JPS6025422B2 - マレオピマル酸の新規な誘導体の装造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は興味ある薬理学的活性を示すマレオピマル酸の
新規な誘導体の製造法に関する。 次式 を有するマレオピマル酸は、樹脂酸であるレボピマル酸
と無水マレィン酸との間で形成された付加物である。 したがって、それは比較的安価である。それが動物の研
究で生理学的効果を示すこは知られているが、有用な医
学的作用を有すること力羊示されたことはなかった。こ
こに、マレオピマル酸のある種のィミドが興味ある肝臓
保護活性を示すことが見出された。 マレオピマル酸自体は本発明における研究でこのような
活性を示さない。本発明に従えば、次式１〔ここでＲＩ
及びＲ２はそれらの間に介在するＮと一緒に結合してモ
ルホリノ基、ピロリジノ基又はピベラジン−１ーィル基
（これは場合によりメチル又はヒドロキシェチル基で置
換されていてもよい）から選ばれる飽和複素環式基を表
わし、Ｙは水素原子、アミノ基又はアルキル基（これは
場合によってはヒドロキシ、ジアルキルアミノ又はアル
コキシカルボニル基を有し得る）を表わす。 前記のアルキルは全部で５個までの炭素原子を含有する
。〕の化合物の製造法が提供される。ＲＩ及びＲ２は、
それらの間に介在するＮと一緒に結合して、環に４〜６
個の炭素原子を有する飽和複素環式基、即ちモルホリ／
、ピロリジノ基（後者はメチル基、ヒドロキシェチル基
より選択される置換基を有し得る）を表わすことができ
る。Ｙは、例えば、それぞれのアルキル部分に１〜５個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わす。 本発明に従う方法によって得られる好ましい化合物は、
ＲＩ及びＲ２が介在するＮと結合してピロリジノ、モル
ホリノ、１−ピベラジニル、４一低級アルキル−１−ピ
ベラジニル又は４−ヒドロキシァルキル−１−ピベラジ
ニル基を表わすもの、そしてＹが炭素原子、Ｂ−ヒドロ
キシェチル又は３ージアルキシアミノプロピル基（例え
ばジメチルアミノプロピル）を表わすものである。 一般式１のィミド‘こついて本明細書で使用する命名は
、次式１

【ａ｝とみなされるテトラデカヒドロ フェナ
ント口〔１・２−ｃ〕−２′・５′−ピロリジンジオン
を基にしたｍＰＡＣ命名法である。 興味ある肝臓保護活性のために特に好ましい化合物は、
‘１１ ８３一ホルホリノカルボニル−４ｂＱ・８Ｑー
ジメチル−１２−イソプロピル−１８・２８・３８ ．
４．傘３・４ｂＱ・５・６・７・８・鉛３・９・１０・
１瓜−テトラデカヒドロ−３・ＩＱーエテノフエナント
ロ〔１・２一ｃ〕−１′ーアミノ−２・５−ピロリジン
ジオン（２１ ８８一モルホリノカルボニル−４ｂＱ・
８Ｑージメチル−１２ーイソブロピル−ＩＢ・２８・３
８ ．４ ．傘８・４ｂｏ・５・６・７・８・滋８・９
・１０・１瓜ーテトラデカヒドロ−３・１山一エテノフ
エナントロ〔１・２−ｃ〕−１′（２−ヒドロキシエチ
ル）−２・６−ピロリジンジオン｛３｝ ８８−（４−
メチル−１−ピベラジニルカルポニル）−４ｂＱ・８Ｑ
−ジメチルー１２−イソプロピル−１８・２８・３８・
４１傘８・４ｂｏ・５・６・７・８・軸８・９・１０１
１山一テトラデカヒドロー３・１山一エテノフエナント
ロ〔１・２一Ｃ〕−１′−アミノー２′・５−ピロリジ
ンジオン‘４ー ８８一モルホリノカルボニル−４ｂＱ
・８Ｑージメチルー１２−イソプロピル−１８・２８・
３３ ．４・傘ａ・４ｂＱ・５・６・７・８・斑８・９
・１０・１瓜−テトラデカヒドロ−３・１瓜−エテノフ
エナントロ〔１・２一ｃ〕−１′一（３・３ージメチル
アミノプロピル）一２・５ーピロリジンジオンである。 本発明の方法により得られた化合物は、興味ある薬理学
的活性、特に肝臓保護活性を示す。 下記の薬理学的研究が、前記の化合物｛１〕〜‘側こつ
いて見出された活性を示す。肝臓保護活性は、Ｄ．Ｋｅ
ｐｐｌｅｒ外によりＥｘｐｔｌ．＆Ｍｏ．ｐａｔｈ．９
Ｐ２７９〜２９０（１９磯年１０月２日）に記載の技
術に従ってラツトにガラクトサミンを腹腔内在射するこ
とによってひきおこされた肝炎について評価した。 この方法は次の通りである。体重約１８０９の雄のラッ
