DE2351734A1 - Verfahren zur herstellung von benzopyranen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benzopyranenInfo
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Description
Or. !ng. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
8 liünchen 86, Pienzeaaueritr. a ^
3029
ABBOTT LABORATORIES
North Chicago, Illinois 60064, V. St. A.
North Chicago, Illinois 60064, V. St. A.
Verfahren zur Herstellung von Benzopyranen
Benzopyrane stellen eine wertvolle Klasse der therapeutischen Mittel dar und zeigen Aktivität im zentralen Nervensystem
und auf cardiovaskularem und analgetischem Gebiet· Problematisch bei der Entwicklung von Benzopyranen sind
jedoch die Schwierigkeiten bei ihrer Herstellung und die hohen Kosten. Dabei vermehren sich diese Schv/ierigkeiten
und Ausgaben noch, wenn man vom Laboratoriumsmasstab in den technischen Masstab übergeht.
Die gemäss der Erfindung herstellbaren Benzopyrane werden
durch die Formel I
8 16/1216
- ι -
OH
wiedergegeben, worin der C-Ring ein 5-gliedriger Ring ist,
wenn X CHp bedeutet oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring
bedeutet, wenn X S oder N bedeutet, wobei am C-Ring oder das Heteroatom gewünschtenfalls substituiert sein können,
oder der C-Ring ein Chinuclidinring ist; R1 bedeutet Hiedrigalkyl
und R2 bedeutet C^-C^-Alkyl, C,-Cg-Cycloalkyl, Niedrigalkylcycloalkyl
oder
worin jeweils R,, R1, oder R1- gleich oder verschieden sein
können und die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl
oder Niedrigalkyl haben können und Y eine geradkefctige
oder verzweigtkettige Alkylengruppe ist mit 1 bis 10 Kohlenstoff
at omen.
Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Pyrons mit einem Niedrlgalkylraagnesiumhalogenid
entsprechend der folgenden Gleichung:
II
R1MgHaI
4GS81S/1216
OH
3029
Die Verbindungen der Formel II hat man bisher gewöhnlich hergestellt
durch Umsetzung eines entsprechend substituierten ß-Ketoesters (Formel IV) mit einer entsprechenden Resorcinverbindung
(Formel III) in. einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorxd gemäss der nachfolgenden Reaktionsfolge:
III
II
Die obengenannte Umsetzung verläuft nur schwierig und die Ausbeuten
sind aus verschiedenen Gründen recht gering. Die Schwefelsäure neigt dazua das gewünschte Produkt zu sulfonieren und
es finde.t eine erhebliche Verkohlungs- und Zersetzungsreaktion des Produktes statts so dass man es nur sehr schwer aufarbeiten
kann. Ausserdem bleiben bei Verwendung von Schwefelsäure die Reaktanten eine gewisse Zeit in Form einer Aufschlämmung und es
ist sehwierigj die Reaktanten in Lösung zu bringen.
Es wurde nun gefunden., dass man die Kondensation des Resorcinols
und des ß-Ketoesters vorteilhaft in Methansulfonsäure vornehmen kann und dass durch die Methansulfonsäure die Reaktanten löslich
gemacht und eine Verkohlung vermieden wird3 so dass die
Reaktion leichter zu handhaben ist und eine Ausbeuteverbesserung von wenigstens 20 bis 30 % erzielt wird.
Das Verfahren hat sich als besonders nützlich für die Herstellung der folgenden Klassen von Benzopyranen erwiesen:
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3029
R
I
OH
R,
(A)
(B) (C)
OH
OH
R2 R1
(D)
(E) (F)
OH
OH OH
Ri
(G)
(H) (D
OH
- R
(J)
-. H ■ - 409816/1216
Die Herstellung von (A) und die Zwischenprodukte hierfür
werden in ÜS-PS 3 576 798 beschrieben. Die Herstellung von
(B) und die Zwischenprodukte hierfür werden in der DT-OS
2 035 633 beschrieben* die Herstellung von (C) und der
Zwischenprodukte hierfür werden in der US-PS 3 635 933 beschrieben a die Herstellung von (D) und der Zwischenprodukte
hierfür werden in US-PS 3 493 579 beschrieben. Die Herstellung
von (E) und der entsprechenden Zwischenprodukte wird in US-PS
3 493 579 beschrieben und die Herstellung von (F) und die
Zwischenprodukte hierfür werden beschrieben in J.Am.Chem.
