die Benzyläthergruppe.
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-32'-
Die Verbindungen der Formel XVII, deren Hydroxygruppe entweder frei oder durch Verähterung oder Veresterung geschützt ist, werden als nächstes mit Mineralsäure hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel
II
worin R die obige Bedeutung hat, erhält.
Die Hydrolyse kann in konventioneller Weise mit starken Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen durchgeführt werden. Falls die Hydroxygruppe in verätherter Form vorlag, kann eine Behandlung mit starker Säure auch diese Aethergruppe hydrolysieren und in die Hydroxygruppe überführen.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Chromane der Formel I A dadurch hergestellt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II nach Wittig mit einer Verbindung der Formel III, oder nach Homer mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt. Man erhält hierbei Verbindungen der Formel I A ohne dass man Ozonisierungsreaktionen anwenden muss, und es können daher die nachteiligen Auswirkungen einer Ozonisierung auf den Chromanfcera vermieden werden.
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Die Umsetzung eines Phosphorans der Formel III mit einer Verbindung der Formel II kann gewUnschtenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden Unter den hierfür verwendbaren üblichen organischen Lösungsmitteln sind beispielsweise Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dloxan. Bei Ausführung dieser Reaktion ist die Temperatur und der Druck nicht kritisch, diese Reaktion kann beispielsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 00C und etwa 500C und bei Normaldruck ausgeführt werden.
Die Phosphorane der Formel IH können in bekannter Weise aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen hergestellt werden. Die Arylgruppen, vrelche die Substituenten R2, R5 und Rx darstellen, sind beispielsweise einkernige Arylgruppen, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie ToHyI-, Xylyl, Mesityl, 4-Methoxyphenyl, und dergleichen. Diese Arylsubstituenten können aber auch mehrkernige Arylgruppen, beispielsweise Naphthyl, Antfryl, Phenanthryl, und dergleichen sein.
Die Umsetzung eines Phosphonats der Formel IY mit einer Verbindung der Formel II kann in der Weise durchgeführt werden, dass man zuerst eine Lösung einer Älkalimetallbase "und des Phosphonats der Formel IY in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellt und dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel II zusetzt. Als Alkalimetallbase können beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetall-nieder-Alkoxyde, wie Natriummethoxyd und Natriumäfchoxyd und Alkalimetallamide., beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, und auch Alkalimetall-nieder-Alkylamide verwendet werden« Als inertes organisches Lösungsmittel kann man beispielsweise Benzol, ToIuOlx, Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und-1,2-Dimethoxyäthan verwenden» Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa Ö°C bis zur· Rlickfluss-
409826/1123, :-.,,
temperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
.Die Phosphonate der Formel fV können durch Alkoxygruppen oder Allyloxygruppeh substituiert sein. Wie bei den Substituenten Rp, R_ und R. in den Phosphoranen in der Formel III können die in den Substituenten R1- und Rg der Phosphonate der Formel IV enthaltenden Ary!gruppen unsubstituierte oder substituierte einkernige oder mehrkernige Arylgruppen sein. Wenn die Verbindung der Formel IV durch Alkoxygruppen substituiert ist, so sind
diese Alkoxygruppen vorzugsweise solche, welche 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methoxy, Aethoxy und Isopropoxy. Unter den Aryloxygruppen ist unsubstituiertes Phenoxy bevorzugt.
Wenn der Substituent R in der Verbindung der Formel II
eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt, so kann bei der
Reaktion über das Phosphonat der Formel IV eine Verbindung der Formel I A entstehen^ worin R die Hydroxygruppe darstellt. Die freie Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel I A kann erwünschtenfalls wieder verestert werden, um eine Verbindung mit einer abhydrolysierbaren Gruppe zu erhalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ferner gefunden, dass die Verbindungen der Formel I B ebenfalls besonders vorteilhaft ausgehend von einer Verbindung der Formel
II
oder
II A
ORIGINAL SNSl3EOTED
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und R1 eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt,
hergestellt werden können.
In der ersten Reaktionsstufe werden die Verbindungen der Formel II oder Ii A durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel und unter Aufrechterhai tung eines pH-Wertes des Reaktionsgemisches von 3 bis 7» vorzugsweise von 4 bis 6 in eine Verbindung der Formel V übergeführt. Bei Ausführung dieser Reaktion wird vorzugsweise Kaliumcyanid als Alkalimetallcyanid verwendet. Als Lösungsmittel können die üblichen inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, Zwecks Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 bis 7 kann man dem Reaktionsgemisch eine Säure zusetzen, und zwar vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure. Die hierbei angewandten Temperaturen können zwischen 0° und etwa 400C liegen.
In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel V in ein Gemisch von Verbindungen der Formeln
COOR
I B1
und
I B"
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worin R, die oben gegebene Bedeutung hat und R" Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe bezeichnet,
umgewandelt. Diese Umwandlung wird bei einer Temperatur zwischen -200C und 100C ausgeführt, wobei man eine wasserfreie Mineralsäure in einem niederen Alkanol verwendet und hernach Wasser zusetzt. Als Mineralsäure kann vorzugsweise eine Halogenwasserstoff säure, insbesondere Salzsäure, verwendet werden. Als niederes Alkanol kann man insbesondere Methanol oder Aethanol verwenden.
Die erhaltene Verbindung der Formel I B" kann durch Behandeln mit einer Lewis-Säure insbesondere mit Hilfe von Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid cyclisiert werden. Enthält die dabei entstehende Verbindung der Formel I B1 eine Hydroxygruppe R, so kann diese erwünschtenfalls unter Bildung einer Verbindung der Formel I B verestert werden.
Die Chromane der Formel I können in die entsprechenden Säurehalogenide der Formel VII und diese in Aldehyde der Formel VIII umgewandelt werden, Verbindungen welche Ausgangssubstanzen für die Herstellung von cc-Tocopherol darstellen.
Die Umwandlung der Chromane der Formel I in die Säure-. halogenide der Formel VII und Aldehyde der Formel VIII verläuft über die freie Säure der Formel
[CH ] -COOH c. m
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben.
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Die Verbindungen der Formel I können gemäss der Reaktion (a) in die freien Säuren der Formel VI übergeführt werden
[CH ] -COOH 2 m
VI
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben. Hierbei können übliche basische Hydrolysemethoden verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion der Stufe (a) in einem wässrigen Medium unter Verwendung eines Älkalimetallhydroxyds, beispielsweise Hatriumhydroxyd, durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 50C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Durch diese basische Hydrolyse wird die hydrolysierbare Estergruppe R in der Verbindung der Formel I A in die Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel VI A übergeführt.
Die erhaltenen Säuren der Formel VI können, falls erwünscht, in die Enantiomeren aufgetrennt werden.
Die Auftrennung einer Säure der Formel VI, worin· m = 1 ist? doll, eine Säure der Formel VI A, kann gemäss folgendem Schema durchgeführt Werdens - .
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-IB-
CH2OOOH
VI A
VI Aa
VI Ab
worin R die oben gegebene Bedeutung hat. - :-,:
Die Säure der Formel VII kann in üblicher Weise auf chemischem Wege in.die Enantiomeren aufgespaltet werden,, z.B. durch Behandeln mit einer optisch aktiven Base* Von diesen sind die optisch aktiven Aminbasens wie ζ0Βο α-Me t hy 1-benzy !amins, Chinin9 Dehydroabiethylaniinund■.a-Methyl-naphthylamin bevorzugt. Die Auftrennung ist mit einer der üblicher Weise: angewendeten Techniken durchführbar.„ " ■'■ . , -
Die Säure der Formel VI Aj wird z.B. mit-der optisch- · aktiven Base in' einem organis-chen. Lösungsmittel, zu Salzen der. betreffenden optisch aktiven Base mit den 2S und 2R Isomeren der Säure der Formel VI A umgesetzt o Die für die Bildung dieser
4 0 9 Ε 2 8 / 1 1- 2 3 . - -. "■ .
Salze einzuhaltenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch. Die Salze bilden sich im allgemeinen bei Raumtemperatur und Normaldruck. Palis erforderlich, können aber auch höhere Temperaturen angewendet werden. Als lösungsmittel bei der SalzMldung geeignet sind inerte organische Lösungsmittel. Die erhaltenen S- und R-Salze können in konventioneller Weise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die isolierten kristallisierten Salze können durch Hydrolyse in die enantiomeren Säuren der Formeln VI Aa und VI Ab übergeführt . werden. Die Hydrolyse dieser Salze kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Bevorzugte Hydrolysemittel sind verdünnte wässerige Mineralsäuren, d.h. Säuren mit einer Normalität von 0,001 bis- 2, z.B. wässerige Schwefeisäure oder wässerige Salzsäure.
Gemäss der mit (bl) bezeichneten Reaktion werden Säuren der Formel VI A in die 2S-Form [Formel VI Aa] und in die 2R-Form [Formel VI Ab] aufgetrennt. Die 2S-Säure der Formel VI Aa führt, wie später ausgeführt wird, zu natürlichem a-Tocopherol. Aus den 2R-Säuren der Formel VI Ab sowie aus den Racematen der Formel VI A lassen sich dagegen die Isomeren des in der Natur vorkommenden ct-Tocopherols herstellen.
Falls erwünscht, können die enantiomeren Säuren der Formeln VI Aa und VI Ab gemäss der Reaktionsstufe (b2) zu den Säuren der Formel VI A racemisiert werden. Es ist z.B. möglich das Isomere der Formel VI A, das nicht zu natürlichem oc-Tocopherol führt, d.h. das Isomere der Formel VI Ab in das Racemat der Formel VI A zu verwandeln, und dieses wieder, wie beschrieben, aufzutrennen. Auf diese Weise kann die Ausbeute der Komponente die zu natürlichem a-Tocopherol führt, d.h. die Ausbeute der 2S-Säure der Formel VI Aa und damit auch die Ausbeute an natürlichem a-Tocopherol merklich erhöht werden.
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Die Rückverwandlung der Enantiomeren VI Aa und VI Ab in das Racemat VI A kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Verbindungen der Formeln VI Aa und VI Ab lassen sich z.B., wenn R in diesen Verbindungen Hydroxy oder eine Estergruppe bezeichnet, durch Behandeln mit einer wässerigen Mineralsäure racemisieren. Im allgemeinen verwendet man dazu eine 2n bis 18n wässerige Mineralsäure, vorzugsweise in wässerigem Milieu. Verwendbar sind alle konventionellen Mineralsäuren. Bevorzugt sind: Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure und andere. Stellt R in den Verbindungen der Formeln VI Aa und VI Ab eine Aethergruppe dar, so muss die Racemisierung in Gegenwart einer starken Säure oder starken Base durchgeführt werden. Für die saure Racemisierung können die vorstehend angegebenen Bedingungen angewendet werden. Die basiche Racemisierung wird mit Hilfe einer starken Base in wasserfreiem Milieu und in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, z.B. in Toluol, Dioxan, Methylglykoläther, DimethyIglykoläther, Tetrahydrofuran.
