DE2362337A1 - Verfahren zur herstellung von aminoketon-derivaten enthaltenden injektionsloesungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von aminoketon-derivaten enthaltenden injektionsloesungenInfo
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Description
l. 73
8 München "■<
. Dezember 1973
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYlE ET»
Budapest X., Gyomroi ut 21., Ungarn.
Budapest X., Gyomroi ut 21., Ungarn.
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON AMINOKETON-DERIVATEN-
ENTHALTENDEN INJEKTIONSLÖSUNGEN ..
Die. Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von als Wirkstoff .Aminoketon-4)er'ivate der allgemeinen
!Formel Ϊ - · - - ' ■
C - CH <- CH0 -
(i)
409829/1Q49-:
worin - '
R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R2 in p-Stellung mit Alkyl von 1-10 C-Atomen substituiertes
Phenyl oder ·
R1 und R2 gemeinsam Alkylen mit 3-5 C-Atomen bedeutet und
X ein einwertiges Anion (ζ. B. Chlorid) oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Anions (z. B. Sulfat) vertritt,
enthaltenden Injektionslösungen.
Die Aminoketon-Derivate der allgemeinen Formel (i)
sind wertvolle Arzneimittel. Zu ihnen gehört zum Beispiel das das Atemzentrum stimulierende 1-Piperidinomethyl-cyclohexan-2-τθη,
ferner das i-Piperidino^-methyl-J-p-tolylpropan-
-3-on, das die Spannung der gestreiften Muskulatur senkt und Antinikotinwirkung zeigt, sowie das 1-Piperidino-3-p-
-octylphenylpropan-3-on, welches erweiternd auf die Herz- ·
kranzgefäße und periphere Gefäße wirkt. Es ist bekannt,
daß diese über ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften verfügenden Verbindungen bei zahlreichen Therapieanwendungen
auf parenteralem Wege (intravenös, intraarteriell oder intramuskulär) in Form wäßriger Lösungen verabreicht werden.
Dabei ist es außerordentlich .nachteilig, daß die Verbindungen
in wäßrigen Lösungen stark zur Hydrolyse neigen und deswegen ihre wäßrigen Lösungen sehr instabil sind. Die Mehrzahl der erwähnten Verbindungen zersetzt sich durch Hydrolyse schon bei Zimmertemperatur innerhalb von wenigen Tagen,
und die Geschwindigkeit, mit der die Zersetzung vor sich geht, wächst mit steigender Temperatur sprungartig. Bei
100 0C zum Beispiel hydrolysieren innerhalb von 5-10 Minuten
mehr als 50 % der fraglichen Verbindung. Als Folge dieses
Zersetzungsvorganges werden die wäßrigen Lösungen der erwähnten Wirkstoffe innerhalb von kurzer Zeit trübe und niederschlagshaltig,
wodurch die parenterale Anwendung der Verbindungen
stark erschwert und eingeschränkt wird. Als gebrauchsfertige Injektionslösung war die Mehrzahl" der diese
Verbindungen als Wirkstoff enthaltenden Arzneimittel-Präpa-
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rale bisher überhaupt nicht, herstellbar bez iehungsweise lagerfähig.
Die 7,uv parentoralen Verabreichung bestimmten
Präparate mußten i.ra allgemeinen a.l α Γη] verampul.len, also in
-Form el ließ sterilen trocltcnen Pulvor:; ho r.ge «teilt werden, dem
eine Ampulle iii.it st.nri.1 em "wäßrigen Uinungümittel beigegeben
wurde. Bei der Anwendung mußte der Arzt aus dem Inhalt der beiden Ampullen unter sterilen Bedingungen die Injektionslösung
herstellen, also einen um st and".I Lehen rind- schwerfälligen
Arbeitsgang .-Hinführen.- üoc.;wogc:n -bestand sowohl vom Standpunkt der Arzneimittel technologic wie auch von dem der Therapie
ein dringendes Bedürfnis nach unini ttoLbar -gebrauchsfertigen,
stabilen, steri 1 i:·. i erlm τ·οπ und .längere Zeit lagerfähigen
wäßrigen InjektiDiiBlonurigrn dor erwähnten Verbindungen.
