DE2351343A1

DE2351343A1 - Maleopimarsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2351343A1
Application number: DE19732351343
Authority: DE
Inventors: Ferdinand Dr Fried; Peter John Dr Ramm; John Bodenham Dr Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1972-10-13
Filing date: 1973-10-12
Publication date: 1974-04-25
Also published as: CH595379A5; BE806014A; NL7314044A; FR2202691A1; IE38377B1; IE38377L; NL183647B; JPS4993356A; GB1417996A; NL183647C; DK137923B; JPS6025422B2; FR2202691B1; DK137923C; US3998823A; CA1001613A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. e. Dr. R, Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON:.SAMMEL-NR. 225341

TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 70O3060O

8. MÜNCHEN 2,

BRÄUHAUSSTRASSE 4

Cas RL₄/d

ROUSSEL-UCLAF, Pari s/Frankrei ch

Maleopimarsäure-Derivate,

Verfahren zu deren Herstellung

und diese Verbindungen enthaltende

pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft Maledpimarsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen Maleopimarsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

N H COM₁R₂

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,R^, und R_? gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann, und

Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxygruppen, Dialkyl aminogruppen oder Alkyloxycarbonylgruppen substituierte Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -XO-CO-CO-NR₁R₂, in der R- und Rp die angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Alkylengruppe 'darstellt, wobei die Alkyl-, Alkylenr und Acyl-Gruppen höchstens 5 Kohlenstoffatome en th a 11 en ,

bedeuten»

R^ und R„ bilden beispielsweise gemeinsam mit dem Stickstoff-, atom eine gesättigte heterocyclische Gruppe, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. eine Morpholino-, Piperidino-, Piperazin-1-yl-, Pyrrolidino- oder Hexamethylenimino-Gruppe, die entweder an einem Kohlenstoffatom einen Substituenten, wie eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, oder am Stickstoffatom einen Substituenten, wie eine Phenylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Acylgruppe, tragen kann. Diese Alkyl-, Alkyloxy- oder Acyl-Gruppen enthalten im Höchstfall 5 Kohlenstoffatome.

Y bedeutet beispielsweise eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.

Die erfindungsgernäß bevorzugten Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-niedrig-Alkyl-piperazin-l-yl- oder 4-Hydroxyalkyl-piperazin-l-yl-Gruppe und die Gruppe Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine ß-Hydroxyäthy!gruppe oder eine 3-Dialkylpropylgruppe, wie z.B. eine Dimethylamindpropylgruppe, bedeuten.

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Wenn die Gruppe'Y eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂-CH₂O-CO-CO-NR₁R₂ darstellt, bedeuten die Gruppen R^ und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom vorzugsweise eine Morpholino-, Piperazin-l-yl-, 4-Alkyl-piperazih-l-yl- oder 4-Hydroxyalkyl-piperaz.in-1-yl-Gruppe.

Die hierin verwendete Nomenklatur zur Bezeichnung der Produkte der allgemeinen. Formel I ist die Nomenklatur der International Union of Pure and Applied Chemistry . (I.U.P.A.C.). Gemäß dieser Nomenklatur werden die Produkte der allgemeinen Formel I als Tetradecahydrophenanthro[l,2-c]2',5'-pyrrolidindion-Derivate . der-. allgemeinen Formel Ia

Ia

bezeichnet. .

Es wurde gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Maleopimarsäure-Derivate der allgemeinen Formel I eine interessante Schutzwirkung für die Leber entfalten, während die Maleopimarsäüre selbst, wenn man sie den gleichen Untersuchungen unterzieht wie die genannten erfindungsgemäßen Derivate, keine derartige Aktivität besitzt.

Die auf Grund ihrer bemerkenswerten LeberSchützwirkung besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folg.enden: ■ ·

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1) 8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,Sa-dimethyl-r 12-isopropy 1-

lß, 2ß, 3ß ,4, 4aß-, 4ba, 5,6 , .7, 8, 8aß, 9,10, lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[1, 2-c]l'-amino—2 ' _r 5 '-pyrrolidindioh,

2) 8ß,Morpholinocarbonyl-4ba, 8a-äimethyl-12--isopropyl~

Iß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7 _r 8,Saß,9,IO,lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[l_r2-c]l^l-(2-hydroxyäthyl)-2',5'-pyrrolidondlon,

3 ) 8ß-(4-Methylpiperazin-l-yl-carbonyl )-4ba, 8a-dlinethyl-12-isopropyl-lß, 2ß, 3ß, 4, 4aß, 4ba ,5,6,7, 8, 8aß, 9,_: 10, lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[l, 2-c]l'-araino-2 ', 5 '.-pyrrolidindion und

4) 8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,8a-dimethyl-12-isopropyl- - iß^ßjSß^^äßj^bajS,^, 7, 8, 8aß, 9, 10, lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[l,2-c]l'-(3,3-dimethylaminopropyl)-2',5'-pyrrolidindion.