Als starke Basen kommen in Frage: Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Alkalimetall-Alkylamide z.B. Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-isopropyl-cyclohexyl-amid. Temperatur und Druck sind weder bei der sauren, noch bei der basischen Racemisierung kritisch, normalerweise arbeitet man ohne Druck bei Raumtemperatur. Höhere Temperaturen sind nicht ausgeschlossen. Die Temperaturgrenzen liegen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Eine vorhandene Estergruppe wird bei der Racemisierung in der Hydroxygruppe umgewandelt.
Die Auftrennung einer Säure der Formel VI, worin m = 0 ist, d.h. eine Säure der Formel VI B kann gemäss folgendem Schema durchgeführt werden:
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VI B
COOH
·>·» COOH
VI Ba
VI Bb
worin R die oben gegebene Bedeutung hat.
Die Säure der Formel VI B kann in der gleichen Weise wie vorgängig bei der Auftrennung der Säure der Formel VI A beschrieben, gemäss der Reaktionsstufe (el) in die Enantiomeren VI Ba und VI Bb aufgetrennt werden. a-Methyl-benzylamin z.B. bildet mit der Säure der Formel VI B 2S und 2R Salze, die durch fraktionierte Kristallisation und Hydrolyse in die 2S-Säure . der Formel VI Ba und 2E.-Säure der Formel VI Bb aufgetrennt werden können. Die enantiomere 2S~Säure der Formel VI Ba kann für die Synthese von natürlichem optisch aktivem 2R,4'S»81R-a-Tocopherol verwendet werden, die enantiomere 2R-Säure der Formel VI Bb führt dagegen zu 2S-Isomeren von a-Tocopherol. Auch die Enantiomeren der Formeln VI Ba und VI Bb können, wie vor- ' gängig bei der Rückwandlung der Enantiomeren der Formeln VI Aa
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-■22 -
und VI Ab beschrieben, zur Säure VI B racemisiert werden, aus der die 2RS-Isomeren von oc-Tocopherol zugänglich sind.
Die durch Hydrolyse aus den Estern der Formel I erhältlichen Säuren der Formel VI können in Säurehalogenide der Formel
CH ] -COX 2 m
VII
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben und X.Halogen bezeichnet t
übergeführt werden.
Dies kann z„Be in der Weise geschehen, dass man eine Säure der Formel VI8, in der die phenolische Hydroxy gruppe maskiert ist, mit einem der gebräuchlichen Halogenierungsmittel zeBo mit Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid u.a. behandelt.
Die aus den Säuren der Formel VI erhaltenen Säurehalogeiiide der Formel VII lassen sich in die Aldehyde der Formel
VIII
worin H und m die oben gegebene Bedeutung haben? umwandeln.
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Eine geeignete Methode ist die Reduktion nach Rosenmund, d.h. "die Hydrierung mit Hilfe eines desaktivierten Palladium-Katalysators in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Ferner können die üblichen, beispielsweise durch eine organische Schwefelverbindung aber durch Chinolin partiell desaktivierten Palladium-Katalysatoren verwendet werden. Als säurebindende Mittel geeignet sind z.B. Basen, wie Alkalimetallsalze von niederen Alkancarbonsäuren z.B. Fatriumacetat oder auch tertiäre Hiederalky!amine, wie Triäthylamin u.a. Wenn R eine durch Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe darstellt, so wird diese im allgemeinen bei der Reduktion in Hydroxy umgewandelt, mit Ausnahme der Benzyläthergruppe, die bei der Reduktion des· Säurehalogenids unerwarteterweise erhalten bleibt.
Die Aldehyde der Formel VIII können aber auch unmittelbar durch Reduktion der Chromane der Pormel I, in der R eine Aether- oder Ester-gruppe darstellt, gewonnen werden, z.B. mit Hilfe von Diisobuty!aluminiumhydrid oder Dihydro-bis-(2-iaethoxyäthoxy)-natriumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem konventionellen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Pentan, Dioxan, Diäthyläther, Hexan, Toluol, Benzol oder Xylol. Als Temperaturintervall kann der zwischen -1200C bis liegende Bereich angegeben werden.
Auch die Aldehyde der Pormel VIII können in die enantiomere 2S-Form der Pormel
VIII Aa m = 1 Ba m = ο
und in die, enantiomere 2R-Porm der Pormel
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VIII
worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben, aufgetrennt werden.
Die als Raeemate vorliegenden Aldehyde der Formel VIII können mit irgend einem der für die Spaltung von Aldehyden gebräuchlichen Mittel in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Aldehyde werden z.B. mit Hilfe eines optisch aktiven Amins, wie a-Methyl-benzylamin oder Dehydroabiethylamin in eine Schiffsche Base umgewandelt. Die Aldehyde der Formel VIII können auch zunächst mit einem racemischen Amin umgesetzt; und anschliessend mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in optisch aktive Salze übergeführt werden. Eine weitere Methode zur Auftrennung der Aldehyde der Formel VIII in die Enantiomeren besteht darin, dass man die Aldehyde mit einem optisch aktiven Hydrazid in die entsprechenden Hydrazonen umsetzt.
Für die genannten Verfahren können die üblicherweise verwendbaren optisch aktiven Amine, racemischen Amine, optisch aktiven Säuren und optisch aktiven Hydrazide verwendet werden.
Das hierbei erhaltene Diastereomeren-Gemisch kann auf konventionelle Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Auch die optisch aktiven Aldehyde lassen sich in bekannter Weise racemisieren.
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Für die Synthese von natürlichem optisch aktivem a-Tocopherol wird ein 2S-Aldehyd der Formel VIII Aa oder VIII Ba, für die Herstellung von a-Tocopherol-Isomeren das Racemat eines Aldehyds der Formel VIII oder ein 2R-Aldehyd der Formel VIII Ab oder VIII Bb eingesetzt.
Wie vorstehend erwähnt, können sowohl die 2S- als auch die 2R-Aldehyde, wie vorgängig beschrieben, racemisiert werden. Auf diese Weise können die nicht zum natürlichen a-Tocopherol führenden 2R-Aldehyde der Formeln VIII Ab und.VIII Bb racemisiert und aus dem Racemat wieder neue 2-S-Aldehyde der Formeln VIII Aa und. VIII Ba gewonnen werden.
Die Aldehyde der Formel
CHO
VIII Aa
VIII Ba
worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
sind Ausgangsverbindungen für die Synthese von natürlichem optisch aktivem a-Tocopherol der Formel
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T f
Ο··-CH2-CH2-CH2-"C" 'CH-CHp. CH9- CH- CH A ■ Ä
2R
H
4!R
H
8'R
XV A
worin R Hydroxy "bezeichnet.
Neben diesem natürlichen α-Tocopherol der Formel XV A können, ausgehend von dem Racemat der Aldehyde der Formel VIII und den 2R-Aldehyden der Formeln VIII Ab und VIII Bb a-Tocopherol-Isomere der Formel
CH
XV-
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit folgender Konfiguration:
2R, 41RS, 8fRS; 2S, 41R, 8TR; 23, 41RS, 8'RSj 2RS, 4'RS, 8'RSj 2RS, 41R, 8'R
hergestellt werden.
Ganz allgemein lassen sich die Aldehyde der Formel
-CH-CEO
VIII A
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, A09826/1123
in bekannter V/eise mit einem Phosphoran der Formel
?2 ?3 CH? CH,
R^P=CH-CH-C „.. „...._
R4
worin R9, R,, R. die oben gegebene Bedeutung haben,
oder mit einem Phosphonat der Formel
I6
R-P-CH9-CH-CH9-CH9-CH9-CH-CH9-CH0-CH0-Ch-CH, ixx β 0
worin Rp- und R^ die oben gegebene Bedeutung haben, zu einer Dehydroverbindung
CH3 CH3 CH3
-CH2-CH=CH-CH-CH2-CII2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CFl
j I υπ, CH, 3
^ . . XIY A
worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
kondensieren, welche durch Hydrierung in a-Tocopherol und dessen Derivaten übergeführt werden kann.
Liegt der Aldehyd der Formel VIII A in der 2R-Form vor, d.h. als Verbindung der Formel VIII Ab, so führt die Kondensation dieses 2R-Aldehyd mit einem Phosphoran der Formel IXX A oder mit einem Phosphonat der Formel IXX B über die Verbindung der Formel
XIV A zu einem 2S, 4'RS, 8'RS-a-Tocopherol der Formel XV. Liegt dagegen der Aldehyd der Formel VIII A in der 2S-Form vor, d.h. als Verbindung der Formel VIII Aa, so führt die Kondensation mit einer Verbindung der Formel IXX A oder IXX B über die Verbindung der Formel XIV A zu einem 2R, 41R, 8'R-a-Tocopherol der Formel
XV A. Setzt man als Ausgangsverbindung ein 2RS-Isomerengemisch des Aldehydes der Formel VIII ein, so erhält man über die Verbindung der Formel XIV A ein 2RS, 41RS, 8'RS-a-Tooopherol der Formel XV. 409826/1123
Die Kondensation der Aldehyde der Formel VIII A mit den Phosphoranen der Formel IXX A oder Phosphonaten der Formel IXX B wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III oder IV beschrieben. Enthalten die Aldehyde der Formel VIII A hydrolysierbare Estergruppen9 so werden diese bei der Kondensation in Hydroxygruppen umgewandelt, welche,wie vorgängig beschrieben, erwünschtenfalls wieder in Ester- oder Aether-gruppen zurückverwandelt werden können.
Eine erhaltene Verbindung der Formel XIV A kann durch Hydrieren in üblicher Yfeise in a-Tocopherol der Formel XV übergeführt werden. Diese Hydrierung wird bevorzugt mit Hilfe eines Edelmetalles z.B. mit Palladium oder Platin durchgeführt, aber auch andere Edelmetalle sind hierfür-geeignet. Als Trägermaterial für den Katalysator kann z.B. Aktivkohle oder Bariumsulfat verwendet werden. Die Hydrierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Druck und Temperatur sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird'die Hydrierung bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt. Gegebenenfalls können auch höhere Temperaturen und erhöhte Drucke angewendet werden. Eine vorhandene hydrogenolysierbare Aethergruppe wird dabei in eine Hydroxygruppe umgewandelt, die, falls erwünscht, wieder veräthert oder verestert werden kann.