Diese bislang ungelöste Aufgabe wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung in einer die Anforderungen der
therapeutischen Praxis völlig zufriedenstellenden Weise gelöst.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Amino—
ketoii-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie Verbindungen
vergleichbaren T;ps vollständig stabile, auch bei höherer
Temperatur nicht zur Hydrolyse neigende wäßrige Lösungen bilden, wenn das wäßrige Medium außer dem als Wirkstoff dienenden
Aminoketon-Derivat als weitere -Stoffe noch von den folgenden vier Stofftypen wenigstens je einen Stoff in gelöster
Form enthält:
1. einen hydrophilen nichtionischen oberflächenaktiven
■ Stoff, zweckmäßig das Kondensationsprodukt eines Fettoder
Ölsäureester mit einem Alkylenoxyd,·
2. einen mehrwertigen mono- oder polymeren Alkohol, zweckmäßig
Propylenglycol, Glycerin oder Polyäthylenglycol,
3. das Ammonium- oder Aminsalz einer starken Säure ,zweckmäßig
Ammoniumchlorid oder Piperidin-hydrochlorid,
4. eine organische Säure mit einem pK&-Wert zwischen 2 und
4, zweckmäßig Ascorbinsäure oder Maleinsäure.
Um die zur Hydrolyse neigenden Aminoketone in ihrer
409829/Λ049
BAD
wäßrigen Lösung zu stabilisieren, müssen die erwähnten vier Komponenten gleichzeitig zugegen sein. Die einzelnen Komponenten
für sich allein oder in anderen Kombinationen zeigen auf die Aminoketone nicht die geringste stabilisierende
"Wirkung. Diene Tatsache' beweist, daß die erf indungsgemäße
stabilisierende Komposition über eine überraschende und nach den bisherigen. Kenntnissen nicht zu erwartende synergistische
Wirkung verfügt, welche nur und ausschließlich durch die Kombination der genannten vier Bestandteile erreicht
werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von zur parentoralen Verabreichung geeigneten,
stabilen, über längere Zeit unzersetzt lagerbaren wäßrigen Lösungen von pharmakologisch wirksamen Aminoketon-Derivaten
der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R. und Rp
die gleiche wie oben ist. Die Lösungen werden erfindungsgemäß
hergestellt, indem man die Aminoketon-Derivate in einem wäßrigen .^edium löst, Yvelches - gegebenenfalls neben
anderen in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen - von den folgenden vier Stofft.ypen wenigstens je einen Stoff enthält:
. '. . ■
1. einen hydrophilen, nichtionischen oberflächenaktiven Stoff, zweckmäßig das Kondensationsprodukt eines Fett-
oder ölsäureesters mit einem Alkylenoxyd,
2. einen mehrwertigen mono- oder polymeren Alkohol, zweckmäßig
Propylenglycol, Glycerin oder Polyäthylen-' glycol,
3. das Ammonium- oder Aminsalz einer starken Säure, zweckmäßig
Ammoniumehlorid oder Piperidin-hydrochlorid,
4. eine organische Säure mit einem pK&-Wert zwischen 2
und 4, zweckmäßig Ascorbinsäure oder Maleinsäure.
Bei der Auswahl dieser vier Bestandteile kommen natürlich nur Stoffe in Betracht, die physiologisch verträglich,
also in der verwendeten Menge nicht toxisch, sind und
keine Nebenwirkungen verursachen. Die beiden hydrotropen
409829/1049 ßAÖ ORIGlNÄti
Bestandteile der Komb.i mit ion , nämlich -ler hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Stoff imd der mehrwertige, mono—
oder polymere Alkohol, werden in einer Gesamtkonzenfcration
von 25-45 mg/ml, vorzugsweise 30-40 mg/ml eingesetzt, wobei
«las G-ewichtßverhM-tnir. von nicht lon"i schein. oberflächenaktiven
Stoff zu mehrwertigem Alkohol zweckmäßig einen Wert von.
1:2 bis 1:4 hat-. Das Ammonium- beziehungsweise Aminsalz
wird zweckmäßig bezogen auf den AminOketon-Wirkstoff in äquimolarer
Menge zugegeben, die organische Säure mit dem pK Wert
von 2-4 wird .in einer Konzentration von .3-10 mg/ml,
vorzugsweise 4-6 mg/ml in der Injektionslösung eingesetzt.