Wie oben bereits angegeben, zeigen die neuen erfindungsgemäßen Maleopimarsäure - Derivate der allgemeinen Formel I eine interessante die Leber schützende Wirkung. Sie sind daher als Arzneimittel für die Humantherapie, z.B. zur Behandlung der chronischen Hepatitis, geeignet.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammenset- ■ zungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ein pharmazeutisch geeignetes Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

Diese Zusammensetzungen, für die weiter unten einige Beispiele angegeben sind, können unter Anwendung klassischer pharmakotechnischer Verfahren hergestellt werden. Sie können auf buccalem, parenteralem oder rektalem Wege verabreicht werden.

Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln_r Lösungen, Sirupen, Suppositorlen und parenteral zu verwendenden Präparaten, wie Ampullen, für Injektionszwecke vorliegen. Die verwendeten Trägermaterialien und Bindemittel können die üblichen Bestandteile

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enthalten^ wie z.B. Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Trägerflüssigkeiten, pflanzliche oder tierische Fette, Paraffinderivate, Glykole, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise zu Dosiseinheitsformen verarbeitet, die pro Einheit 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg, der Verbindung der■allgemeinen Formel I enthalten. Die tägliche Dosis der buccal verabreichten Substanz für die Humanmedizin liegt im allgemeinen in Abhängigkeit von der Art der Krankheit und dem Patienten zwischen 25 und 1000 rng, vorzugsweise zwischen 250 und 500 mg.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Maleopimarsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Maleopimarsäure mit einem Reagens der allgemeinen Formel HpNY, in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu dem entsprechenden Imid der Maleopimarsäure umsetzt,

b) dieses Maleopimarsäureimid, dessen Carboxylgruppe in freier Form vorliegt, in .Gegenwart eines entwässernden Mittels oder in Form eines .funktioneilen Derivats mit einem Reagens der allgemeinen Formel HNR.R„ zu dem gewünschten Derivat der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei die Stufen a) und b) auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, wobei, wenn die Gruppe Y eine NH^-Gruppe darstellt, die Stufe b) vorzugsweise zuerst durchgeführt wird,

c) und wenn bei dem in der Stufe a) gebildeten Imid die Gruppe Y ein. Wasserstoffatom darstellt und ein Endprodukt hergestellt werden soll, in dem die Gruppe Y eine Alkyl- oder, Acyl-Gruppe bedeutet, ein Salz des Imids (Y = H) mit einem Reagens der allgemeinen Formel Y-A umsetzt, in der Y eine Alkyl- oder Acyl-Gruppe der hinsichtlich der allgemeinen Formel I angegebenen Art und A eine Gruppe, die in Form eines Anions eliminiert werden kann, bedeuten, wobei die

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Stufe c) an irgendeiner Stelle des Verfahrens nach der Stufe a) durchgeführt werden kann.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens arbeitet man wie folgt: .

1) Die zu dem Imid führende Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels für das gewünschte Maleopimarsäure-Derivat erfolgen, wobei das Reagens der allgemeinen Formel H„NY gewünschtenfalls das Reaktionsrnedium bilden kann. Dennoch kann ein inertes Lösungsmittel, wie ein Äther oder ein niedrigmolekulares Alkanol, wie Dioxan oder Methanol, vorhanden sein. Mann kann beispielsweise die Maleopimarsäure oder ein Amid dieser Säure in Suspension in einer wäßrigen Ammoniaklösung umsetzen.

2) Die Reaktions, die ausgehend von der Maleopimarsäure selbst, zu einem Amid führt, erfordert geeignete entwässernde Bedingungen, z.B.-die Verwendung von Dicyclohexyldiimid. Wenn man von einem funktioneilen Derivat der Carboxylgruppe der Maleopimarsäure' ausgeht, verwendet man als Derivat vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie das Säurechlorid. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Benzol, und in Gegenwart eines geringen Überschusses des Reagens der allgemeinen Formel NHR,. R~ durchgeführt.