Die Kondensationskomponente der Formel IXX A und IXX B sind, ausgehend von der bekannten 2RS,6RS-Verbindung der Formel
CH- ■' CBL - GH-
* 5 3
gemäss folgendem Reaktionsschema erhältliqh·.
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CBL
j ? j 3 ■ , ;>
OHC-CH-CH2-CH2-CIi2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH
(P)
CH, CH- ,
,3 ,3 j 3
HOCH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-Ch-CH
(CL)
CH.
CIL
IXX A
IXX B
Der Aldehyd der Formel XX wird durch Behandeln mit einem der üblicherweise zur Umwandlung von Aldehyden in die ent-* sprechenden Alkohole benützten Reduktionsmittel z.B. durch Behandeln mit einem Metallhydrid in den Alkohol der Formel XXI umgewandelt. [Reaktionsstufe (p)]. Der erhaltene Alkohol wird anschliessend durch Behandeln mit einem der üblichen Halogenierungsmittel z.B. durch Einwirkung von gasförmigem Bromwasserstoff oder Phosphortribromid in das Halogenid der Formel XXII
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übergeführt. [Reaktionsstufe
Das Phosphoran der Formel IXX A wird in der Weise herge stellt, dass man das erhaltene Halogenid der Formel XXII mit einem Phosphin der Formel
worin Rp, R„ und R. die oben gegebene Bedeutung haben-, umsetzt. Diese Umsetzung [Reaktionsstufe (r)] wird vorzugsweise in einem zwischen 80° und 25O0C liegenden Temperaturbereich durchgeführt, gegebenenfalls1 in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 80&C„ Man erhält auf diese Weise ein Phosphoniumsalz, das durch Einwirkung einer Base in das entsprechende Phosphoran der .'Formel IXX A umgewandelt wirda Bevorzugte Basen sind Alkalimetall-Hydride f Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetall-Hydroxyde, Die Umwandlung der Phosphoniumsalze in die Phosphorane vollzieht sich unter den hierfür üblichen Bedingungen.
Das Phosphonat der Formel IXX B wird in der Weise hergestellt, dass man das Halogenid der Formel XXII mit einem Phosphit der Formel .D
I6
R7-P-R5
worin R~ und R,- die oben gegebene Bedeutung haben und R7 niederes Alkoxy oder Aryloxy bezeichnet, umsetzt.
Diese Umsetzung [Reaktionsstufe (s)] wird unter den für die Bildung von Phosphonaten üblicherweise angewendeten Bedingungen durchgeführt, z.B. durch Erhitzen der beiden Komponenten in einem zwischen 800C und 1500C liegenden Temperaturbereich, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem
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Siedepunkt über 800C. Man führt diese Reaktion bevorzugt unter Rückflussbedingungen in der Siedehitze des Reaktionsgemisches aus.
In analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, kann auch ein Aldehyd der Formel
VIII B
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem 3RS, 7RS Isomerengemisch eines Phosphorans der Formel
R„'
R-P=CH-CH-CH-CEP-CH-CH0-CH-CH0-Ch0-CH0-CH-CH R
i e-to *■-M «L J IXX AA
worin Rp, R-* und R. die oben gegebene Bedeutung haben oder mit einem Phosphonat der Formel
ZfTT
CH.
CH.
worin Rp. und Rr die oben gegebene Bedeutung haben,
zu einer Dehydroverbindung der Formel CH,;
CH7
IXX BB
CH=CH-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-Ch3
CH,
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
XIV B
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• ■ - 32 τ
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IXX AA und IXX BB mit dem Aldehyd der Formel VIII B wird in der gleichen Weise, wie vorgängig bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IXX A und IXX B mit dem Aldehyd der Formel VIII A beschrieben, durchgeführt. Auch die erhaltene Verbindung der Formel XIV B wird in der gleichen Weise, wie vorstehend für die Verbindung der Formel XIV A beschrieben, zu oc-Tocopherol und
dessen Derivaten der Formel XV hydriert.
Die in den nachstehend angegebenen isomeren Formen, nämlich in
2B3, 4'R, 8'Rj
2S, 4'R, 81R und
2R, 4'R, 81R
vorkommenden α-Tocopherole der Formel XV können auf folgenden zwei Wegen erhalten werden:
Nach der ersten Methode wird ein Aldehyd der Formel VIII A mit einem Phosphoran der Formel
?2 2
25 ixx Aa 4 H H
worin R2, R-, und R. die oben gegebene Bedeutung haben, . oder mit einem Phosphonat der Formel
Rfi CR* CH_ CH„
I6 F J f 3 j 3
" R|'CHCHCHCH|CHCHH
||| ΐχχ Ba
OH Η"
°worin Rp. und R,- die oben gegebene Bedeutung haben, wie vorgängig beschrieben, zu einer Verbindung der Formel
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_ oil— ^"-i
5 j 3 j 3
CH2-CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-C-CH2-CH2-CH2-CH-Ch3 H H
XIV Aa
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umgesetzt«
Gemäss der zweiten Methode wird ein Aldehyd der Formel VIII B mit einem Phosphoran der Formel
CH, CH- W 3 ι 3
2222
A 4 ^ IXX AAa
H H
worin R2, S^ und R. die oben gegebene Bedeutung haben, oder mit einem Phosphonat der Formel f6 p f
3 BBa oh*
worin Rj- und Rg die oben gegebene Bedeutung haben,
wie vorstehend beschrieben, zu einer Verbindung der Formel CH
CH3 CH3
CH=CH-CH2-C-CH2-CH2-Ch2-C-CH2-CH2-CH2-CH-CH
1^ HH ' XIV Ba
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umgesetzt.
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Die erhaltenen. Verbindungen der Formel XIV Aa und XIV Ba werden, wie vorgängig beschrieben 9 hydrierte Eine vorhandene hydrogenolysierbare Aethergruppe wird dabei in die Hydroxygruppe umgewandelt, welche, falls erwünscht, wieder in eine Ester- oder Aether-gruppe zurück verwandelt werden kann.
Liegen die Aldehyde der Formeln VIII A und VIII B in der 2R«-Form vor, so erhält man ein 2S-a~Tocopherol der Formel XV. Setzt man dagegen 2R-Aldehyde der Formel VIII A und VIII B ein, so erhält man ein 2R-a-Tocopherol der Formel XV. Geht man von einem 2RS-Isomerengemisch der Aldehyde der Formel VIII A und VIII B aus, so erhält man ein 2RS-a-Tocopherol-Isomerengemisch der Formel XV.
Die Verbindungen der Formeln IXX Aa,.IXX Ba9 IXX AAa und IXX BBa können ausgehend von einem Alkohol der Formel
CH7 . CEL
HO-CH9· [CH■ ] · · · · C.«·CH9 · CH9 · CK0· · · C · · · CH0·CH0 · CH0. CH. CH7
ά '- n A ' k ^ πα
H- H
worin η 0 oder 1 ist,
über das Halogenid der Formel
•-C--CH 'CH «CHp··-C"-CH9-Cl^-CH9-CH-CIix- χ Α
■ H H ' ■
worin X Halogen bezeichnet und η O oder 1 ist, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel IX A wird, wie in der Reaktionsstufe (q.) beschrieben, halogeniert. Das erhaltene Halogenid d.er Formel X A kann; wie in der Reaktionsstufe (r) beschrieben,in eine Verbindung der Formel IXX Aa [n = θ] oder in eine Verbindung
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IXX AAa [η = l) übergeführt werden. Die Verbindung der Formel X A kann jedoch auch gemäss der Reaktionsstufe (s) in eine Verbindung der Formel IXX Ba [η = θ] und in eine Verbindung der Formel IXX BBa [n = l] umgewandelt werden.
Die Verbindung der Formel IX A liegt in der 2R,6R-Form der Formel
. . ρ fs
HO-CH ... c... CHp-CHp-CH;, · · · C · · · CH5-CH5-CH0-CH-CH- IX Aa H H ■
und in der 3R>7R-£Orm der Formel
p ' p f
HO-CH2-CH2 · ■ · C · · · (3H2-CuI2-OH2 · . ■ π · · · CHg-CHg-CH^CH-OH- IX Ab
t» ti
H H
Die Verbindungen der Formeln IX Aa und IX Ab können wie folgt aus 7R,11R-Phytol hergestellt werden. Phytol wird dehydratisiert. Das Dehydratisierungsprodukt wird mit Ozon behandelt. Die erhaltenen Ozonide werden mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln IX Aa und IX Ab reduziert.
In der ersten Stufe wird Phytol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem der üblichen Dehydratisierungsnittel z.B. mit Phthalsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, Phosphoroxychlorid oder mit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure behandelt. Anstelle eines organischen Lösungsmittels kann in bestimmten Fällen auch Wasser verwendet werden. Bei Phosphoroxychlorid muss jedoch in wasserfreiem Medium gearbeitet werden.
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Man erhält bei der Dehydratisierung ein Gemisch von Phytadien-Isomeren der Formel
CiT ' CH, CH
CH H H
und *>
PA CH.
CH3-CH2-C=CH-CH=CH-C-CH2-CH2-CH2-C-CH2-Ch2-CH2-CH-CH3
CH-
Das erhaltene Isomerengemisch wird mit Ozon behandelt. Das Ozongas wird hierbei durch das auf-300C bis -5O°C gekühlte Isomerengemisch geleitet und zwar zweekmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels t zeB. in Gegenwart eines Kohlenwasserstoffs."wie Pentan9 Benzols Toluol, u.a, oder auch in Gegenwart eines Aethers wie Tetrahydrofuran.
Die Ozonide werden ansehliessend durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Gemisch der Alkohole der Formelin IX Aa und IX Ab reduziert, welches durch fraktionierte Destillation aufgetrennt wird. Die Siedepunktdifferenz zwischen den beiden Alkoholen ist so gross, dass diese Verbindungen leicht voneinander getrennt werden können,,
Das Halogenid der Formel
CH-, CH
I 3 ρ
[CHI
~L Ui2 Jn~'/H"CH2""CII2"CH2"iClEI-eE3--CH--Cff9-CH-C!H, T
in der X Halogen bedeutet, und m 0 oder 1 ist, liegt entweder in der 2R,SR-Form [n = 0] oder in der 3RP7R--Form
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[η = l], oder auch als Racemat vor. Das Halogenid der Formel X kann gemäss dem folgenden Reaktionsschema in α-Tocopherol "übergeführt werden:
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(X)
(t)
OH
I
CH,
I O
ZCH,, [ -CH2 ] ^-CH-
(χι)
OH
CH,
I 3
[CH0] -CH-CH0[CH0] -CH-OH5-CH5-CH9-CH-OH9-OH9-OH9-Ch-OH- ' (XII)
CIL
CD OO Ki CD
NJ to
(w)
Cy1)
(v)
(XIXI)
CH
CH.