Soc9 62, 22*15 und 2407 (19*10) sowie in J. Am. Chem. Soc,
89_s 4552 (1967). In der belgischen Patentschrift 755 213 wird
die Herstellung von (G)3 (H), (I) und (J) beschrieben.
Bei der praktischen Ausübung der Erfindung werden die Verbindungen
der Formeln III und IVS also der jeweiligen Resorcinverbindung
und des jeweiligen ß-Ketoesters, nach den in den obengenannten Patenten und Literaturstellen beschriebenen
Methoden hergestellt. Die Resorcinverbindung und der ß-Ketoester werden dann in Gegenwart von einem 5 bis 10 molaren
Überschuss an Methansulfonsäure bei Temperaturen unterhalb 35°C bzw» unterhalb O0C innerhalb eines Zeitraumes von 24
bis 192 Stunden kondensiert» Die besten Ergebnisse erhält
man, wenn man die Umsetzung 120 Stunden bei Raumtemperatur
(24 bis 26°C) verlaufen lässt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird dann nach dem in den vorgenannten Patentschriften beschriebenen
Verfahren in das entsprechende Benzopyran überführt, nämlich indem man das Pyron mit Methylmagnesiumbromid umsetzt,
um das Pyran zu erhalten. In den Fällen von (A), (B) und (C) wird das N-Benzyl-Zwischenprodukt hergestellt und die
Grignard-Reaktion wird mit dem N-Benzylpyron vorgenommen s wobei
man dann das N-Benzylpyran erhält und der Benzylrest dann
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entfernt wird und durch den gewünschten Substituenten
ersetzt wird.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben:
Herstellung von 2-Benzyl-10-hydroxy-8-(3-methsrl-2~Qctyl)~i,2,·
3,4-tetrahydro-5H/l_7benzopyran/3,il-d7pyridin-HyGlrochlorid
Zu 2tk g 5-(3-Methyi-2-octyl)resorcin, gelöst in 5 ecm Methansulf
onsäure, gibt man 3,0 g N-Benzyl-2-oxo-4-piperidincarl30xylsäure·
äthylester-Hydrochlorid und 3,0 g Phosphoroxychlorxd. Die Reaktion
wird 5 Tage bei 24°C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch
wird dann gekühlt und dazu gibt man 30 ecm Wasser und 30 ecm
Chloroform. Das Gemisch wird gerührt bis sich das gebildete» harzartige Produkt im Chloroform gelöst hat. Die Schichten
werden getrennt, zur Trockne eingedampft und in 30 ecm Äthylalkohol
aufgenommen. Dazu gibt man 60 ecm Acetonitril«, Each
mehrtägigem Stehen erhält man beim Filtrieren 2,3 g des Produktes in Form von Kristallen, die bei 238 bis 2*5 2°C schmelzen.
Herstellung von l>3-Äthan-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyi)-5-oxo-1,2,3
s 4-te trahydro-5H/|7benzopyran/ 3, ^-d/pyridin-Hydrochlorid
Zu Hj32 g 5-C3<=Methyl-2-oefcyl)resorein gibt man unter
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und Kühlen 100 ecm Methansulfonsäure. Dazu gibt man dann
43,3 g 3-Chinuclidinoncarbonsäureäthylester-Hydrochlorid
und 60 ecm Phosphoroxychlorid. Die Reaktionsmischung wird 5 Tage bei 24° C gerührt, abgekühlt und dazu werden 200 ecm
Wasser und 200 ecm Chloroform gegeben. Das Gemisch wird gerührt bis sieh der kautschukartige Stoff in' Chloroform gelöst
hat und die Schichten werden getrennt. Die Chloroformschieht
wird mit Wasser gewaschen und dann eingeengt, bis man einen harzartigen Rückstand erhält. Das Harz wurde mit
300 ecm Dimethoxyäthan bei 90 C verrieben. Das Gemisch wurde
gekühlt und der erhaltene Niederschlag filtriert. Die Farbe wurde durch Waschen mit· zusätzlichem Lösungsmittel entfernt
und das Produkt wurde dann im Vakuumofen getrocknet, wobei
man 41,4 g (51 %) des gewünschten Zwischenproduktes erhielt,
das bei 288 bis 289°C schmilzt.