トをそれぞれ１０匹よりなる３個のバッチに分けた。第
１のバッチには塩化ナトリウムの０．９％蒸留水溶液１
の‘／ｋ９を５日間毎日腹腔内注射した。第二のバッチ
には０．７％塩化ナトリウム溶液に溶解したガラクトサ
ミン４００雌／ｋｇを３日間、０時、８時及び２４時に
腹腔内法射した。第三のバッチには第二のバッチと同量
のガラクトサミンを注射すると同時に被研化合物の水性
懸濁液２５０の９／ｋ９を５日間毎日経口投与した。５
日目に全３個のバッチ（処理及び対照バッチ）の動物の
血液を取出し、そして各バッチについてグルタミン酸−
オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＯＯＴ）及びグル
タミン酸−ピルビン酸トランスァミナーゼ（ＳＧＰＴ）
の平均血液濃度を決定した。 得られた結果は次の通りであった。 表１ 表２ 夫３ 孝幸４ これらの結果は、グルタミン酸−オキザロ酢酸トランス
アミナーゼ及びグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミ
ナーゼの平均血液濃度が被研化合物の投与により著しく
低下することを明示している。 最後に、被研化合物はほとんど無毒性であることが認め
られた。 しかして、例えば、化合物１を６０００のｃ／ｋ９で１
０匹のマウスのバッチに経口技出しても動物を死亡させ
なかった。同様にこの化合物を５００のｃ／ｋ９の薬用
量で１０匹のラットのバッチに経口投与しても動物を死
亡させなかった。上で定義した式１の化合物は、製薬用
キャリャ／友は補助剤と共に製薬組成物と形成するのに
利用される。 これらの組成物は、なかんづく慢性肝炎の処置に有用で
ある。これらの組成物は、経口、被経口又は直腸経路で
投与される。したがって、それらは固体又は液体であっ
てよく、錠剤、被覆錠剤、カプセル、溶液、シロップ、
座薬及び非経口用調合物、例えば注射用アンプルの形を
とり得る。使用されるキャリャ又は補助剤は、周知の成
分、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
ぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、無菌
の水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール、湿潤剤、分散剤、乳化剤
及び保護剤を含有する。組成物は、式１の化合物を２５
〜５００の９、好ましくは５０〜２５０の９含有する薬
用量単位形態で望ましくは提供される。 人の場合に毎日の経口薬用量は、もちろん病気の性質及
び患者によるが、一般に２５〜１００の９、有利には２
５０〜５００雌である。式１の化合物の製造法は、マレ
オピマル酸を｛ａ｝ 式モチ２ＮＹ（ここでＹは上で定
義した通りである）の試剤と反応させて無水物基を所望
のィミド基に変換し、‘ｂ：その反応性アミド形成性議
導体の形で又は脱水剤の存在下に式ＨＮＲＩＲ２の試剤
と反応させてカルボキシル基をＣＯＮＲＩＲ２に変換し
、そして工程｛ａ）及び（ｂ｝‘まいずれかの順序で行
なわれることを特徴とする。 ァミド形成反応はマレオピマル酸誘導体のための溶媒の
存在又は不存在下に行なわれるが、試剤日２ＮＹ自体は
多くの場合に反応煤質を具合よく形成する。 しかしながら、エーテル又は低級アルコール、例えばジ
オキサン又はメタノールのような不活性溶媒を存在させ
てもよい。アンモニアは、例えば、水溶液状で、マレオ
ピマル酸又はアミドをその中に懸濁させて、反応される
。マレオピマル酸自体を使用するアミド形成反応は、適
当な脱水条件、例えば、ジシクロヘキシルジイミドの使
用を必要とする。 しかしながら、酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物が反
応性誘導体として具合よく使用し得る。この場合の反応
は、乾燥ベンゼンのような不活性溶媒中で、好ましくは
大過剰の式ＨＮＲＩＲ２の化合物を使用して具合よく行
なわれる。酸ハロゲン化物「周知のハロゲン化剤、例え
ば塩化チオニル、ハロゲン化リン（三塩化りん又は五塩
化りん）又はハロゲン化オキサリルを使用して遊離カル
ボン酸から製造し得る。 特に、塩化物は塩化オキサリルで処理することにより製