Cy2)
[CII2]n.CH.CH2-CH2'CH2-CH-0K2-CH2-0H2*CH*CaS
worin R und X die oben gegebene Bedeutung haben, Z MgX oder Li darstellt, wobei X Halogen bedeutet, ra und η 0 oder 1 sind und die Summe von η und η = 1 ist.
an
üi
Das Halogenid der Formel X wird zunächst gemäss der Re akt ions stufe (t) in üblicher V/eise in ein Grignard- oder in ein Alkyllithiumsalz der Formel XI umgewandelt.
Als Kondensationskomponente kann ein Säurehalögenid der Formel
VII
worin R, X und in die oben gegebene Bedeutung haben, Verwendung finden.
Liegt das Säurehalögenid der Formel VII in 2S-Form vor, so erhält man bei der Kondensation mit der Verbindung der Formel XI ein 2R-a-Tocopherol der Formel XV, Ein 2R-Säurehalogenid der Formel VII führ.t dagegen nach Kondensation mit der Verbindung der Formel XI zu einem 2S-ct-Tocopherol der Formel XV.
Die Verbindung der .Formel XI kann mit einem Säurehalögenid der Formel VII in bekannter Weise gemäss der Reaktionsstufe (v) zu einer Oxoverbindung der Formel XIII umgesetzt werden. Anderseits kann die Verbindung der Formel XI auch mit einem Aldehyd der Formel VIII gemäss der Reaktionsstufe (u) zu einer Hydroxylverbindung der Formel XII umgesetzt werden.
Die Reaktionsstufe (u) ist eine Standard-Grignard-Reäktion, die in üblicher Weise durchführbar ist. Die Verbindungen der Formeln XI und VII oder XI und VIII werden so gewählt, dass die Surame von m und η = 1 ist.
Die ilydroxyverbindung der Formel XII kann genäss der Reaktionsstufe (x2) zu der Oxoverbindung der Formel XIII oxydiert werden. Eine vorhandene Hydroxygruppe R muss dabei ge-
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schützt werden. Diese Oxydation wird z.B. in der V/eise durchgeführt, dass man die Hydroxylverbindung der Formel XII mit Silbercarbonat, einem Chromtrioxidpyridinkomplex (Collins Reagens), Chromtrioxid, dispergiert in einem Trägermaterial wie beispielsweise Graphit (Lalancette-Reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin (Sarett-Reagens) behandelt. ¥enn man Silbercarbonat als Oxydationsmittel verwendet, so wendet man auf einem Trägermaterial befindliches Silbercarbonat an. Als Trägermaterial kann ein übliches Material verwendet werden, wobei Diatomeenerde bevorzugt ist. Die Oxydationsbedingungen sind die für .Oxydationen mit Silbercarbonat üblichen Bedingungen. Bei Verwendung des .Collins-Reagens als Oxydationsmittel wird die Oxydation zweckmässig unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, insbesondere von Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 300C durchgeführt. Bei Verwendung des Lalancette-Reagens wird die Oxydation zweckmässig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol,.unter Rückflussbedingungen durchgeführt. Bei Verwendung der obigen Oxydationsmittel für die Oxydation von Verbindungen der Formel XII zu Verbindungen der Formel XIII tritt erstaunlicherweise keine Zerstörung des sehr oxydations-empfindlichen Chromanringes ein.
Die Oxoverbindung der Formel XIII kann anderseits gemäss der Reaktionsstufe (xl) durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie.der in die Hydroxyverbindung der Formel XII zurück verwände It werden. Als Metallhydride kommen die üblichen, auch bei der Reduktion der Phytolozonide eingesetzten ■Verbindungen in Frage, z.B. Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid, Diiso™ propy!aluminiumhydrid und Dihydro-bis (.2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Tetrahydrofuran, Dioxan, DiäthyI-äther, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reduktion kann bei
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Raumtemperatur d.h. bei 20-5O0C unter Normaldruck, oder aber auch bevorzugt bei tieferen Temperaturen, allgemein in einem zwischen -80° und +450C liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.
Die Oxoverbindung der Formel XIII kann gemäss Reaktionsstufe (y2) unmittelbar'in a-Tocopherol der Formel XV übergeführt werden. Die Reduktion des Ketones wird auf konventionelle Weise nach Clemmensen oder nach Wolff-Kischner durchgeführt. Die Clemmensen-Reduktion wird mit Hilfe von Zinkchlorid in Eisessig, die Wolff-Kischner-Reduktion mit Hydrazin in Gegenwart einer starken Base in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 100° und 25O0C durchgeführt.
Die Oxoverbindung der Formel XIII kann indessen auch zunächst in ein Hydrazon umgewandelt werden, das anschliessend mit einem Alkalimetallborhydrid reduktiv behandelt wird. Die Hydrazone lassen sich in bekannter Weise z.B. durch Behandeln der Oxoverbindung mit Tosy!hydrazin herstellen. Die erhaltenen Tosylhydrazine können dann z.B. durch.Einwirken von Natriumborhydrid zu a-Tocopherol der Formel XV reduziert werden.
Die Hydroxyverbindung der Formel XII kann auch unmittelbar in a-Tocopherol der Formel XV umgewandelt werden.
Die Hydroxygruppe in der Seitenkette der Verbindung der Formel XII kann z.B. in eine sogenannte Leaving-Gruppe umgewandelt werden, z.B. in eine Alkylsulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxygruppe oder in eine Arylsulfonyloxygruppe wie die p-Toluolsulfonyloxygruppe, welche in bekannter Weise abgespalten wird.
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Die Hydroxyverbindung dor Formel XII kann ferner durch Behandeln mit einem Wasser abspaltendem Mittel in die Dehydroverbrndung der Formel XIV umgewandelt werden. Als wasserabspaltende Kittel kommen in-Frage: u.a. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, auch starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Die Wasserabspaltung wird in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. bei Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Pyridin, bei Vervrendung von Bromwasserstoff in Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt. Druck und Temperatur sind dabei nicht kritisch. Die Abspaltung ist sowohl bei Raum- als auch bei höheren oder auch tieferen Temperaturen durchführbar.
-Die Hydroxyverbindung der Formel XII kann, nachdem die Hydroxylgruppe in der Seitenkette zuvor in eine Estergruppe umgewandelt worden ist, durch Pyrolyse in die Dehydroverbindung der Formel XIV übergeführt werden. Die Veresterung kanr mit den üblichen Mitteln durchgeführt werden. Bevorzugt sind Ester von niederen Alkancarbonsaure.n, sowie insbesondere der Benzoesäureester. Die erhaltenen Ester können in einfacher Weise,' z..B. durch blosses Erhitzen auf 150-30O0C pyrolysiert werden.· Die Pyrolyse kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Decälin, durchgeführt werden*
Die Verbindung der Formel XIV kann in der gleichen Weise wie bei der Hydrierung der Verbindung der Formel- XIV A beschrieben, zu a-Tocopherol der Formel XV hydriert werden.'
Ist R eine durch Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe, so wird diese bei der Reduktion der Verbindung der Formel XIV automatisch abgespalten. Die Absättigung der Doppelbindung "wird vorteilhaft mit Hilfe eines Palladium-Katalysators, insbesondere mit Hilfe von Palladium/Kohle in Gegenwart eines
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Alkanols, z.B. in Gegenwart von Methanol, durchgeführt. Die
Hydrierung kann auch mit Hilfe von Palladiunoxyd oder Palladiumchlorid durchgeführt werden und zwar in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie insbesondere Tetrahydrofuran,
Essigsäureäthylester, Dioxari, Diäthylather. Die Reduktion wird
im allgemeinen bei Raumteperatur durchgeführt. Erhöhte Temperaturen sind jedoch nicht ausgeschlossen.
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Beispiel 1
In einem trockenen Gefäss wird unter Stickstoff eine Suspension von 47,2 g 56 Gew.tigern Natriumhydrid in Mineralöl, in 1000 ml Tetrahydrofuran gerührt und mit 209,4 g Trimethylphosphonoacetat während 2,25 Stunden versetzt. Die weisse Paste wird während 0,25 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von 132,2 g (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylehroman in 1000 ml Tetrahydrofuran während 0,5 Stunden versetzt. Die schwach gelbe Suspension wird während 18 Stunden bei 230C gerührt und dann während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlten Lösungen von zwei solcher Reaktionen werden vom Lösungsmittel befreit und ';>
" £?. aufgearbeitet und getrocknet. Das
zurückbleibende rotbraune, ölige (i)-Methyl-(6-acetoxy~2",5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-acetat siedet nach der Rektifikation bei 145-148°C/1O Torr.
. Das als Ausgangsverbindung eingesetzte (-)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 304,4 g Trimethy!hydrochinon in 1,2 Liter Methanol und 300 ml Trimethylorthoformiat wird entgast, unter Stickstoff gestellt und in einem Eisbad auf 30C abgekühlt. Hierzu werden 5 ml konz. wässerige Schwefelsäure gegeben und dann tropfenweise während 3 Stunden 340 ml Methylvinylketon. Die Suspension wird ohne Kühlung während 44 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet durch Extraktion mit Diäthyläther, Waschen'mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Trocknen über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer bei 30-5O0C entfernt und man erhält (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman.
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Zu einer Lösung von (-)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 600 ml Pyridin werden 900 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die orange-farbene Lösung wird entgast, unter Stickstoff gestellt und während 18 Stunden bei 230C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 8000 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Suspension kräftig während 3 Stunden bei 23°C gerührt. Nach etwa 1 Stunde wird durch Anirapfen mit (-)-6-Acetoxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman das suspendierte OeI zum Kristallisieren gebracht. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid extrahiert, nochmals mit Wasser, 2N wässeriger Chlorwasserstoffsäure und.mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 570 g eines rotbraunen Oeles, welches beim Stehen langsam kristallisiert. Eine ähnlich hergestellte Probe wird bei 175-18O°C/O,O15 mmHg destilliert und man erhält analytisch reines (i)-6-Acetoxy-2-me thoxy-2,5,7,8-tetrame thy Ichroman in Form eines farblosen." Oeles, welches bald kristallisiert: Schmelzpunkt 71-72,50C.
Zu einer Lösung von (-)-6-Acetoxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman in 2500 ml Aceton werden 2000 ml Wasser und 16,6 ml konz. wässerige HCl gegeben. Das Lösungsmittel wird von dem gerührten Gemisch abgedampft bis die Temperatur 900C erreicht hat. Die Suspension wird in einem Wasserbad auf 500C abgekühlt. Bei 700C werden 2000 ml Aceton zugesetzt, worauf man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird gelegentlich angeimpft bis die Kristallisation beginnt. Nach 3 1/2 Stunden werden 1500 ml Wasser zugesetzt und die Suspension in einem Eisbad abgekühlt. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C/0,l mmHg getrocknet. Man erhält (i)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman in Form eines gelbbraunen Feststoffes, welcher ab 1140C sintert: Schmelzpunkt 127-1320C.