2-Benzyl-10-hydroxy-8-(isopropyl)-5-oxo-(ls2,3,1l-tetrahydro)-5H-/l7-benzopyran-/3,4-d7-pyridin-Hydrochlorid
Eine Mischung aus 21,28 g (0,11J Mol) 5-Isopropylresorcin
und 43,7 g (G,l46 Mol) N-Benzyl~3-oxo-4-piperidincarbonsäureäthylester-Hydroehlorid
und 80 ecm Methansulfonsäure wird mit
45 ecm Phosphoroxychlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ansehliessend gibt man
ecm Chloroform zu. Die klare, dunkle Lösung wird zu 600 ecm Wasser gegossen und lebhaft 2 1/2 Stunden gerührt. Der suspendierte
Peststoff wird filtriert und mehrere Male mit trockenem Äther gewaschen. Der gelbe Feststoff, 34,5 g (71 %) schmilzt
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- 7 -
- 7 -
bei 285 bis 2880C. Nach dem Umkristallisieren dieses Materials
aus Methanol betrug der Schmelzpunkt 285 bis 2870C (Zersetzung).
Analyse: berechnet für C22H23NO^HcI: C 68,47; H 6,27; N 3,63*
gefunden: C 68,18; H 6,30; N 3,58*
2-Benzyl-10-hydroxy-8-(n-pentyl)-5-oxo-i,2,3,4-tetrahydro-5H-/l7-benzopyran-/3ji*-d7-pyridin-Hydroehlorid
Zu 3,6 g 5-Pentylresorcin gibt man unter Kühlung 10 ecm Methansulfonsäure.
Dazu gibt man 5S4 g N-Benzyl-3~oxo-4-piperidincarbonsäureäthylester-Hydrochlorid.
Man rührt einige Minuten und gibt dann 6 ecm PhosphoroxyChlorid hinzu. Nach 5-tägigem
Rühren wird die Lösung in 50 ecm Chloroform aufgelöst und die
Säure wird mit Wasser ausgewaschen. Die Chloroformschicht wird eingeengt, bis man eine halbfeste Masse erhält und dann mit
50 ecm Dimethoxyäthan verrieben. Das Produkt wird filtriert und
mit weiterem Lösungsmittel gewaschen. Man erhält 5,4 g eines
Produktes, das bei 278 bis28O°C schmilzt. Dünnschichtchromatografie
in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol, Methanol und Ammoniumhydroxid zeigt an, dass das erhaltene Produkt mit einem
Referenzprodukt identisch ist.
Herstellung von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-pentan
Eine Lösung aus 77 g 3-(4-Fluorphenyl)-propylbroinid in 300 ml
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Äther wird tropfenweise innerhalb von 2 Stünden zu einer unter
Rückfluss befindlichen Lösung aus 10 g Magnesium im 10 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten
nach Beendigung der Zugabe unter Rückfluss gehalten. Dann gibt man eine Lösung aus 68 g 3,5-Dimethoxyacetophenon in
100 ml Äther tropfenweise hinzu und hält das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden unter Rückfluss. Unter Rühren gibt man tropfenweise
zu der Reaktionsmischung 300 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung
hinzu. Die'Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Das Ätherextrakt wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgezogen j wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt. Weitere 111,7 g
3-(4-Fluorphenyl)-propylbromid werden in der vorbeschriebenen
Weise verarbeitet. Das Produkt aus beiden Ansätzen wird unter Verwendung von Palladium als Katalysator in Äthanol/HCl
hydriert. Die Lösungsmittel und der Katalysator werden entfernt und das Rohmaterial destilliert, wobei man 169,0 g
2-(3s5-Dimethoxyphenyl)-5-(ii-fluorphenyl)-pentan erhält, welches
bei li»5 bis 155°C/O,O5 mm Hg siedet.