Der endgültige pH-Wert der Injektionslösung wird nach der
Zugabe sämtlicher Bestandteile auf einen Wert kleiner als 3,
vorzugsweise zwischen 2 und 2, 5 eingestellt. Zum Einstellen
des endgültigen -pH-Wertas wird eine physiologisch vertragliche
Säure, vorzugsweise Salzsäure verwendet»
Als hydrophilen, nichtionischen oberflächenaktiven
Stoff verwendet .man zweckmäßig einen - eventuell unter Zusatz
von anderen Stoffen —. aus einem hydrophilen Athylenoxyd—
Fettsaure- beziehungsweis.e Äthylenoxyd-Öisäure-Kondensationpprodukt
bereiteten., physiologisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff. Für diesen Zweck sind zum Beispiel das im
Handel befindliche, in. der pharmazeutischen, kosmetischen .
und Lebensmittelindustrie verwendete Produkt "Gremophor EL·11-(Äthylenoxyd-Hizinusöl-Kpndensationsprodukt)
sowie die Produkte der "Tween"-Reihe (Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
oder -monolaurat) sehr geeignet.
Als organische Saure mit einem pK—Wert zwischen 2
und 4- wird besonders vorteilhaft die Ascorbinsäure eingesetzt, die bei der -Erhöhung der Lägerungstemperatur stärker
dissoziiert» dadurch, eine Senkung des pH-Wertes hervorruft
und auf"diese Weise den stabilisierenden Effekt des Gemi- ,
sches steigert; jedoch können auch Maleinsäure, oder Apfelsäure mit gutem Erfolg verwendet werden. ■·
Die mit der erfindungsgemäßen Stabilisatorkombina-
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tion bereiteten, zur parenteralen Verabreichung geeigneten
wäßrigen Lösungen der Aminoketon-Derivate, der allgemeinen Formel I können außer dem Wirkstoff und den erfindungsgemäßen
eingesetzten vier Stabilisatorkomponenten noch, andere, bei parenteral verabreichbaren.Arzneimittelpräparaten dieses
Typs gebräuchliche Zusatzstoffe, zum -Beispiel die bei
parenteral verabreichbaren Präparaten allgemein verwendeten Konservierungsmittel (ζ. B. Benzylalkohol), Antioxydantien
(ζ. B. Natriumpyrosulfit oder Methionin), chelatbildende
Stoffe (z. B. die Mono-, Di- oder Trisalze von Athylendiamintetraessigsäure)
und Lokalanästhetika (ζ. B. Lidocain
oder p-Aminobenzoesäureäthylester) enthalten. Die Stabilität
der erfindungsgemaß stabilisierten, parenteral verabreiohbaren
Lösungen wird durch diese Zusatzstoffe nicht beeinflußt.
Zweckmäßig geht man bei der Herstellung der, als Wirkstoff Aminoketon-Derivate enthaltenden, stabilen wäßrigen
Lösungen so vor, daß man dem als Trägerstoff dienenden Wasser zuerst die hydrotropen Bestandteile der erfin&ungsgemaßen
ktabilisatorkombination, den nichtionischen .oberflächenaktiven
Stoff und den mehrwertigen Alkohol - eventuell .zusammen mit den gegebenenfalls als Hufs- oder Zusatzstoffe verwendeten
hydrotropen Stoffen (z. B. einwertigen.Alkoholen) zusetzt,
in der auf diese Weise- erhaltenen Lösung das Aminoketon-T-Uerivat
auflöst und danach, zweckmäßig in Form
wäßriger Lösungen, das Ammonium- beziehungsweise Aminsalz, die organische Säure und die gegebenenfalls verwendeten
pharmazeutischen Hilfsstoffe zusetzt. Diese Reihenfolge ist
jedoch nicht von. entscheidender Bedeutung, die. Lösung kann auch zubereitet werden, indem die Bestandteile in anderer
Reihenfolge zugegeben werden. Auf jeden Fall ist es aber vorteilhaft, wenn bei der Auflösung des Aminoketon-Derivates
die hydrotropen Zusätze bereits in dem wäßrigen Medium
enthalten sind.
• Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können von den
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bislang in wäßriger Lorning, moiijtonr, nicht lagerfähigen Aminoketon-Derivat
en zxxv parenteralen Verabreichung ausgezeichnet
geeignete -wäßrige Lösungen hergestellt werden, die ohne Zersetzung, Verringerung der Wirksamkeit oder sonstige
Veränderungen über längere ^eit gelagert werden können. Die
Lösungen können ohne Erwärmen hergestellt werden, bewahren aber auch in der Wärme ihre Stabilität, .'sind durch Erhitzen
gut sterilisierbar, neigen über lange Zeit hinweg nicht zum
Opalisieren beziehungsweise enthalten keinen Niederschlag. Wegen ihrer guten lokalen Toleranz können sie auch intramuskulär
verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiel näher
erläutert, ohne daß sie jedoch auf diese beschränkt bliebe.
-Beispiel 1
1-Piperidino-3-(4' -n-octylphenyl)-propan-3-on- -chlorhydrat
Natriumpyrοsulfit
Ammoniumchlorid
Ascorbinsäure
Lidocain-chlorhydrat
Benzylalkohol .
Natriumpyrοsulfit
Ammoniumchlorid
Ascorbinsäure
Lidocain-chlorhydrat
Benzylalkohol .
Kondensationsprodukt von Äthylenoxyd und Rizinusöl
im Molverhältais 40:1 (Creniophor EL)
Propylenglycol
dest. Wasser ad
Zubereitung: Aus dem Äthylenoxyd-Rizinusöl-Kondensationsprodukt,
dem Propylenglycol, dem Benzylalkohol und dem destillierten Wasser'wird ein aliquotes Gemisch bereitet
und das Aminoketpn in diesem bei Zimmertemperatur gelöst.
üie restlichen Stoffe werden ebenfalls in destilliertem
Wasser gelöst und die beiden Lösungen vereinigt. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wird mit Salzsäure auf 2-2,5
eingestellt, wonach die Lösung mit destilliertem Wasser auf das vorgeschriebene Volumen aufgefüllt wird. Danach
wird die Lösung filtriert, in Ampullen gefüllt und entwe-
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BAD ORIGINAL
25 | mg |
4 | mg |
5 | mg |
5 | mg |
10 | mg |
20 | mg |
100 | mg |
250 | mg |
1 | ml |
der auf kai torn We. ge (I'M ILor) oder durch 30 müiütigoH Erhitzen
auf 100 0C i--.l..eri I iüLort. . .
1 Beispiel P. '
1 Beispiel P. '
1-PiperiMno-2-meth,yl.-.3-(V-methyl phenyl)-propan-
-3-on-chlorhydrat 1Ü0 ^g
Methylparaoxybenz.oat 1 mg
Ammoniuinchlorid 2 mg
Natriumpyrosulfit . 4 mp
Ascorbinsäure 5 mg
Lidocain-chlorhydrat 5 mg
Athylenoxyd-Rizinusöl-KondfMi.'iatioiniproclukfc . 100 mg
Pölyäthylenglycol 300 .200 mg
dest. WasBer ' ad 1 ml
Il
Zubereitung: Aus dem Athy.tonox.yd-Rizinusöl-Eonderi.sationsprodukt,
dem Propylenglycol und dem destillierten Wasser
wird ein aliquotes Gemisch boreiLet und das Aminoketon in
diesem bei Zimmertemperatur äuf^elöut. Anschließend wird
wie im Beispiel 1 angegeben vorgMRohgen.
wird ein aliquotes Gemisch boreiLet und das Aminoketon in
diesem bei Zimmertemperatur äuf^elöut. Anschließend wird
wie im Beispiel 1 angegeben vorgMRohgen.