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Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise werden 26,43 g (-)-b-Acetoxy~2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman über Nacht durch Rühren unter Stickstoff mit Trimethylphosphonoacetat und dann mit 80 ml Pyridin und 120 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet. Das rohe Produkt wird durch 750 g 0,05-0,2 mm Silicagel mit 95:5 Volumsteilen Benzol-Aether filtriert und dann destilliert. Man erhält (-)-Methyl-(6-acet oxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-acetat in Form eines farblosen Harzes: Siedepunkt 147-149°C/1O mmHg.
Beispiel 3
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man aus (ί )-6-Benzyloxy~2-hydr oxy-2,5,7,8-t et rame thylchroman das (i)-Methyl-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetat in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 47,5-48,50C nach Kristallisation aus Aether-Petroläther (Siedebereich 30-600C).
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Beispiel 4
Eine Lösung von 26,4 g (i)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5f7,8-tetramethylchroman in 200 ml Dimethylsulfoxyd wird kräftig gerührt und 32,5 g körniges EGN werden durch Sieben zugegeben, so dass eine gleichförmige Suspension erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 150C abgekühlt und während 1,25 Stunden mit 47 ml 12N wässeriger H?SO. versetzt, wobei die innere Temperatur auf 200C gehalten wird. DünnschichtChromatographie zu diesem Zeitpunkt ergibt einen starken, langsamer fortschreitenden Fleck zusätzlich zu Spuren von Ausgangsmaterial. Das Material wird in Diäthyläther und Wasser gegossen. Die Aetherlösungen werden mit Wasser und Sole gewaschen und über NaSO. getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittel erhält man (-)-2-Cyano-4-(5~acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-butan-2-ol.
Das gemäss Beispiel 4 hergestellte Cyanohydrin wird sofort in 250 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wird in einem.Eisbad abgekühlt, mit wasserfreier Chlorwasserstoff-«. säure gesättigt und während 18 Stunden bei -20C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur unter 300C) entfernt. Die zurückbleibende Masse wird in 250 ml Wasser aufgenommen, entgast, unter Stickstoff gestellt und während 2 Stunden auf 400C erhitzt, wobei eine wässerige Suspension entsteht. Die wässerige Suspension wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Aethylacetat und Diäthyläther in zu Beispiel 2 analoger Weise aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält ein aus (i)-2-Carbomethoxy-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol und. (i)-2-Carbomethoxy-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman bestehendes Gemisch.
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Der braune Peststoff wird mit Diäthylather behandelt und aus Diäthylather kristallisiert. Man erhält (i)~2-Carbo- < methoxy-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 135-136,5°C.
Der braune Feststoff wird in 100 ml Methanol suspendiert. und das Gemisch während 10 Minuten mit 100 ml 2N wässeriger NaOH versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 24 Stunden gerührt, mit 57 ml 2N wässerigem HCl und mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHG0,-Lösung behandelt und man erhält eine Lösung mit einem pH von 7,5-8,0. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, mit 2N wässeriger HCl angesäuert und nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Die letzteren Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Produkt (24,3 g), welches teilweise kristallisiert, besteht gemäss Dünnschichtchromatographie, aus einem annähernd äquimolaren Gemisch cyclisierter und nicht cyclisierter Säuren. Reine, nicht-cyclisierte Säure, (i)-2-Carboxy-4~(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethyl)butan-2-ol wird aus diesem Gemisch durch Filtration der nach Ansäuren erhaltenen wässerigen Suspension, Extraktion mit. Diäthyläther und Kristallisation aus Diäthylähter in Form eines weissen, an der Luft leicht oxydierbaren Feststoffes,isoliert ί Schmelzpunkt 177-1780C.
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Das erhaltene rohe Gemisch an Säuren
und 0,57 S p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 3.00 ml Benzol wird unter Stickstoff während 1,25 Stunden, unter azeotropem Entfernen von H3O, erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 150 ml gesättigter wässeriger NaHCO, und mit 150 ml Sole gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit Aktivkohle behandelt, mit 2N wässeriger HCl sauer gestellt und filtriert. Man erhält (-)—6-Hydroxy-2,5,7,8~tetramethylchroman-2-carbonsäure in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 189-1900C.
Ein Gemisch von 25,0 g (i)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure, 100 ml 1,2-Dichloräthan, 17,5 ml Aethanol und 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure wird unter Stickstoff 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylehroman-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei 124-1260C,
Beispiel 5
Eine Lösung von rohem 4-(2,5~Diaeetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on in 963 ml
Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Eine Lösung von 69,4 g Kaliumcyanid in 150 ml HpO wird während 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und dann während 20 Minuten mit 161 ml· 6N HpS04. ^170Pfenweise versetzt, wobei die innere Temperatur zwischen +100C und +130C gehalten wird. Die viskose Suspension (pH 8) wird weitere 30 Minuten gerührt, durch Zugabe von 16,5 ml 6N H„SO. auf einen pH-Wert von 4 gebracht, dann auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit Sole gewaschen und über Na3SQ. getrocknet.
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Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (±)~2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-3,4|6-trimethylphenyl)butan-2-ol als orangebraunen .Schaum.
(i).-2-Cyano-4-( 2,5-diacetoxy~3,4,6-trime thylphenyl)-butan-2-ol (hergestellt aus 0,1 Mol 4-(2,5~
Diacetoxy~3,4,6-trimethylphenyl)butan~2-on) wird unter Stickstoff in 250 ml konz. HCl gelöst. Das Gemisch wird während 1,5 Stunden bei 250C und dann während 44 Stunden bei 600C gehalten. Die Suspension wird hierauf abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und während 1 Stunde mit 180 ml gesättigter NaHCO^-Lösung und 50 ml Aether gerührt. Die wässerige Phase wird mit zusätzlichem Aether gewaschen, mit 6F HCl angesäuert, dann abgekühlt und filtriert. Der Peststoff wird mit HpO gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 20,64 g (83$) (~)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 190-1920C (Zersetzung). ·
Wie in Beispiel 4 beschrieben wird (i)-6-Hydroxy-2,5,7,0 tetramethylchroman-2-carbonsäure in den (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-teti-ariiethylchrojnan-2-carbonsäure-aethylester, Fp. 150,5-161,50C umgewandelt.
Das in Beispiel 5 als Ausgangsverbindung eingesetzte 4- (2,5-Diaeetoxy-3,4,6-trimethy!phenyl)-butan-2-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden;
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Eine Lösung von (i)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman (hergestellt gemäss Beispiel 1 aus 1 Mol Trimethy!hydrochinon) in 1250 ml Aceton, 1000 ml HpO und 8,30 ml konz. HCl wird unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bis zu einer Temperatur von 950C durch Destillation entfernt. Die Suspension wird auf 7O0C abgekühlt, dann mit 800 ml Aceton verdünnt und weiter auf 150C gekühlt. Hierauf Wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei JO0C bis auf etwa 1000 ml abgedampft. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt, filtriert und getrocknet und man erhält (-)-2,6~Dihydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman als graubraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 105-1070C.
Eine Suspension von (±)-2,6-Dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman (hergestellt gemäss Beispiel 31) in 600 ml Pyridin wird unter Stickstoff gestellt. Hierauf werden während 1 Stunde 900 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die erhaltene orange-farbene Lösung wird über Nacht bei 230C gerührt, in Eiswasser gegossen, weitere 2 Stunden gerührt und dann mit Benzol und Aether extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 2N HCl, Sole, gesättigter NaHCO^-Lösung und Sole gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels "erhält man 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on als sehr harten Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 85- 87,50C.
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Beispiel 6
Zu einer Lösung von 100 g (i)-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäuremethylester in 2000 ml Aethanol ,werden 2000 ml Wasser und 240 g NaOH gegeben. Die Lösung wird während 4 Stunden bei 230C gerührt, mit Petroläther (Siedebereich 30-6O0C) gewaschen, mit 6000 ml Eiswasser verdünnt und durch tropfenweise Zugabe während 0,5 Stunden von 600 ml konz. wässeriger HCl angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Aethanol-HpO 'kristallisiert. Man erhält (-)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-e ssigssäure in Form eines hellbraunen Pulvers: Schmelzpunkt 168-1710C.
Beispiel 7
In zu Beispiel 6 analoger Weise wird (-)-Aethyl-6-hydroxy~2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetat verseift. Man erhält (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman~2~essigsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 172-175,50G nach Kristallisation aus Aethanol-H20.
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Beispiel 8
Eine Lösung von 15,32 g (50 mmol) (i)-6~Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in 100 ml Benzol wird unter Stickstoff auf 500C erhitzt und innerhalb 20 Minuten mit 21,15 eil (0,25 ial) Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird. 20 Minuten bei 500C gerührt, danach gekühlt und eingedampft. Das zurückbleibende (-)-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetraniethylchroman.-2-acetylchlorid wird in 200 ml abs. Toluol gelöst und nach Zugabe von 15 g Hatriumaeetat, 1,5 g Palladium-Kohle [lO Gew.$: 90 Gew.$] und 0,30 ml Chinolin hydriert. Der Hydrierprozess kommt nach 12 Stunden nach Aufnahme von 55 mmol Wasserstoff praktisch zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Eiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, nacheinander mit 2n wässeriger Salzsäure, einer gesättigten, wässerigen Natriunhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende hellgelbe OeI wird durch Adsorption an 1 kg Silicagel [Korngrösse_ 0,063-0,2 mm, Elutionsm.ittel: Benzol-Essigsäureäthy!ester] gereinigt. Der erhaltene (-)-6-Acetoxy~2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther [Siedebereich: 30-6O0C] bei 68-700C.
Beispiel 9
S-6-Acetoxy-2,5,7? 8-tetranethylchroman~2»essigsäure wird, wie in Beispiel 8 beschrieben, über das S-6-Acetoxy-2,5,7,3-teträmethylchroman-2-essigsäurechlorid in den S-6-Acetoxy-255!;7,8-tetramethylchroman-2-aeetaldehyds der bei 87,5-9O0C schmilzt, umgewandelt.