Analyse: berechnet für C19H25O2P: C 75,60; H 7,69.
gefunden: ' C 75,87; H 7,98.
Beispiel 6
Herstellung von 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)~5-(4-fluorphenyl)-pentan
50 g des nach Beispiel 5 hergestellten 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-S-C^-fluorphenyD-pentans,
450 ml Essigsäure und I80 ml 48#iger
L Q 9 8 1 6 / 1 2 1 6
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Bromwasserstoff in Wasser werden vermischt. Beim Abkühlen wird die Mischung mit Bromwasserstoffgas gesättigt, was ungefähr
eine halbe Stunde dauert. Das Reaktionsgefäss wird in ein 870C heisses Bad getaucht und 17 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der
Rückstand mit K2CO.- und NaHCO, neutralisiert s mit Äther extrahiert
und mit Aktivkohle und Magnesiumsulfat behandelt und anschliessend filtriert, wobei man *J5 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-(l»-fluorphenyl)-pentan
als braunes öl erhält, das bei 0,01 mm Hg bei l80° C destilliert.
Analyse: berechnet für C17H25O2P: C 74,2O; H S S
gefunden: C 73,56; H 7s
Herstellung von 2-Benzyl-3-(4-fluorphenyl-l-methylbut3fl)-10-hydroxy-5-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3s i3-d7-
pyridin-Hydroehlorid
Zu l\5 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-(^-fluorphenyl)-pentans
gelöst in 100 ml Methansulfonsäure, gibt man portionsweise
57 g l-Benzyl-3-keto-il-carbäthoxypyridin-HydrochlorIa. Hinter
Rühren gibt man 68 g POCl, hinzu und rührt die Lösung 5 Tage
bei Raumtemperatur. Wasser (300 ml) und 180 ml CHCl5 werden
hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt,
Nach der Zugabe von 100 ml einer 15#igen NaOH-Lösung wird das
Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 10 #iger Salzsäure extrahiert,
Die Chloroformschicht wird eingeengt und dazu wird CH-CM gegeben, wobei man 55 g des gewünschten Produktes als Hydro-
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chloridsalz erhält, das bei 251J bis 2560C schmilzt.
Analyse: berechnet: C 70,80; H- 6,14;- Cl 6,97; N 2,75
gefunden: C 70,15; H 6*17; Cl 7,23; N 2,74.
Herstellung von 2-Benzyl-5>5-dimethyl-3-(if--fluorphenyl-imethylb
uty1)-10-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,4-d7-
65 g des gemäss Beispiel 7 hergestellten 2-Benzyl-3-(1l-fluorphenyl-l-methylbutyl)-lO-hydroxy-5-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,4-d7-pyriden-Hydrochlorids
werden in 300 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe einer KHCO- Lösung
wird die Reaktionsmisehung 30 Minuten gerührt. Die Chloroformschicht
wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, in Benzol aufgenommen und-wiederum eingeengt. Das
Konzentrat wird in 185 ml heissem Anisol aufgenommen und die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von
CH^MgBr in Anisol (hergestellt durch Zugabe von l80 g CH,Br in 500 ml Äther zu 1JO g Mg in 150 ml Äther, Verdampfen des
Äthers und Zugabe von 300 ml Anisol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 62°C stehengelassen. Man gibt
Wasser (200 ml) langsam dazu und anschliessend daran 1IOO ml
lOSSige HpSO1.. Das Anisol wird durch Wasserdampfdestillation
abgetrennt und der erhaltene Peststoff wird in Chloroform aufgenommen,
mit KHCO, neutralisiert und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das erhaltene Produkt (36,5 g)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus CH^CN bei 188 bis 1900C.
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3029 ^
B e is ρ ie 1 Herstellung von S^
buty1)-10-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-
/3,4-d7-pyridin-Hydrochlorid
32,8 g des vorher hergestellten 2-Benzyl-5,5-dimethyl-3-(4-fluorphenyl-1-methylbuty1)-10-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,i*-d7-pyridins
wird in Äthanol hydriert. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung konzentriert und
das gewünschte Produkt aus Äthanol/Skelly B umkristallisiert, wobei man 19,9 g eines amorphen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt
von 222 bis 225°C erhält.