i-Piperidinomethyl-cyclohoxan-^-on-clil orhydrat 50 mg
■Liidocain-chlorhydrat 4 mg
Natriumpyrosulf it 8 mg
Ascorbinsäure 10 mg
Ammoniumchlorid . 12 mg
Benzylalkohol 20 mg
Polyoxyäthylen-sorbitari-monolaurat (Tween 20) 100 mg
Propylenglycol 4°° mg
dest. Wasser ad 2 ml
Zubereitung: Aus dem Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat, dem
Propylenglycol und destilliertem Wasser wird ein aliquotes
Gemisch bereitet, das Aminoketon bei Zimmertemperatur in
diesem Gemisch gelöst und danach der Be η ζ ,yl alkohol zugesetzt. Die restlichen Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung auf das vorgeschriebene Volumen aufgefüllt. Im weiteren wird wie in. Beispiel 1 be-
Gemisch bereitet, das Aminoketon bei Zimmertemperatur in
diesem Gemisch gelöst und danach der Be η ζ ,yl alkohol zugesetzt. Die restlichen Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung auf das vorgeschriebene Volumen aufgefüllt. Im weiteren wird wie in. Beispiel 1 be-
AG9829/1049
schrieben vorgegangen.
- Beispiel 4- -
E3 wird auf die ßleic.he Weise gearbeitet wie; im Beispiel 3 beschrieben, aber statt Polyoxyathylen-sorbitan-
-monolaurat Wird Poiyoxyätliyleri-sorbitan-monooleat. (5?ween
80) in der angegebenen ^engebenutzt.
Beispiel 5 (Stabilitätsprobe)
Ampullen, die die nach Beispiel .1 bereitete Lösung
enthielten, wurden den in der folgenden Tabelle beschrie-.benen
Belastungsbedingungen auoßGöOtzt xmd danacii der Viijfe- ·
stoffgehalt bestimmt. (Die Fehler der Bestimmung des Wirkstoff gehaltes: +$.%). -
Versuchsbedingungen
Zeit . % des ursprünglich (Wochen) . vorhandenen Wirkstoff gehalt es
ο | 99,9 | |
Himme rt emp e r ä t ur | . ■' ■ ■ 3 -..;.; -. ,6-" ; 12 |
99r2 -9-9,2 ; ';. . 99,2 ■;■;" |
37 °C | 1 3 -.■';. ■ 6 12 |
99,2 98,0 |
.5Q0C | 3 12 |
96,8" ; 90,8 83,6 |
Zimmertemperatur + Licht |
■"■■■- -3"""- V · ■'■"'. . 6 : ■■"... |
99.9 99,6 ; .99.2 - |
Auö den Angaben obiger Tabelle ist eindeutig ersichtlich, daß das Aminoketon in der erfiiidungsgeiaäß stabilisierten wäßrigen Lösung monatelang ohne Veränderung
und praktisch ohne Wirkungsminderung gelagert werden kann,
- ίο -
Die Stabilität der Lösung wird weder durch, erhöhte Temperatur
noch, durch.. Lichteinwirkung; in. nennenswertem Maße verändert ♦'
Die nach, den Beispielen 2 bis 4 hergestellten Lösungen zeigen die gleiche gute Stabilität.
409829/1043
Claims (1)
- ."'■'■■ · PATENTANSPRÜCHE .1. Verrohren■■ zur HeroIellung von zur parento-ralen. Verabreichung geeigneten, stabilen wäßrigen Lösungen, dj c pharmakologisch τ,'/irk same Aminoketon-Dorivate der allgemeinen Formel I ■ . ·CH
Iφ/—\worin !R. ..Wasserstoff oder Alkyl mil; 1-4 C-Atomen, R2 in p-rSte.llung mit Alkyl von .1-10 C-Atomen substituiertesPhenyl, oder
R„ und Rn gemeinsam Alkylen mit 3-5 C-Atomen bedeuten und\ C Il "X ein einwertiges Anion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Anions vertritt,enthalten, dadμrch ' gekennzeichnet, daß man die Aminoketon-Derivate in einem wäßrigen ^edium, welches gegebenenfalls neben anderen in der Pharmazie gebräuchlichen.Hilfsstoffen - von den vier folgenden Stofftypen wenigstens je einen Stoff enthält:1. einen hydrophilen, nicht ionischen oberflächenaktiven Stoff, zweckmäßig das Kondensationsprodukt eines Fettoder ölsäureesters mit einem Alkylenoxyd,2,- einen mehrwertigen mono- oder polymeren Alkohol, zweckmäßig Propylenglycol, Glycerin oder Pol^äthylenglycol,3. das Ammonium- oder