Das Säurehalogenid kann man aus der freien Carbonsäure herstellen, indem man ein übliches Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, ein Phosphorhalogenid, wie Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder ein Oxalylhalogenid, einsetzt. Man kann das Säurechlorid beispie].sweise mit Hilfe von Oxalylchlorid bereiten.

3) Die Stufe c), d.h. die Reaktion.mit einem Reagens der allgemeinen Formel Y-A, erfordert die Anwendung eines Salzes des nicht-substituierten Imids der allgemeinen Formel I, }.n der Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Man verwendet vorteilhafter-

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weise ein Alkalimetallsalz, und insbesondere das Kaliumsalz, das man durch umsetzen des nlcht-substituierten Iraids mit einer geeigneten Base,, wie einem Alkalimetallhydroxyd, Insbesondere KallurrthydrOxyd:,. her stellen kann. Die Gruppe A des Reagens der allgemeinen■Formel Y-A ist eine Gruppe, die In Form· eines Anions abgespalten werden kann, und stellt vorzugsweise ein Halogenatora, wie ein Brom—, Jododer Chloratom, oder eine p—Toluolsulfonyloxy- oder Methansulf onyloxy—Gruppe darv Beispiele für das Reagens Y-A sind. - Halogenester, wie. Bromessigsäureäthylester, Acylhalogenide, wie AcetylChlorid. Älky!halogenide, wie Methyljodid und Äthylbromld, und HydrOxyalkylhalogenide, wie 3-Chlorpropanl-ol« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.

4) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der Y eine Gruppe der allgemeinen Formel -XO-CO-CO-NR.Rp, in der R₁ und Rp die angegebenen Bedeutungen besitzen, stellt man vorzugsweise dadurch her, daß man die Stufe b) unter Einsatz eines o>-Hydroxyalkylamins und anschließend die Stufe b) unter Verwendung von mindestens 2 Molekülen des Reagens der Formel HNR₁R, durchführt_r wobei man jedoch zuvor zur Herstellung des Säurehnlogenids ein Oxalylhalogenid, wie Oxalylchlorid, verwendet. In dieser Weise bildet sich der Halogenoxalsäure-Halbester der Hydroxyalkylgruppe, der ■ seinerseits mit dem Reagens der allgemeinen Formel HNR.Rp reagiert. ■-...■ . ■

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Herstellung der Ausqanqsmaterialien

a) Maleopirnarsäurechlorid (unter Verwendung von Oxalylchlorid)

Man löst 30 g Mal eopirnar säure in 600 ecm wasserfreiem Benzol' und engt die Lösung auf etwa 400 ecm ein. Man kühlt auf 10 C ab, gibt unter Ausschluß der Feuchtigkeit 22 g Oxalylchlorid zu und rührt während 1 Stunde und schließlich bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Dann engt man die Lösung zur Trockne ein und erhält das rohe Maleopimarsäurechlorid, das man in 300 ecm wasserfreiem Benzol löst.

b) Maleopimarsäurechlorid (durch Verwendung von Thionylchlorid)

Man löst 80 g Maleopimarsäure in 80.0 ecm wasserfreiem Benzol, gibt 1,5 ecm Dimethylformamid zu und setzt tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 26,2 g Thionylchlorid zu. Man rührt über Nacht und erhält eine Lösung des rohen Säurechlorids. Eine Probe dieses Materials wird durch Eindampfen zur Trockne und Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung umkristallisiert. F = 188 bis 190⁰C.

c) Sß-Morpholinocarbony]-4bq,8a-dimethyl-12-isopropyllß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6, 7,8, Saß _t .9,10, IQa- te trad ecahydro-3,lOa-äthenophenanthren (Maleopimarylmorpholid)

Im Verlauf von 2 Stunden gießt man unter Rühren bei 0 bis +5^ die oben unter.b) erhaltene Säurechloridlösung in eine Lösung von 19 g Morphol.in und 40 g Triäthylamin in 200 ecm wasserfreiem Benzol und rührt dann während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus Methylenchlorid und verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die organische Phase wird mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhält 62,1 g des erwarteten Produktes. F = 171 bis 173°C.