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Beispiel 10
R-6-Acet oxy-2,5,7,8-tetraciethylch.roinan-2-essigsäure wird, wie in Beispiel 8 beschrieben, über das R-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylehro:nan-2-essigsäurechlorid in den R-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylcliroman-2-acetaldehyd umgewandelt „
Beispiel 11
(-)-6-Benzyloxy-2,5,7,S-tetramethylchroman-^-essigsäure wird, wie in Beispiel 8 beschrieben, über das R-6-Benzyloxy-2,5»7,8-tetramethylchronan-2-essigsäurechlorid in den R-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetra!aethylchronan-2-acetaldehyd, der bei 65-67,50C schmilzt, umgewandelt.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 1,34 g Dimethylchloroforra-iminiumchlorid und 12 ml Chlorbenzol wird mit 2,92 g (-)-6-Acetoxy-2,5,7,S-tetramethyl'chrorüan-2-carbonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 40 Minuten auf 1100C erhitzt und danach eingedampft. 4 mmol des zurückbleibenden (-)~6-Acetoxy-2 f 5,7, S-tetramethylchroman^-carbonsäurechlorids vrerden in 4 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0?43 ml Triethylamin mit Hilfe von 90 mg Palladium-Kohle 10 Gew.%:90 Gev.jS unter liormalbedingungen hydriert. Die Hydrierung kommt nach et\ra 1 Stunde zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das FiItrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und wie in Beispiel 8 beschrieben, aufgearbeitete Der erhaltene (-)-6~Acetoxy~2,5,7»8-tetranethylch.ron.an-2-carbonsäurealdehyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther [oiedeboreich 3O-6O°O] bei 92,5-960G.
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In analoger Welse können hergestellt werden
- aus S-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchronan-2-carbonsäure
das S-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-carbonsäurechlorid
uru der S-6-Acetoxy-2,5,7,S-tetramethylchrornan-carbonsäurealdehyd.
- aus R-6-Acetoxy-2,5,7>8-tetranethylchronan-2-carbonsäure
das R-6-Äcet oxy-2,5,7,8-tetraine thylchrcman-carbonsäurechlorid
urdder R-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetranethylchroman-carbonsäurealdehyd.
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Beispiel 13
Zu einer Lösung von 26,43 g (-)-(6-Hydroxy-2.,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in 500 ml Tetrahydrofuran werden 15 ml S-a-Methyl-benzylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 250C unter Stickstoff gerührt und.dann filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein bräunliches Harz« Nach zwei Umkristallisationen dieses Materials aus Methanol-Aether erhält man S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. S-a-Methylbenzylaminsalz in Torrn von Prismen, welche bei 1620G sintern: Schmelzpunkt 164-1660C.
Eine Suspension von S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-chroman-2-yl)-essigsäure. S-a-Methy3.-benzylaminsalz in 200 ml Diäthy3.äther und 200 ml 2N wässeriger HCl, wird während 1 Stunde bei 230C gerührt. Die Ae"therlösung wird mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen cremefarbenen Peststoff. Nach Kristallisation einer Probe aus Aethanol-tyasser erhält man S~(6-Hydroxy-2,5,7,8~tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in Form eines weissen, körnigen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 145,5-148,50C.
Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des S-Säure. S-Salzes ^werden mit 2N wässeriger HCl
behandelt und man erhält 8,80 g Säure, welche am R-Epimeren angereichert ist, R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure. Durch Behandlung dieses Materials mit R-a-Methylbenzylamin -- --'- ". ._. ;. ~?und zwei Kristallisationen aus Kethanol-Aether erhält man analytisch reines R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethy-lchroman-2-yl)-essigsäure. R-a-Methyl-benzylaminsalz in Porm von farblosen Prismen: Sinterung bei 1580C: Schmelzpunkt 164,5-166,50C
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Eine Probe hiervon wird mit 2N wässeriger HCl
behandelt und man erhält R-(6-Hydroxy-
2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure, welche nach zwei Kristallisationen aus Aethanol-V/asser einen Schmelzpunkt von 124-127,50C haben. .
Beispiel 14
Eine Suspension von 13,22 g (-)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-essigsäure in 30 ml Methanol und 170 ml Aether wird bei 200C gerührt und mit 7,5 ml S-a-Methylbenzylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort mit S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2~yl)-essigsäure. S-ct-Methyl-bensylaminsalz angeimpft. Durch Rühren und Abkühlen auf -200C erhält man 7,80 g eines weissen Pulvers. Kristallisation dieses Materials aus 25 ml Methanol und 175 ml Aether ergibt 6,78 g S-Säure.S-SaIz in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 162,5-1650C. Die Ueberführung die'ses Salzes in 4,5 g S-(6-Hydroxy-2,5,7»8-tetramethylehroman~2-yl)-essigsäure und die Kristallisation werden in zu Beispiel 13 analoger Weise durchgeführt. Die Mutterlaugen aus der Herstellung und der Kristallisation des S-Säure. S-Salzes werden vom Lösungsmittel befreit und man erhält 19,3 g eines orangebraunen Harzes. Dieses Material wird in zu Beispiel 13 analoger Weise in die freie Säure übergeführt und man erhält 8,70 g eines braunen Feststoffes. Diese Säure, welche an R-Epimerem, R-(6-Hydroxy-2!!5,7,8-tetramethylchroman-2~yl)-essigsäure angereichert ist, wird in 480 ml 12IT H SO. suspendiert, entgast, unter Stickstoff gestellt und während 30 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene rotorange Suspension wird in zu Beispiel 13 analoger Weise aufgearbeitet 9 unter Verwendung von Aethylacetat als Lösungsmittel, und man erhält 8,40 g eines braunen Feststoffes. Dieses
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Material wird mit 60 ml warmem Aether behandelt, dann auf -200C abgekühlt und filtriert. Die erhaltenen 7,1g braunen Pulvers werden aus je 25 ml Aethanol und Wasser kristallisiert und man erhält 6,88 g (±)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman--2«-yl)-essigsäure in Form eines hellbraunen Pulvers: Schmelzpunkt 175t5-1750G. Die effektive Ausbeute an S-(6~Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchronan-2-yl)-essigsäure mit Racemisierung des R-Ünantiomeren ist somit 71'/», bezogen auf eine 48%ige Umsetzung.
Beispiel 15
Die Verbindung (i)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman-2-yl)-carbonsäure wird mit S-a-Methyl-benzylamin in zu Beispiel 13 analoger Weise aufgetrennt und man erhält S-(6-Hydroxy-2,5,7,8~tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure. S-a-Methylbenzylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 153,5-1540C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol-Diäthylather»
Die. Mutterlaugen dieser Kristallisation werden in zu Beispiel 13 analoger Weise mit R-a-Methyl-benzylamin behandelt und man erhält R-(6~Hydroxy-2,5975 8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure. R-a-Methyl~benzylaminsalz mit einem Schraelzpunkt \ron 153,5-1550C9nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol-Diäthylather,
Das S-Säure=S=?Salz und das R-Säure-R-Salz . r. .-— werden in zu Beispiel 13 analoger Weise mit 2Ή wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und man erhält S-(6~Hydroxy-2s5i7s8=tetramethylohroman-2-yl)~carbonsäure und R-(6-Hydroxy-2,5 97 98-tetramethylchroman=2-yl)~carbonsäure.
09826/1i2i
~ 59 -
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 3,54 g (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in 35 ml warmem Aethylacetat werden 3,24 g Chinin und dann 25 ml Aether gegeben. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und dann stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und zweimal aus Aethylacetat-Aether kristallisiert und man erhält S-6~Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman~2-essigsäure-chininsalz als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 163-1640C.
Die Spaltung von S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure-chininsalz in zu Beispiel 13 analoger Weise ergibt S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2~ essigsäure in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 95,5-96,50C aus Hexan.
Beispiel 17
Die Reaktion von (i)~6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure in zu Beispiel 16' analoger Weise, jedoch mit Aethylacetat als einzigem Lösungsmittel, mit R- und S-Ot-(I-Naphthyl)äthylamin ergibt S-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-essigsäure. S-a-(1-Naphthyl)äthylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 161,5-162,50C und R-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-e ssigsäure. R-a-(1-Naphthyl)äthylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 161,5-1620C.
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... 6C -
Beispiel 18
Ein Gemisch von J5,38 g (t)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd, 5 ml Benzylamin, IO ml p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird unter Stickstoff am Rückflusserhitzt, wobei während 2 Stunden Wasser azeotrop entfernt wird. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 2,25 g d-Camphersulfonsäure versetzt. Nach einer Stunde wird das erhaltene Salz durch Filtrieren entfernt und zweimal unter Stickstoff aus Aethanol/Aether kristallisiert. Das erhaltene Salz wird während 1 Stunde unter Stickstoff mit einem Gemisch von 50 ml Aether, 10 ml Essigsäure und 40 ml Wasser gerührt. Die Aetherschicht wird mit H0O, 2N HCl, H0O, gesättigter NaHCO,-Lö'sung und Sole gewaschen und über Na0SO^ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man optisch reines 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-acetaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 858
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Beispiel 19
In eine Lösung von 70 ml von 70 Gew./oigem bis-(2-Kethoxyäthoxy)-natrium-aluminiumhydrid in 500 ml abs. Aether werden innerhalb 1 Stunde tropfenweise 69,1 g (-)-2,6,10-Trimethyl~ undecanal eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach mit eiskalter 1On wässeriger Natronlauge versetzt, in Aether aufgenommen und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das zurückbleibende rohe (-)-2,6,10-Trimethyl-undecanol siedet nach Rektifikation bei 96-980C/ 0,2 Torr.
21,44 g (~)-2,6,10-Trimethyl-undecänol wird auf 1400C erhitzt und 13 Minuten mit gasförmigem Brom durchblasen. Das entstandene Zweiphasengemisch wird gekühlt, mit Petroläther [Siedebereich 3O~6O°C] verdünnt , nacheinander mit V/asser, einer gesättigten, wässerigen Natritunhydrogencarbonatlösung und eineer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und filtrie.rt. Das Filtrat wird durch Adsorption an 100 g Aluminiumoxyd [Aktivitätsstufe III] gereinigt. Das erhaltene (~)-l-BroBi-2,6,10-trimethyl-undecan siedet nach Rektifikation bei 97°C/O,1O Torr.