造される。下記の実施例は本発明をさらに例示するもの
である。 出発物質の製造 ‘ａ｝ マレオピマル酸ク。 リド（塩化オキサリルの使用）容器に直接蒸留したナト
リウム乾燥ベンゼン（約６００凧【）にマレオピマル酸
（３０夕）を溶解した。 次いで、この溶液を約２００肌‘の蒸留物が集められる
まで大気圧下で蒸留した。大気圧中の水分から適当に保
護した残留溶液を１ｏｏＣに冷却し、鷹拝しながら塩化
オキサリル（１５の上、２２夕）を１時間にわたって添
加した。反応混合物を室温まで温め、さらに２時間蝿群
を続けたが、その後はガスの発生は認められなかった。
その溶液を真空下に蒸発乾燥すると粗製のマレオピマル
酸ク。リドを与えた。粗製の酸クロリドを含有する容器
に乾燥ベンゼン（約３００の‘）を直接蒸留し、そして
生じた溶液を使用した。‘ｂ’マレオピマル酸クロリド
（塩化チオニルの使用）温めながらベンゼン（約８００
机（）にマレオピマル酸（３０夕、０．２モル）を溶解
し、生じた溶液を水が蒸留物（約１５０の【）中にもは
や存在しなくなるまで共孫ごせた。 この溶液にジメチルホルムアミド（１．５の‘、０．０
２モル）を添加した。次いでその溶液を櫨拝しながら塩
化チオニル（２６．２夕、１６．０の土、０．２２モル
）を１時間にわたって滴下した。縄梓を終夜続けた。生
じた酸クロリドの溶液は通常はさらに精製することなく
直接使用した。少量の試料を蒸発乾燥し、ジクロルメタ
ンーェーテルより再結晶することにより精製して酸クロ
リドとした。ｍＰ＝１８８〜１９０００‘ｃ｝ ８８−
モルホリノカルボニル−４ｂＱ・８Ｑ−ジメチル−１２
−イソプロピル−１８・２８・３８・４・傘０・４ｂＱ
・５・６・７・８・滋８・９・１０・１山一テトラデカ
ヒドロー３・１仇一エテノフエナントレン（マレオピマ
ルモルホリド）モルホリン（１９夕、１９の（、０．２
２モル）とトリェチルアミン（４０夕、５５のと、０．
４モル）を乾燥ベンゼン（約２００の‘）に溶解し、氷
三谷で冷却した瀦梓溶液中に前記‘ｂ｝からの酸クロリ
ド溶液を２時間にわたって添加した。 添加が完了した後冷却をやめ、反応混合物を室温まで温
め、そして擬拝をさらに細時間続けた。反応混合物を真
空蒸発により濃縮し、その残留物をジクロメタンと希塩
酸で分配した。有機抽出物を分離し、まず希重炭酸ナト
リウム溶液で、次いで２回水夕で洗浄した。乾燥させた
（Ｍが０４）後、その溶液を蒸発させると結晶生成物を
生じたが、これをジクロルメタンーェーテルより再結晶
してマレオピマリルモルホリド（６２．１夕）を斜方晶
板状物として与えた。ｍｐ＝１７１〜１７鱗Ｃ。
Ｊ例１８８ーモルホリノカルボニルー４ｂＱ・８Ｑ−
ジメチルー１２ーイソプロピルー１８・２８・３８ ．
４・傘Ｂ・４ｂｏ・５・６・７・８・鞘Ｂ・９・１０・
１世ーテトラデカヒド０−３・１瓜Ｚーエテノフエナン
トロ〔１・２一ｃ〕一２・５ーピロリジンジオン（マレ
オピマリミジルモルホリド）マレオピマル酸（５０夕）
を０．総０アンモニア溶液（２５０の‘）に加えてなる
スラリをゆっくりと加熱した。 約７００Ｃで全ての固体が溶解し、そして温度が１００
００に達すると（約１時間後）過剰のアンモニアが凝謄
留出した。次いで残った物質を１．５時間にわたって１
７０００に加熱した。冷却後、残留固体をジオキサンに
溶解し、数滴のび塩酸を添加した。多量の水を添加する
と黄褐色生成物が析出した。これを水性エタノールから
再結晶すると２６．５夕のマレオピマルィミドを蒸色結
晶として与えた。ｍｐ＝２７５〜２８０ｑ○（分解）。
マレオピマルィミド（２４夕）を乾燥ベンゼン（２５０
ｍ‘）に懸濁させ、そして塩化オキサリル（２３夕、１
５叫、３倍過剰）を３０分間で滴下しながら室温で凝拝
した。凝梓をさらに３時間続けたが、そのときまでには
ガスの発生は止んだ。透明な溶液を蒸発させるとマレオ
ピマルィミド酸クロリドが白色個体として残った。この
酸クロリド（８のはさらに精製することなく乾燥ベンゼ
ン（１００奴‘）に溶解し、生じた溶液を冷却（１００
０）し、そしてモルホリン（３．５夕、３．５Ｍ、２モ
ル当量）を３０分間で滴下しながら雛拝した。 反応混合物を室温まで温め、雛梓を終夜続け、その後溶
媒を真空下に除去した。白色残留物をクロロホルムと水