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Beispiel 1 '' ' ■

eß-Morpholinocarbonyl-^a, 8a-dimethyl-12-isopropvllß, 2ß, 3ß , 4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[~l,2-d2 ' ,5 '-pyrrolidindion (Maleopimarimidylmorpholid)

Man erhitzt langsam eine Mischung aus 50 g Maleopimarsäure und 250 ecm Ammoniak (Dichte = 0,9 g/ccm). Bei 70° C löst sich der Feststoff, während bei 100⁰C (die nach etwa 1 Stunde erreicht werden) der überschüssige Ammoniak abdestilliert.

Der Rückstand wird während 1 l/2 Stunden auf 170°C erhitzt, dann abgekühlt und in Dioxan gelöst. Man setzt einige Tropfen Sn-Chlorwasserstoffe und dann ein großes Volumen Wasser zu. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 26,5 g des erwarteten Imids. F = 275 bis 28O°C (Zers.).

Man bringt 24 g dieses Produktes in 250 ecm wasserfreiem Benzol in Suspension und setzt~ langsam 23 g Oxalylchlorid zu. Man rührt während 3 Stunden und engt dann zur Trockne ein.

Man löst 8 g des erhaltenen Säurechlorids in 100 ecm wasserfreiem Benzol und gibt bei 10 C 3,5 g Morpholin zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit einer Chloroform/Wasser-Mischung auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 7,6 g der Titelverbindung erhält. F = 160 bis 162°C (Zers.).

Beispiel 2

8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,8g-dimethyl-12-isopropyl-

lß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,IQa-tetradecahydro-3,lOa-äthenophenanthror1,2-c]l'-(amino)-2',5'-pyrrolidindion

(N-Aminomaleopimarimidylmorpholid)

Man gibt unter Rühren bei 10 bis 15°C zu einer Lösung von 20 g •Hydrazinhydrat in Dioxan eine Suspension von 10 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 60 ecm Dioxan. Die erhaltene -

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Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man 5n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem p_H~Wert von 3 zusetzt. Dann gibt man Wasser zu, isoliert den Niederschlag und kristallisiert ihn aus wäßrigem Methanol um, wobei man 7,2 g der Titelverbindung erhält. F = 198 bis 200°C.

Beispiel 3

8ß-Morpholinocarbonyl-4ba, 8g-dimethyl-12-isoprppyllß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthroTl,2-cll'-(2-hydroxyäthyl)-2',5'-pyrrolidindion

Man gibt 1,8 g Äthanolamin zu einer Lösung von 10 g des gemäß der Herstellungsweise c).erhaltenen Produktes in 150 ecm Methanol und bringt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt dann auf 100 ecm ein, kühlt ab und saugt die gebildeten Kristalle ab, die man aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 7,5 g der Titelverbindung erhält. P = 195 bis 199°C.

Beispiel 4

8ß-Morpholinocarbonyl-4ba, 8_g-dirnethyl-12-isopropyllß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,IQa-tetradecahydro-3, 10a—äthenophena.nthro[ 1, 2-c] 1' - (5-rnorpholino-3-oxa-4 , 5-dioxypentyl)-2',5'-pyrrolidindion

Man löst 10 g Maleopimarsäure in 100 ecm Methanol, gibt 3,1 g 2-Aminoäthanol zu und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol um. Man erhält 7,8 g N-(2-HydroxyäthyD-maleopimarimid. F = 22 7 bis 229°C.

Man -bringt 5 g des oben erhaltenen Produktes in 5O ecm wasserfreiem Benzol in Suspension und gibt im Verlauf von 30 Minuten 8,5 g Oxalylchlorid zu. Nach 2-stündigem Rühren dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand in 100 ecm wasserfreiem Benzol. Man kühlt auf +10⁰C ab, gibt tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 4 g Morpholin zu, rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den

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— Ii —

Rückstand mit einer Mischung aus. Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser,, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält nach der Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung 3,2 g der Titelverbindung. F =154 bis 159°C.

Beispiel 5

8ß-Morpholinocarbonyl~4ba,8a-dimethvl-12-isopropyllß, 2ß,3ß, 4,4aß,4ba',5,6, 7,8, 8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,lOa-äthenophenanthrof1,2-c]l'-(3,3-dimethyiaminopropyl)-2',5'—pyrrolidindion

Man löst 10 g des gemäß der Herstellung c) erhaltenen Produktes in 150 ecm wasserfreiem Benzol, gibt 2,7 g 3-Dimethylaminopropylamin zu und erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser abtrennt. Man kühlt ab, saugt die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert sie aus wäßrigem Äthanol um, wobei man 7 g des erwarteten Produktes erhält. F = 70 bis 74°C.