Aminsalz einer starken Säure, zweckmäßig Amnioniumchlorid oder Piperidinhydrochlorid,4·. eine organische Säure mit einem pK -Wert zwischen 2■ ' und 4-1 zweckmäßig Ascorbinsäure oder Maleinsäure,' auflöst, und dann den pH-Wert der bereiteten Lösung auf einen Wert unter 3> zweckmäßig zwischen 2 und 2,5 ein- ·. · stellt.2. Verfahren nach An3pruch 1, dadurch g e k e η η-409829/1049BAD ORIGINALzeichnet , daß mau ala nichtionischen oberflächenaktiven Stoff Atliylenu^d-RizinusÖl-Kondensationsprodukt oder ein Polyoxyath^ Leri-sorbiLaii-jnonoester-Derivat verwendet. ·3. Verfahxen nach den Ansprüchen Ί und 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration des nichtionischen oberflächenaktiven Stoffes und die des mehrwertigen Alkohols in dem wäßrigen Medium zusammen 25-45 mg/ml, vorzugsweise 30-40 mg/ml betragen.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Mengenverhältnis des nichtionischen oberflächenaktiven Stoffes zu dem mehrwertigen Alkohol 1:2 bis 1:4 beträgt.5. Verfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet , daß das Ammonium- oder Aminsalz in auf den Wirkstoff bezogen äquimolarem Verhältnis angewendet wird.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Säure mit einem pK&-Wert zwischen 2 und 4 in einer Konzentration von 4-6 mg/ml verwendet wird.409829/1049BAD ORIGINAL.7. Wäßrige Insektionslösungen, die pharmakologisch wirksame Aminoketon-Derivate der allgemeinen Formel (I) .11 : . Φ'/^ΛG - CH- CH0--R2 R.worin ■-.-.,"_ · ' ,.R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,.Rg in p-Stellung mit Alkyl von 1-10 C-Atomen substituiertesPhenyl, oder. " V r ' , .■'■-.·■■ -R^ und R2 gemeinsam Alkylen mit 5~5 c^Atpmen bedeuten."uiid X ein einwertiges Anion oder ein Äquivalent eines mehrwertige» Anions vertritt, ■ - . ; ; ; . dadurch g e ken η ze. ich η e t ,^^ daß sie Λ- gegebenenfalls neben anderen: in derPharma^ie gebräuchlichen Biifs- .et off en - von den vier f bigenden St off typen je einen Stoff enthalten: · ' · ·1. einen hydrophilen, nichtionischen oberflächenaktiven Stoff,' zweckmäßig das Kondensationsprodukt eines Fett- oder Ölsäureesters mit einem Alkylenoxyd, ..2, . einen mehrwertigen mono--oder palymereBu Alkohol, sweck-jnäßig Propylenglycol, Glycerin ader Polyäthylenglycol, J. das Ammonium'-.Qder Aminsalz einer staflien Säure,-zweck-' -mäßig. Ammoniumchlorid oder PipeiCidinhydrochlo-rid, 4, eine organische Säure mit einem p&a~Wert zwischen 2 uncl4, .zweckmäßig Ascorbinsäure oder Kai eins äure.- ' . 8, Inaektiorislösung nach Anspruch: 7, dadurch gekenn-zeio h η e t , daß die Konzentration des nichtionischen oberflächenaktiven Stoffes und die des mehrv/ertigen Alkohols in dem wäßrigen Wedium zusammen 25-45 mg/ml r Vorzugsv/eise 30-40 mg/ml beträgt« . -. . , .' 9 ο Injektionslösuns nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet , daß das Mengenverhältnis des nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffes zu dem mehrwertigen Alkohol 1:2 bis 1:4- beträgt.10. Injektionslösung nach Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet , daß das Ammonium- oder Aminsalz in auf den Wirkstoff bezogen äquimolarem Verhältnis angewendet wird.11. Injektionslösung nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet , daß sie die (Säure mit dem pK -Wert zwischen 2 und 4- in einer Konzentration von 4-6 mg/ml enthält 4 ■409829/1049
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