Bin Gemisch von 6,66 g (-)-l-Brom-2,6,10-trimethylundecan und 6,56 g Triphenylphosphin wird 6 Stunden unter Stickstoff auf 2000C erhitzt. Das entstandene 2,6,10-Trimethylundecanyl-triphen-ylphosphoniumbrömid wird in 100 ml frisch destilliertem Glykolmethyläther gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 11,0 ml von 2,3M Pheny!lithium in Benzol versetzt. Die entstehende dunkelrote Lösung von 2,6,10-Trimethyl-undecan3rliden-triphenylphosphoran wird 45 I-Iinuten bei Raumtemperatur gerührt, danach innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 2,90 g (-)-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2~acetaldehyd in 25 ml Glykolmethyläther versetzt und
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anschliessend 3 Stunden bei 6O0C gerührt. Das Genisch wird danach mit Aether verdünnt und vrie in Beispiel 1 "beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene orange-farbene OeI wird nach Zugabe von 25 ml Pyridin und 25 nl Essigsäureanhydrid 18 Stunden imter Stickstoff gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene ölige 2RS-,4'RS,8-'R3-2' ,^'-Dehydro-ct-tocopherol-acetat wird- durch Adsorption an 1 kg Silicagel [Korngrösse: 0,065-0,2 mm] gereinigt.
Das auf diese V/eise gereinigte 2R3,4!RS,8'RS-2',3'-Dehydro-a-tocopherol—acetat wird in 60 ml Sssigsäureüthylester gelöst und mit Hilfe von 400 mg reduziertem Platinoxyd [PtOp] hydriert. Die V/as s erst off auf nahrae kommt nach 7 Stunden praktisch zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Das zurückbleibende 2RS,4!RS,8'RS-α-Tocopherol-acetat, ein leicht gelbliches Harz, siedet bei 210-213°C/0,01 Torr.
Beispiel 20
Phytol wird nach der von Mayer et al. [HeIv. Chim. Acta 46 (1963) 650] beschriebenen Methodedehydratisiert. Das entstehende, bei 131-1400CVo^ Torr siedende, Gemisch von A"'4 und
λ 3 5 /Λ f Phytadienen wird in 150 ml Pentan aufgenommen und
auf -500C gekühlt. Durch die auf -50 bis -700C gekühlte-Lösung werden anschliessend im Verlauf von 3S5 Stunden etwa 175 nrnol •Ozongeleitet« Überschüssiges Ozon wird durch Durchblasen mit Stickstoff entfernt. Die Lösung der Ozonide wird danach bei -70C innerhalb 1,5- Stunden tropfenweise mit 107 Eil einer 70 Gew.^igen Lösung von bis-2=(llethoxy-äthoxy)-aluminium-bedrid in Toluol versetzt.. Die Innentemperatur der Lösung wird zunächst auf 5-80C gehalten und danach allmählich auf 200C erhöht. Die Lösung wird- anschliessend noch 1 Stunde bei Raurrv-
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-temperatur gerührt, danach - auf Eis gegossen, mit 80 ml 1On wässeriger Natronlauge versetzt und nit Aether extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Extraktes zurückbleibende Gemisch von 2R,6R-2,6,10-Trimethyl-undecan-l~ol und 3R,7R~3,7,11-Trimethy-dodecan-1-ol wird durch fraktionierte Destillation aufgetrennt. Das gewünschte 2R,6R-2,6,10~Trimethyl-undecan-l-ol siedet bei 76-78°C/0,05 Torr. Aus den Destillationsrückstand kann das 3R»7R-3,7,ll-Trimethyl-dodecan-l-ol ebenfalls in reiner Form isoliert werden.
2R,6Il-2,6,10-Trimethyl-undecan-l-ol v/erden, wie in Beispiel 19 beschrieben, bei 1400C mit Bromwasserstoff behandelt. Das erhaltene 21l,6R-l-Brom-2,6,10-trimethyl-undecan, ein farbloses OeI, siedet bei 80-82°C/0,05 Torr.
2R,6R-2,6,lO-l-Broni-2,6,10-trimethyl-undecan werden, wie in Beispiel 19 beschrieben, durch Behandeln mit Triphenylphosphin zu 2R,6R-2,6,10-Trinethyl-undecanyl-trimethylphosphoniumbromid umgesetzt, das in Gegenwart von Pheny!lithium in 2R,6R-2,6,lO-Trimethyl-undecyliden-triphenylphosphoran umgewandelt wird. Das erhaltene Phosphoran wird anschliessend., wie in Beispiel 19 beschrieben, mit 8-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetranethylchroman-2-acetaldehyd zu 2R,4'R,8'R-2!,3'-Dehydroa-tocopherol-acetat kondensiert, das, wie in Beispiel 19 beschrieben, zu 2R,4'R,8'R-a-Tocopherol-acetat hydriert wird.
Beispiel 21
2RS,6R8-2,6,10-Trimethyl-undecanyl-triphenylphosphoniumbromid wird, wie in Beispiel 19 beschrieben,.mit R-6-Acetoxy-2,5,7,8-trimethylchronan-2-acetaldehyd zu 2R,4'R3,8IRS-2I,3'-Dehydro-a-tocopherol-acetat kondensiert, welches, wie in Beispiel 19 beschrieben, zu 2R,4'RS,8'RS-a-Tocopherol-acetat hydriert wird.
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Beispiel 22
2R, 6R, 2,6/, lO-Trimethyl-undecanyl-triphenylphosphoniuinbromid wird, wie in Beispiel 19 beschrieben, mit (-)-6~Acetoxy-2,5,7,8-triaethylchroman-2-acetaldehyd zu 2RS9A1R,8'R-2',3·- Dehydro-a-tocopherol-acetat kondensiert, welches, wie in Beispiel 19 beschrieben, zu 2RS,4'R,8'R-a-Toeopherol-acetat hydriert wird.
Beispiel 23
2R, 6R~2,6, lO-Trimethyl-undecanyl-triphenylphosphoiiiumbromid werden, wie in Beispiel 19 beschrieben, mit S-6-Acetcxy-2,5,7,8-tetraEiethylchroman-2-acetaldehyd zu 2R,4'R,8'R-2' ,3 '-Dehydro-a-tocopherolacetat kondensiert, welches, wie in Beispiel 19 beschrieben, au 2R,4'R,8'R-a-Tocopherol-acetat hydriert wird.
Beispiel 24
2,8 ml einer 70 G-ew.^igen Lösung, von bis-(2-Methozyäthoxy)-natrium™aluminiumhydrid in Toluol wird unter Rühren-mit einer Lösung von 2?36 g 2R,4'R,8'R-a-Tocopherol-acetat in 10 ml abs. Aether versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde gerührt.,, auf Bis gegossen, und nach Zugabe von 6n wässeriger Natronlauge mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.. Das zurückbleibende 2R!)4>Rti8'R-a-Tocopherol ist ein gelblich weisses Harz.
Beispiel 25
2,6,10-Trimethyl-undecanyl-triphenylphosphoniumbromid wird, wie in Beispiel 19 beschrieben»mit (-)-6-13enzyloxy--2,5> 7,8~tetraraethylehroman-2-acetaldehyd zu 2RS,41RS,8TRS-2' ,3'-dehydro-a-tocopherol-benzyläther kondensiert.
0,34 g 2RS,4lRS,8tRS-2',3'-Deliydro-a-tocopiierol-benzyläther werden in 10 ml Aethanol gelöst und mit Hilfe von 10^-iger Palladiumkohle unter Normal bedingungen hydriert. Das vom Katalysator abgetrennte Piltrat wird eingedampft. Das zurückbleibende 2RS,41RS,8'RS a-Tocopherol wird, wie in Beispiel 19 beschrieben, in 2RS,4'RS,8tRS-a-Tocopherol-acetat Übergeführt, das bei 195°c/0,02 Torr siedet.
Beispiel 26
486 g Magnesiurnpulver werden unter Stickstoff in wenige ml einer Lösung von 4,70 g 2RS,6RS-2,6,10-Trimethylundecanylbromid in 25 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das Gemisch wird nach Einsetzen der Reaktion allmählich zum Sieden erhitzt. Das restliche Bromid wird im Verlaufe von 30 Minuten eingetragen., Danach werden in das Gemisch innerhalb 10 Minuten 3*38 g (-)-6"Benzyloxy-2,5i7i8-tetramethylchrorrian™ 2-acetaldehyd in 25 ml Tetrahydrofuran eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Siedehitze gerührt, danach gekühlt, auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2N Salzsäure mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 2N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2RS,21RS,4'RS, 8fRS-2'-Hydroxy-a-tocopherol-benzyläther wird durch Adsorption an Silikagel [Elutionsmittel: Benzol/Esslgsäureäthylester
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37,5:2,5] gereinigt.
Der kristalline reine Benzyläther wird mit 25 ml Pyridin vermischt, gekühlt, unter Stickstoff mit 2,0 ml Phosphoroxychlorid versetzt zunächst unter Kühlen 30 Minuten bei 3°j danach 12 Stunden ohne Kühlen gerührt. Das Reaktiorisgemisch wird danach auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert, Der Aetherextra.kt wird nun nacheinander mit 2n Natronlauge, Wasser, 2n Salzsäure und mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende aus 2RS,4 1RS5S1RS-P.1 ,3' -Dehydro-a-tocopherol-benzyläther und 2RS,4fRS,8tRS-l',2f-Dehydro-a-toco~ pherol-benzyläther bestehende Gemisch wird durch Adsorption an Silikagel [Elutionsrnittel: Petroläther (Siedebereich: 3O-6O°C)/Aether 95i5J gereinigt.
Das erhaltene 2!,3'~Dehydro- und l',S'-Dehydrogemisch wird, wie in Beispiel 25 beschrieben, hydriert, debenzyliert und zu 2RS,4'RS,8'RS-a~Tocopherol-acetatJ, das bei 210°c/ 0,035 Torr siedet, acyliert.
Beispiel 27
2RS, 2 'RS,4'RS,8'RS-2'-Hydroxy-α-tocopherol-benzyläther werden zu 2RS,4'RS,8!RS-2i-0xo-a-toeopherol~benzyläther oxydiert. 1 g des erhaltenen Benzyläthers wird zusammen mit 350 mg Kaliumhydroxyd, 0,25 rnl 85^-igem Hydrazin und 25 ml Diäthylenglykol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden unter Destillationsbedingungen [Innentemperatur 205°C] erhitzt, dann gekühlt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 2N- Salzsäure, und einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft- Der zurückbleibende 2RS,4'RS,8'RS-
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-a-Tocopherol-benzyläther wird, wie in Beispiel 25 beschrieben, debenzyliert und zu 2RS,4tRSJ8'RS-a-ToGopherolacetat, das bei 200-205°C/0,025 Torr siedet, acyliert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche'
    1. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe aarstellt, mit einen Phosphoran der allgemeinen Formel
    H3-P=OH-OOOR1
    III
    worin R, niederes Alkyl und Rp, R^ und R. Aryl bedeuten,
    oder mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel
    P
    0
    worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat und Rf. und Rg niederes Alkoxy oder Aryloxy darstellen,,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    .7 (Pö if*5 Ä ^ O Il ^l ^
    40982©/ 11
    I A
    worin R und IL die o"ben gegebene Bedeutung
    haben,
    umsetzt, oder dass nan einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandelt und die-se. zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    I B'
    COOR
    worin R.die oben gegebene Bedeutung hat und R" Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Aethergruppe darstellt,
    cyclisiert und dass man die erhaltene Verbindung der Formel I B1 gegebenenfalls durch Verestern einer Vorhandenen Hydroxygruppe R" in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    COOR
    I B
    worin R und R, die oben gegebene Bedeutung haben, überführt und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R und R-, die oben gegebene Bedeutung haben und m 0 oder 1 ist,
    über ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    [CH ] -COX TII
    2 m
    worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben und Σ ein Halogenatom bezeichnet, oder über einen Aldehyd der allgemeinen Formel
    [CH0I-CHO
    worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben, 409826/1123
    mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH,
    CH.