Beispiel 6

8ß-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l~yl-carbonyl]-4bα, 8α-dimethyl-l2-isOpropyl-1ß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8, 8aß,9,10,10aäthenophenanthro[l,2-c]l'-(2-hydroxyäthyl)-2·,5'-pyrrolidindion

Man löst das ausgehend von 20 g Maleopimarsäure erhaltene Maleopimarsäurechlorid in 150 ecm wasserfreiem Benzol und gibt zu dieser Lösung unter Rühren bei 10 C eine Lösung von 7,2 g N (2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 5 g Triäthylamin in 200 ecm wasserfreiem Benzol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, worauf man 13,8 g 4'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinmaleopimarsäure durch Ausfällen mit Äther erhält.

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IR-Spektrum

OH-Banden bei 3450 cm"¹, CH-Banden bei 2970-2940 cm"¹, -CO-O-CO-Banden bei 1845-1780 cm"¹ und -CO-NC -Banden bei 1630 cm"¹.

Man löst 10,2 g des Amids in einer Lösung von 1,46 g Äthanolamin in 150 ecm Methanol, bringt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol um. Man erhält 4,1 g der Titelverbindung. F = 148 bis 15O°C.

Beispiel 7

8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,8a-dimethyl-12-isopropyllß,2ß,3ß,4,4aß,4ba, 5,6,7,8,8aß,9,10,IQa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenantho[1,2-c]1'-(äthoxycarbonylmethyl)-2',5'-pyrrolidindion

Man bringt 30 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 1OO ecm Äthanol in Suspension und setzt eine Lösung von 3,6 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm einer Äthanol/Wasser-Mischung (4/Ί) zu. Die Mischung wird bei Raumetmperatur gerührt, bis sie klar wird, worauf man sie zur Trockne eindampft und das erwartete Kaliumsalz erhält. F = 242 bis 246°C.

Man löst 10 g dieses Salzes in 5O ecm Dimethylformamid, gibt tropfenweise 4 g Bromessigsäureäthylester zu, rührt während 1 Stunde und setzt 150 ecm Wasser zu. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,9 g der Titelverbindung. F = 126 bis 127°C.

Beispiele 8 bis 19

Diese Beispiele, die in Form einer Tabelle angegeben sind und hinsichtlich der Verfahrensweisen auf die vorhergehenden Beispiele verweisen, erläutern die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.

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Bei spiel	NR₁R₂	■ Y	F . C°c)	Formel	Herstellungs verfahren ana log Beispiel	Reaktionspartner
8	4-Methyl-·' : pi.peraz.ia~ : 1-yl	^: H	257- 263	C₂₉H₄₃N₃O₃	1	Maleo:pimarimid, N-Methylpipera^in, Oxalyl ch lor id ■.
	4-Methyl- piperazin— 1-yl		. 223,5- 226	^C29^H44^N4^Q3 ■■	■ ' 2	^;Maleopimaryl-4-roe- thylp.iperaz.icl, Hydrazin
10	Pioerazin— 1-yl ■	■ H		C₂₈H₄₁N₃O₃	1 - : .	Maleopimarimid, Piperazin, Oxalylchlorid
11	Pyrrolidino	: NH₂	88- 91	.C₂₈H₄₁N₃O₃	.2	Maleopimaryl- pyrroiidid, Hydrazin

Bei- . spiel	NR₁R₂ ,	Y	F (°C)	Formel	Herstellungs verfahren ana log Beispiel	Reaktionspartner
12	Pyrrolidino	H	14 8- 153	^C28^H4O^N2°3	1	Maleopimarimid, ι Pyrrolidin, Oxalylcnlorid
13	4-Methyl- piperazin- 1-yl	5-(4-Methyl- piperazin-1- yl)-3-oxa- 4,5-dioxo- pentyl	217- 223	^C3 8^H5 7^N5°6	4	Maleopimarsäure, Athanolamin, N-Methylpiperazin, Oxalylchlorid
14	Piperazin- 1-yl	5-Piperazin- l-yl-3-oxa- 4,5-dioxo- pentyl	212- 220	^C36^H53^N5°6	'4	Maleopimarsäure, Äthanolamin, Piperazin, Oxalylchlorid
15	4-Methyl- piperazin- 1-yl	3-Dimethyl- aminopropyl	155- 158	C₃₃H₅₄N₄O₃	5	Maleopimaryl-4-^ methylpiperazid, 3-Ditnethylamino- propylamin