Analyse: berechnet: C 69,50;^ H 7S23;
gefunden: C 69,β?; H 7,3^;
| N | 3 | S12; | Cl | 8 | ,21 |
| N | 3 | Cl | 8 | ,10. | |
Herstellung von 5,5-Dimethyl-3=(i}-fluorphenyl-l-methylbuty
1 )-10-hydroxy-2-/3- (1-propynyl) 7-1,2,3, ll-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,
*J-d7-pyridin
19,9 g 5,5-Dimethyl-3-(it-fluorphenyl-l-methylbutyl)-10r
hydroxy-1,2,3,4-t etrahydro-5H/l7-benzopyran/3, il-d7-pyridin-Hydrochlorid
werden.in 88 ml Dimethylformamid gelöst. Während
die Lösung abkühlt werden 3*1*1 g Propargylbromid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden ge-
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- 12 -
3029 XJ
rührt. Man gibt langsam 120 ml Wasser zu, worauf das gewünschte Produkt kristallisiert. Das kristalline Produkt wird mit Wasser
gewaschen und aus Äther und CH-CN umkristallisiert, wobei man
5,90 g des gewünschten Produktes erhält mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C.
Analyse:
| berechnet: | C | 77 | ,25; | H | 7 | ,46; | N | 3 | ,21 |
| gefunden: | C | 76 | ,80; | H | 7 | ,76; | - N | 3 | ,11. |
l,4-5than-5-oxo-8-/_-(l-methylbutyl)-4-fluorphenyl7-1,2,3,4-tetrahydro-5H/I7-benzopyran-/3,4-b7-pyridin-Hydrochlorid ■
3-Chinuclidinon-2-carboxylsäureäthylester-Hydrochlorid (20,0 g) werden portionsweise zu 22,9 g S-Cl-Methyl-butyl-Jj-fluorphenyl)-resbrcin
in 37 ml Methansulfonsäure und 24 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Mischung wird 5 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der gerührten Mischung werden 20 ml Chloroform und 200 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten
gerührt, wobei sich 3 Schichten bilden. Die Wasserschicht wird entfernt und die Mischung mit weiterem Wasser extrahiert. Die
mittlere Schicht wird dann entfernt und im Vakuum eingeengt. Bei der Zugabe von CH-CN erhält man einen Peststoff, der aus
Tetrahydrofuran umkristallisiert wird, wobei man 16,4 g des
Zwischenproduktes als weissen Peststoff erhält, der bei 271 bis 28l°C schmilzt und bei der Dünnschichtchromatografie einen
Fleck ergibt.
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- 13 -
A*
Analyse:
Berechnet für C35H NO^ClF: C 67,55; H 6,14; N 3,15; Cl 8,00.
Gefunden: C 67,63; H 6,22; N 3,10; Cl 7,98.
Beispiel 12
5,5-Dimethyl-l,i»-äthan-8-/I-(l-methylbutyl)-4-fluorphenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,
1*-b7-pyridin-Hydrobromid
13 g l,*-Xthan-5-oxor8-/t(l-methylbutyl)-i»-fluorphenyl7-l,2,3,2J-tetrahydr©-5H/l7benzopyran-/3,it-b/-pyridin-Hydrochlorid
werden mit Chloroform, Wasser und Natriumbicarbonat 30 Minuten verrührt.
Die Chloroformschicnt wird abgetrennt und im Vakuum abgedampft.