    CIL
    Z-CH0-[CH0]^-CH-CH0-CH9-CE0-CH-CH0-Ch0-CH0-CH-CH c- c. η d d. d add.
    worin Z Ii oder MgX, wobei X ein Halogenatom bezeichnet, darstellt, η 0 oder 1 ist, und die Summe von m und η in den Formeln VII und XI oder VIII und XI 1 ist,
    oder über einen Aldehyd der a3.1gemeinen Formel
    VIII
    {CH ] -CHO
    2-m
    worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben, mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-
    worin X ein Halogenatom bezeichnet und η 0 . . oder 1 ist, und die Summe von m und η in
    den Formeln VIII und X 1 ist, zu a-Tocopherol kondensiert.
    2c Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Chromanderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Verbindungen der allge-
    409826/1123
    meinen Formeln I A und-I B umwandelt und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I .über einen Aldehyd der Formel VIII mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X- zu cc-Tocopherol kondensiert.
    3. Verfahren, nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphoran der allgeneinori Formel ΊΙΙ in einem, organischen Lösungsmittel, in einen. Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 500C umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in die lösung einer Alkalimetallbase und eines Phosphonates der allgemeinen Formel IV in einem organischen Lösungsmittel; in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 5O0C einträgt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallcyanid in einem organischen Lösungsmittel, in einem pH-Bereich von 5 bis 7 und in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 400C einwirken lässt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse in die freie Säure der allgemeinen Formel
    J -COOH Y1 2 m
    ■ worin R und m die oben gegebene Bedeutung haben,
    überführt und diese in ein Säurehalogenid der allgemeinen
    Formel VII umwandelt.
    7. Verfahren nach. Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der allgemeinen
    Formel VII zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII
    hydriert.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel VII oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    • OH
    CH.
    i
    CH.,
    [ CH ]: . CH. CEL-. [ CH J . CH. CH0. CH0 .£HO. CH. CH0. CH0. CH . CH-,
    2Jm'
    2Jn
    c- (L
    21
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
    die Summe von m und η 1 ist,
    in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH, OH,
    2 · CH2 · CH2 · CH- CH2 · CH2 · CH2 · CH-
    'CH0-CH-CH7 ~£f 2 3
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
    umwandelt. .
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formol XII in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    40982 6/1123
    Ο'
    CH.
    CH,
    -[CH2]n.C-CH2.[CH2]n-CII-CH2· CH2-CTI2-CH-CII2-CH2-CH2-CH-CH χΐΙΙ
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
    die Summe von m und η 1 ist,
    überführt und diese in eine Verbindung der allgemeinen Formel XV umwandelt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    [CH0], -CH=CH-[CH0]^-CH-CH0-CH0-CH0-CH-Ch
    2Jm
    T . fftr . Γ<ττ. fYTj XIV i-o V/ilo VaTL Oj.i.«
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
    die Summe von m und η 1 ist,
    überführt und diese in eine Verbindung der allgemeinen Porno1 XV umwandelt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gskennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    CH.
    ICH0 ] · CH-CH · [ CH0 ] · CH - CH0 - CH0 · CH0/ CH - CH0 * CH0 · CH0 · CH - CH9, XIV
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat, 4098 26/1123
    -IS-
    die Summe von m und η 1 ist,
    in eine Verbindung der allgemeinen Formel XV umwandelt.
    12, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2.und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säuren der allgemeinen Formel VI mit Hilfe einer optisch aktiven Base in die enantxomeren Formen auftrennt.
    13. Verfahren nach Anspruch 6 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
    CH2-COOH
    VI A
    in der R die oben gegebene Bedeutung hat f in die enantiomeren Formen auftrennt.
    14. Verfahren nach Anspruch IjJ, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel VI A das 2S Enantiomere der Formel
    CH2-COOH
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat und in das 2R Enantiomere der Formel
    VI Aa
    VI Ab
    *3
    CH-, 2R*
    409826/1123
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat auftrennt.
    15« Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
    COOH
    VI B
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat in die enantiomeren Formen auftrennt..
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel VI B in das 2S Enantiomere der Formel
    COOH
    VI Ba
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat und in das 2R Enantiomere der Formel
    \Uii COOH
    VI Bb
    worin \: die oben gegebene Bedeutung hatj, auftrennt.
    4 0 9 8 2 6/1123-
    17. Verfahren nach Anspruch 13 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in die Enantiomeren mit Hilfe von a-Methylbenzylamin in einem organischen Lösungsmittel durchführt♦
    18. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 6 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantiomeren 2S und 2R Säuren der Formeln VI Aa und VI Ab durch Halogenieren in die entsprechenden enantiomeren 2S und 21t Säurehalogenide der Formeln
    CH2-COX
    VII Aa
    CH2OX
    VII Ab
    worin R und X die oben gegebene Bedeutung haben, umwandelt.
    19. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantiomeren 2S und 2R Säuren der Formeln VI Ba und VI Bb durch Halogenieren in die entsprechenden enantiomeren 2S und 2R Säurehalogenide der Formeln
    409826/1123
    ie-
    VII Ba VII Bb
    worin R und X die oben gegebene Bedeutung haben, umwandelt.
    20. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 7 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantioraeren 2S und 2R Säurehalogenide der Formeln VII Aa und VII Ab durch Reduktion in die entsprechenden enantiomeren 2S und 2R Aldehyde der Formeln
    VIII Aa
    !'"'CH2-CHO
    VIII Ab
    409826/7123
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandelt.
    21. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 7 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantioiaeren 2S und 2R Säurehalogenide der Formeln VII Ba und VII Bb durch Reduktion in die entsprechenden enantioineren 23 und 2R Aldehyde der Formeln
    '"CHO
    VIII Ba VIII Bb
    worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandelt.
    22. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7f dadurch gekennzeichnet, dass man die Aldehyde der allgemeinen Formel VIII mit Hilfe einer optisch aktiven Base in die 2S Enantiom'eren der Formeln VIII Aa und VIII Ba und in die 2R Enantiomeren der Formeln VIII Ab und VIII Bb auftrennt.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in die Enantioiaeren mit Hilfe von a-Methyl-benzylamin in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
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    - BO -
    24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung -der allgemeinen Formel
    ψ? ■
    f ψ f
    HO-OH2-[CH ] ....c-.-CH -CH-OH ?-"0·· -CH „· CH.-CH.. OH. OH, EC A ...... H H
    in der η 0 oder 1 ist,
    dadurch herstellt, dass man Dehydratisierungsprodukte von Phytol mit Ozon behandelt, die erhaltenen Ozonide mit einem komplexen Metallhydrid zu einem Alkanolgemisch reduziert und aus diesem Gemisch die getrünschten Alkohole der Formeln
    CH CH, CIf,
    γ 3 ψ 3 - ι 3
    " · Q · · · CHp-CH -C!Hp · · · C · -< CH9-CH0-CH0-CH-CH- i d Z 2 I 222 3
    Aa H H-
    HO-OH —ΠΗ *··Π···ΠΐΤ — ΓΉ -PTT •••(^•»•πττ πττ πττ ror <^tt
    22A -2 . 2 .2 J . 2 . 2 2 3 IZ
    H H
    durch fraktionierte Destillation isoliert.
    25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol der Formel IX A durch Halogenieren in ein Halogenid der allgemeinen Formel
    " 0^ " SP3 - GH,
    ». J - -CH2-CSH2-GH2- - °C° ·;
    2-CSH2-GH2- - °C° ·;CH2.CH2-CH2-CH-CH3 χ Α
    in der X Halogen bedeutet und η 0 oder 1 ist, umwandelt.
    26. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen Pormel X A in eine Grignard-Verbindung oder in ein Alkyllithiuin-Salz der allgemeinen Pormel
    CH
    F y3 ■ f
    Z.CIi2-[(H2Jn...|...CH2-CH2-CH2.-.Ο··-CH2-CH2.CH2-CH-CH3 XI A H H -
    in der Z MgX oder Li bezeichnet, H Halogen bedeutet und η O oder 1 ist.
    27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Pormel VIII Aa mit einem Halogenid der allgemeinen Pormel X A, in der η = O ist, oder einen Aldehyd der allgemeinen Pormel VIII Ba mit einem Halogenid der allgemeinen Pormel XA, in der η - 1 ist zu natürlichem a-Toeopherol [2R, 41R, 81R a-ioeopherol] kondensiert,
    28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der allgemeinen Pormel VII As. oder einem Aldehyd der allgemeinen Pormel VIII Aa mit einer Grignard- oder Lithium-Verbindung der allgemeinen Pormel XI A, in der η = O ist, oder ein Säurehalogenid der allgemeinen "Pormel VII Ba oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel VIII Bamit einer Grignard- oder Lithium-Verbindung der allgemeinen Formel XI A, in der η - 1 ist, zu natürlichem a-Tocopherol [2R, 41R, 81R a-Tocopherol] kondensiert.
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    -■· 82 -
    29 · Chromanderivate der allgemeinen Formel
    worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführ bare Aethergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, R, niederes Alkyl bezeichnet und m = 0 oder 1 ist.
    30V _^-Kethoxycarbonyl-methyl-S-acetoxy—2,5,7,8-tetramethyl-ehroman.
    31-. ' 2T-£iethoxycarbonyl-6-hydroxy-2,5 s 7,8-tetramethylchroman» .
    32. V 2-Aethoxycarbonyl-nethyl-6-hydrosy-2,5,7,8-tetrame thy l-chro3san.
    33°- 2-Kethoxy c arb ony 1-ne thyl- 6-bensylosy-2,5,7,8-tetraine thyl-chroman.
    34. 2-Aethoxycarbonyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroaian.
    35.... 2-Methoxycarbonyl-6-acet oxy-2,5,7,8-tetracie thylchroman.
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