Bei- , spiel	NR₁R₂	Y	F (⁰C)	• Formel	Herstellungs verfahren ana log Beispiel	Reaktionspartner '
16	Morpholinö	-CH₃	'123- 124	C₂₉H₄₂N₂O₄	7	Kaliumsalz 'des Morpholids von Maleopimarimid, Methyljodid
	Morpholine	-CH₃CH₃	221- .223	^C3O^H44^2°4	.7	Kaliumsalz des Morpholids von Maleopimarimid, Äthylbromid
18	Morpholino	-COCH₃	186- 188 -	^C3O^H42^N2°5	7	Kaliumsalz des Mor- ' pho.li.ds von Maleo pimarimid, Acetylenlorid
19	Morpholinö	-(CH₂)₃0H	179- 180	^C31^H46^N2°5 .	7	Kaliumsalz des Morpholids von Maleopimarimid, 3-Chlorpropan-l-ol

Beispiel 20

Nach der folgenden Formulierung stellt man Tabletten her:

8ß-(4-Methylpiperazin-l-yl-carbonyl )-4t>cc, 8cc-dimethyl-12-isopropyl-lß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,10a-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[1,2-c]l'-amino-2',5'-pyrrolidindion 200 mg

Bindemittel ad 1 Tablette-

(Bindemittel: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat) Beispiel 21 -

Nach der folgenden Formulierung stellt man Tabletten her:

8ß—Morpholinocarbonyl—4ba,8a—dimethyl—12—isopropyl— ■1ß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,10a-äth enoph enanthro[1,2-c]1'-(2-hydroxyäthyl)-2',5'-pyrrolidindion 200 mg

Bindemittel ad 1 Tablette

(Bindemittel: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

Beispiel 22

Nach der folgenden Formulierung stellt man eine injizierbare Lösung her:

8ß-Morpholinocarbonyl-4bcx, 8a-dimethyl-12-isopropyl-

lß, 2ß, 3ß, 4, 4aß, 4ba, 5,6,7,8, 8aß, 9, 10* 10a-tetradeca-

hydro-3,10a-äthenophenanthro[1,2-c]1'-(2-hydroxy-

äthyl)-2',5'-pyrrolidindion 150 mg

wäßriges Lösungsmittel ad 2 ecm

Pharmakologische Untersuchung

Diese Untersuchung erfolgte unter Verwendung

der oben angegebenen bevorzugten vier Verbindungen.

Die leberschützende Wirkung wurde gegenüber einer durch die intraperitoneale Injektion von Galaktosamin an Ratten verursachtenHepatitis nach dem Verfahren von D. Keppler et al. (1968) "Exptl. et Mo. Path.", .9, 2. Oktober, Seite 2 79 bis 290 nach der folgenden Methode ermittelt:.

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Man bildet drei Gruppen mit jeweils 10 männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 g. Der ersten Gruppe verabreicht man täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen auf intraperitonealem Weg eine Dosis von 1 ecm einer 0,9%-igen Natriumchloridlösung in destilliertem Wasser pro kg Körpergewicht. Die zweite Tiergruppe behandelt man am 3. Untersuchungstag zur Stunde 0, zur Stunde 8 und zur Stunde 24 auf intraperitonealem Weg mit 400 mg Galaktosamin, gelöst in einer wäßrigen 0,9%-igen Natriumchloridlösung, pro kg Körpergewicht.

Das zu untersuchende Produkt wird in wäßriger Suspension an die dritte Tiergruppe in einer Dosis von 250 mg/kg auf oralem Wege täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Diese Tiergruppe wird ferner am 3. Tag der Untersuchung zur Stunde 0, zur Stunde 8 und zur Stunde 24 auf intraperitonealem Wege mit einer Dosis von 400 mg Galaktosamin, gelöst in einer wäßrigen 0,9%-igen Natriumchloridlösung, pro kg Körpergewicht behandelt.

Am 5* Tag wird den Tieren der drei Gruppen Blut entnommen, und es wird für jede Gruppe die mittlere Konzentration der Glutaminsäure/Oxalessigsäure-Transaminasen (S.G.O»T.) und der GIutaminsäure/ßrenztraubensäure-Transaminasen (S.G.P. T. ) irn Serum bestimmt.