Das Konzentrat wird in Bsizol auf genommen , zur Trockne
eingeengt, in 80 ml Anisol gelöst und zu einer Lösung von 100 ml 3 molarem CH^MgBr in Äther und 100 ml Anisol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff l8 Stunden bei 37°C gerührt. Man gibt langsam 60 ml Wasser zu der Reaktionsmischung, während man kühlt und im Anschluss daran 80 ml 2Q$ige
Schwefelsäure. Das Anisol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt und der erhaltene Peststoff wird aus CEUCN umkristallisiert,
wobei man 10,7 g des Produktes erhält, das bei 281J bis
| 286°C schmilzt. | C | 6H | ,19; | H | 6 | ,63; | M | 2 | ,78. |
| Analyse: | C | 64 | ,00; | H | 6 | ,74; | N | 2 | ,82. |
| Berechnet für C2?,H,,NF02Br: | |||||||||
| Gefunden: | |||||||||
0 9 8-1 6^1 2.1 6
3029 .- /Γ
Beispiel 13
19 i|-Äthan-8-/l- (1-me thylbuty 1) -phenyl 7-5-oxo-l 9 2 3 3,4-tetrahydro-5H/I7-benzopyran-/3,if-b7-pyridin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 12 wird ls4-Äthan-8-/Ϊ-(1-methylbutyl)
-pheny 17-5-oxo-l, 2,3,1»-tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/3,ii-b7-pyridin
hergestellt, indem man 3-Chinuclidinon-2-carboxylat
mit 5-(l-Methyl-butyl)-phenylresorcin in Gegenwart von Methansulfonsäure und PhosphoroxyChlorid
umsetzt»
5,5-Dimethyl-l, ll-äthan-8-/l- (1-me thy Ibutyl)-pheny l7-l S2,3,
tetrahydro-5H—/l7=benzopyran-/3s i{=b7-pyridin
tetrahydro-5H/l7-benzopyran-/33 1t-b7-pyridin wird hergestellt s
indem man nach der Verfahrenweise von Beispiel 13 arbeitet und 1 sit-Äthan-8-/l- (1-methylbutyl )-phenyl7-5-oxo-l ,2 s 3, M--te trahydro-5H/l7-benzopyran-/3
9i?-b7-pyridin mit Methylmagnesiumbromid
in Anisol umsetzt«
Herstellung von 3-(^-Fluorphenyl-l-methylbutyl)-l-hydroxy-6 ,9 ,9-trimethyl-6a ,7 38, 10a-tetrahydrodibenzo/b,d/pyran
1^1 Gramm des vorher hergestellten 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-
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3029 M
(Jf-fluorphenyD-pentan, 11 g 1f-Methyl-2-cyclohexanon-lcarbonsäureäthylester,
60 ml Benzol und 3,6 ml Phosphoroxychlorid
werden gerührt und 4 Stunden unter Rückfluss gehalten
und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser und Natriumbicarbonat gegossen,
mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert. Das öl wird mit Pentan extrahiert,
um den nicht umgesetzten Ketoester zu entfernen.
Das öl wird dann in 80 ml Äther'gelöst und zu einer Methylmagnesiumbromidlösung
gegeben, die hergestellt worden ist aus 13 g Magnesium und 60 g Methylbromid in 350 ml Äther.
Die Mischung wird 20 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann tropfenweise zu 500 ml einer gesättigten, wässrigen
Ammoniumchloridlösung gegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zur Trockne eingedampft und dann in 300 ml Benzol
aufgelöst. Zu der Benzollösung werden 0,05 g p-Toluolsulfonsäure'(ToSOH)
gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und die kondensierende Flüssigkeit
wird durch ein ^A Molekularsieb geleitet. Die Benzolschicht
wird mit Natriumbicarbonat in Wasser extrahiert, zur Trockne konzentriert und dann in 500 ml Pentan aufgenommen. Zu der Pentanlösung
wird Aktivkohle gegeben und die Lösung wird filtriert.
Das Reakt ions gemisch wird dann über eine 112 mm χ 76 mm Säule
aus aktiviertem Aluminiummagnesiumsilikat (Florosil) geleitet und mit 95#igem Petroläther und 5#igem Äthyläther eluiert,
wobei man 10,H g des Produktes als farbloses Harz erhält.
Analyse:
Berechnet für C26H30O2P: C 79,20; H 8,18.
gefunden: C 79,36; H 8,50.
- 16 -
4098 16/1216
3029 Vft\
B e i s ρ i e 1 16
Herstellung von l-Hydröxy'-3-(phenyl-l-inethylbutyl)--6,9 S9^-
trimethyI-6a>7?8vlOa-1;ettiahydroaibenzö-/b >d7-pyrän ;
-^- (phenyl-1-methylbutyl)^6,9,9^trimethyl-6aj 7,8 >
10ateträhydrodibenrzo-/bid7i-pyran
wurde nach dem Verfahren des Beispiels 15 aus l-(3,5-Hydroxy-phenyl)-5~phenylpentan hergestellt.