Die mit den vier untersuchten Produkten erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis IV zusammengefaßt.

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Tabelle I

Gruppe	Die Tiere wurden behandelt mit:	S.G.O.T. Einheiten/l	S.G.P.T. Einheiten/l
1	Natriumchlorid 1 ccm/kg (i.p.) während 5 Tagen	87	26
2	Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3.Tag zur Stunde 0, 8 und 24	2134	575
3	Verbindung 1 während 5 Tagen 250 mg/kg (p.o.) Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3. Tag zur Stunde 0, 8 und 24 '	253	45

Tabelle

Gruppe	Die Tiere wurden behandelt mit:	S.G.O.T. Einheiten/l	S.G.P.T. Einheiten/l
1	Natriumchlorid 1 ccm/kg (i.p.) während 5 Tagen	66	29
2	Galakfcosamin 4OO mg/kg (i.p.) am 3.Tag zur Stunde 0, 8 und 24	3 849	3133
3	Verbindung 2 während 5 Tagen 250 mg/kg (p.o.) Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3. Tag zur Stunde 0, 8 und 24	340	125

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- 19 Tabelle ΠΙ

Gruppe	Die Tiere wurden behandelt mit:	SoG.0„T. Einheiten/l	S.G.P.T. Einheiten/l
■ 1	Natriumchlorid 1 ccm/kg Ci.p.) während 5 Tagen	82	33,8
2	Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3;.Tag zur Stunde 0, 8 und 24	2000	606,8
3	Verbindung 3 wahrend 5 Tagen .250 mg/kg (p.o.) Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3. Tag;zur Stunde 0, 8 und 24	311,3	111,6

Tabelle IV

Gruppe	Die Tiere wurden behandelt mit:	S.G.O.T. Einheiten/l	S.G.P.T. Einheiten/l
1	Natriumchlorid 1 ccm/kg (i.p.) während 5 Tagen	• 52,3	49,8
2	Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3..Tag zur Stunde O, 8 und 24	1748	"7 86
3	Verbindung. 4 während 5 Tagen 250 mg/kg (p.o.) Galaktosamin 400 mg/kg (i.p.) am 3. Tag zur Stunde 0, 8 und 24	146	80,9

Die angegebenen Resultate verdeutlichen, daß der mittlere Serumkonzentrationswert an S.G.O.T. und S.G.P.T. durch die Verabreichung der untersuchten Produkte deutlich vermindert wird.

Schließlich wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig toxisch sind, so daß die orale Ver-

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abreichung von 6 g/kg der Verbindung 1 an eine Gruppe von 10 Mäusen zu keiner Abtötung führte. Auch durch die Verabreichung dieses Produktes auf oralem Wege an eine Gruppe von 10 Ratten in einer Dosis von 5 g/kg führte nicht zum Tod eines Tieres. ■

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Claims

Patentansprüche

in der ·

R. und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus_s der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere He-■ teroatome aufweisen kann, und

Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen oder Alkyloxycarbonylgruppen substituierte Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -XO-CO-CO-NR^R^, in der R und R₂ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Alkylengruppe darstellt,

bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkylen- und Acylgruppen höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten.

2ο) Maleopimarsäure-Derivate der allgemeinen Formel CE)

N-Y

(D

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in der

R^, und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebe- ■ nenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, und

Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Dialkylaminoalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -XO-CO-CO-NR₁R₂, in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X * eine Alkylengruppe darstellt,

bedeuten, wobei die Alkyl- und Alkylen-Gruppen höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten.

3.) Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.

4.) Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Piperidino-, Piperazin-1-yl-, Pyrrolidino- oder Hexamethylenimino-Gruppe bilden.

5.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Heterocyclus entweder an einem Kohlenstoffatom eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe oder am Stickstoffatom eine Phenylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Acylgruppe trägt.

6.) Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyloxy-, Alkyl- oder Acyl-Gruppen höchstens Kohlenstoffatome enthalten.

7.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R^ und Rp zusammen mit dem

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Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-niedrig-Alkylpiperazin-l-yl- oder 4-Hydroxyalkyl-.-piperazin-1-yl-Gruppe bedeuten.

8.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y ein Wasserstoffatom, eine Ami-■ . nogruppe, eine ß-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Dialkylaminopropylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHpCHpO-CO-CONR.Rp, in.der R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-Alkylpiperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyalkyl·piperazin-l-yl-Gruppe darstellen, bedeutet.