Beispiel 17
Herstellung von 7-( ^-
il-oxo-l,2,3jit-tetrahydrocyclopenta-/c7/l7c-benzopyran
il-oxo-l,2,3jit-tetrahydrocyclopenta-/c7/l7c-benzopyran
22 g 5-(l-Methyl-il-p-fluorphenyl)-bütyiresorcin, 80 ml Benzol,
6 ml Phösphoroxychlorid, 1 Tröpfen Wasser und 13,0 g 2-Cärbäthöxycyciopentanon
werden 8 Stunden unter Rückfluss gehalten
und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; Die Lösung wird im Vakuum -konzentriert und der Rückstand wird in Äther aufgenommen
und mit einer Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert* Der Rückstand wird aus CH,CN kristallisiert,
wobei märi 15^6 ;g T-(1I-Pluörphenyl-1-methylbutyl)-9-hydroxy-4-oxo-i,2,3,il<-tetrahyaroeyclopenta
/c^/U-benzopyran erhält
mit dem Schmelzpunkt von 133 bis 135°C.
Analyse: ' .
Berechnet für C23H33O3P: C 75,50; H 6,33
Gefunden: C 75,15; H 6,21.
409816/ 12 J,
T6-
• 7351734
Beispiel 18
Herstellung von 4,4-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl-l-methylbutyl)-9-hydroxy-lJ2,3J4-tetrahydrocyclopehtä/c7/|7-benzopyran
Eine" Lösung aus 15 g des vorher hergestellten Pyrons in 30
ml Äther und 50 ml Benzol wird langsam zu einer Lösung von
CELMgBr (0,423 Mol) in 250 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann
wird langsam eine 500 ml Lösung von gesättigtem Ammoniumchlorid hinzugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und könzentiert» Der Rückstand wird
in Petroläther gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und über eine
31 mm χ 76 mm Säule von aktiviertem Aluminiummagnesiumsilicat
(Florosil) chromatografiert, wobei man 10,9 g des Produktes
als schwachgelbes öl erhält.
Analyse:
Berechnet für C311H29O2P: C 78,80; H 7,70
Gefunden: C 78,80; H 7,84.
4 0 9 8 16/1216
- 18 -
- 18 -
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzopyranen durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Resorcins mit
einem entsprechenden ß-Ketoester, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Methansulfonsaure zur Herstellung
des Pyronzwischenproduktes arbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
das Benzopyran der Formel I
entspricht, worin der C-Ring ein 5-gliedriger Ring ist,
wenn X CHp bedeutet oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring
bedeutet, wenn X S oder N ist und wobei der C-Ring oder das Heteroatom gewünschtenfalls substituiert sein kann
oder der C-Ring ein Chinuclidinring bedeutet; R1 ist Niedrigalkyl und R„ ist ein C.-Cp^-Alkyl, ein
Cz-Co-Cycloalkyl, Niedrigalkylcycloalkyl oder
4098 1 6/1 2 1 6
- 19 -
- 19 -
worin die Reste R,, R2. oder Rj. gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Niedrigalkyl
bedeuten und Y eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und
worin das Pyronzwischenprodukt die Formel II
II
hat und das Pyron erhalten wird durch Umsetzung von Resorcin der Formel III
III
mit einem ß-Ketoester der Formel IV
COO-AIk
IV
0 981^/12.16
981^/1
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
das Resorcin und der ß-Ketoester bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 35°C 24 bis 192 Stunden umgesetzt
werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass .
die Methansulfonsäure in einem 5 bis 10 molaren überschuss
vorhanden ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzopyran
der Formel
OH
worin R Benzyl und R^ Niedrigalkyl bedeutet und R2 die im
Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Resorcin der Formel
OH
409816/1216
- 21 -
- 21 -
worin Rp die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem ß-Ketoester
der Formel
COO-AIk
worin R die vorgenannte Bedeutung hat, in Gegenwart von Methansulfonsäure umsetzt.
409816/1216
- 22 -
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