9.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom die in den Ansprüchen 3 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen«.

10.) 8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,8a-dimethyl-12-isopropyllß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,10a-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[l,2-c]1'-amino-2',5'-pyrrolidindion.

11.) 8ß-Morpholinocarbonyl-4ba,8a-dimethyl-12-isopropyllß,2ß,3ß,4,4aß,4btt,5,6,7,8,8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[1,2-c]1«-(2-hydroxyäthyl)-2',5'-pyrrolidindion.

12. ). 8ß-(4-Methylpiperazin-l-yl-carbonyl )-4btt, 8oc-dimethyl-12-

isopropyl-lß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,10a-tetradecahydro—3,10a-äthenophenanthro[1,2-c]1f-amino-2',5'-pyrrolidindion.

13. ) 8ß-Morpholinocarbonyl-4ba, 8a-dimethyl-12'-isopropyl-

lß,2ß,3ß,4,4aß,4ba,5,6,7,8,8aß,9,10,lOa-tetradecahydro-3,10a-äthenophenanthro[l,2-c]l'-(3,3-dimethylaminopropyl)-2',5'-pyrrolidindion.

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■ - 24 -

14.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Maleopimarsäure mit einem Reagens der allgemeinen Formel H-NY, in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu dem entsprechenden Maleopimarsaureimid umsetzt,

b) das Maleopimarsaureimid in Gegenwart eines entwässernden Mittels, wenn die Carboxylgruppe in freier Form vorliegt, oder in Form eines funktionellen Derivats mit einem Reagens der allgemeinen Formel HNR.R^ zu dem gewünschten Derivat der allgemeinen Formel (I) umsetzt, wobei die Stufen a) und b) auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und

c) wenn bei dem in der Stufe a) gebildeten ImId die Gruppe Y ein Wasserstoffatom darstellt und ein Endprodukt hergestellt werden soll, dessen Gruppe Y eine Alkyl- oder Acyl-Gruppe darstellt, ein Salz des Imids (Y = H) mit einem Reagens der allgemeinen Formel Y-A, in der-Y eine Alkyl- oder Acyl-Gruppe der in Anspruch 1 angegebenen Art und A eine Gruppe, die in Form eines Anions abgespalten werden kann, bedeuten, umsetzt, wobei die Stufe c) in irgendeinem Stadium des Verfahrens nach der Stufe a) durchgeführt werden kann.

15.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Maleopimarsäure mit einem Reagens der allgemeinen Formel HpNY, in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu dem entsprechenden Maleopimarsaureimid umsetzt und

b) dieses Maleopimarsaureimid, wenn dessen Carboxylgruppe in freier Form vorliegt, in Gegenwart eines entwässernden Mittels, oder in Form eines funktioneilen Derivats mit einem Reagens der allgemeinen Formel HNR.R„ zu dem gewünschten Derivat der allgemeinen Formel (I) umsetzt, wobei die Stufen a) und b) auch in -umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können.

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. - 25 —

16.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe b) als erste Verfahrensstufe durchgeführt wird, wenn die Gruppe Y eine -NH₂- ■ Gruppe darstellt.

17.) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat der Maleopimarsäure ein Säurehalogenid einsetzt.

18. ) Verfahren gemäß Anspruch 17-, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurehalogenid das Säurechlorid verwendet.

•19.) Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz des Imids (Y = H) ein Alkalimetallsalz einsetzt.

20.) Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallsalz das Kaliumsalz verwendet.

21. ) Verfahren gemäß einem der Ansprüche ,14, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens der Formel YA ein Halogenid, ein p-Toluolsulfonat oder ein Methansul-

■ fonat einsetzt.

22.) Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung YA ein Bromid, ein Jodid oder ein Chlorid einsetzt. '

23.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15, 17 und 18 zur Herstellung eines Derivats der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der Y eine Gruppe der allgemeinen Formel -XO-CO-CO-NR₁R₂ darstellt, in der X, R₁ und R„

■ die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe a) unter Einsatz eines oJ-Hydroxyalkylamins und anschließend die Stufe b) mit mindestens 2 Molekülen des Reagens der allgemeinen Formel HNR₁R- pro Molekül des anderen Reaktionspartners durchgeführt wird, wobei man bei der vorhergehenden Her-

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stellung des Säurehalogenids ein Oxalylhalogenid verwendet.

24.) Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxalylhalogenid Oxalylchlorid verwendet.

25.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

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