で分配した。分離後、有機相をもう一度水洗し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると粗製
の白色生成物を与えたが、これをベンゼンベトロールよ
り結晶化してマレオピマルィミドモルホリドの無色結晶
（７．６９）を得た。ｍｐ＝１６０〜１６２℃（分解）
。例２ ８８ーモルホリ／力ルボニル−４ｂＱ・８Ｑ−ジメチル
−１２ーイソプロピルー１８・２０・３８ ．４ ．傘
８・４ｂｏ・５・６・７・８・鱗８・９・１０・１瓜−
テトラデカヒドロ−３・１山一ヱテノフエナントロ〔１
・２一ｃ〕一１′一（アミノ）−Ｚ・５ーピロリジンジ
オン（Ｎ−アミノマレオピマリミジルモルホリド）ジオ
キサン（６０の上）に懸濁させたマレオピマリルモルホ
リド（１０夕、０．０２１モル）を、ヒドラジン水和物
（２０夕、０．４２モル）をジオキサンに溶解して燈拝
した溶液に１０〜ｌ５ｑｏで滴下した。 生じた混合物を室温で終液放置した後、州塩酸を添加し
てｐＨを３とした。大過剰の水を添加すると結晶生成物
が析出した。炉遇した物質を水性エタノールより再結晶
するとＮーアミノマレオピマリミジルモルホリド（７．
２夕）を与えた。ｍｐ＝１９８〜２００℃。例３ ８８一モルホリノカルボニル−４ｂＱ・８Ｑ−ジメチル
ー１２−イソブロピル−１８・２８・３８ ．４・傘３
・４ｂＱ・５・６・７・８・鞘８・９・１０・ＩＱーテ
トラデカヒドロー３・１のーエテノフエナントロ〔１・
２−ｃ〕−１′−０（２−ヒドロキシエチル）一２′・
５−ピロリジンジオンマレオピマリルモルホリド（１０
夕、０．０２１モル）をメタノール（１５０舷）に溶解
してなる溶液にエタノールアミン（１．８夕、０．０３
モル）を添加夕し、生じた溶液を３時間還流した。 溶液の容積を真空蒸発により約１０物上に減少させ、そ
して生じた溶液を冷却して結晶を析出させた。水性メタ
ノールから再結晶するとヒドロキシェチルィミド（７．
５夕）を与えた。ｍｐ＝１９５〜１９９００。０例４ ８３ーモルホリノカルボニルー４ｂＱ・８Ｑ−ジメチル
ー１２ーイソプロピルーＩＢ・２８・３８ ．４・処３
・４ｂＱ・５・６・７・８・松８・９・１０・１仇ーテ
トラデカヒドロー３・１瓜−エテノフエナントロ〔１・
２一ｃ〕−１′−（３ージメチルアミノプロピル）−２
・５−ピロリジンジオン乾燥ベンゼン（１５０の‘）に
溶解したマレオピマリルモルホリド（１０夕、０．０２
１モル）に３ージメチルアミノプロピルアミン（２．７
夕 ０．０２６モル）を添加し、生じた溶液をジーンス
ターク装置を使用して加熱還流した。 水の分離は１時間後に完全であったけれども加熱を４時
間続けた。冷却すると結晶が分離したので、これを集め
、水性エタノールから再結晶して３−ジメチルアミンプ
ロピルイミド（７．０夕）を与えた。ｍｐ＝７０〜７４
つ○。例５８８−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピベラジニルカルボニル〕一４ｂＱ．８Ｑ−ジメチル
−１２−イソプロピル−ＩＢ・２８・３８・４・傘８・
４ｂＱ・５・６・７・８・松Ｂ・９・１０・１蛇ーテト
ラデカヒドロー３・１山一エテノフエナントロ〔１・２
−ｃ〕−１′一（２ーヒドロキシエチル）一２・５−ピ
ロリジンジオンマレオピマル酸クロリド〔２０夕のマレ
オピマル酸から製造〕を乾燥ベンゼン（１５０ｍ‘）に
溶解し、そしてＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピベラジ
ン（７．２夕、１．１モル当量）とトリェチルアミン（
５夕、１モル当量）を乾燥ベンゼン（２００泌）に溶解
して冷却（１０ｑｏ）し麓拝した溶液に添加した。 反応混合物を室温まで温め、縄拝を終夜続けた。溶媒を
真空下に除去し、そして団体残留物をクロロホルムと希
塩酸で分配した。分離後有機抽出物を重炭酸ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍ＄０４）。溶
媒を蒸発させると淡黄色ゴム状物を与えた。粗生成物の
ジクロルメタン溶液にエーテルを添加することによりマ
レオピマル酸−４′−（２ーヒドロキシェチル）ピベラ
ジド（１３．８のを沈殿させた。このァミドは赤外線ス
ペクトルに次の吸収帯を示した。３４５０（一ＯＨ）、
２９７い２９４０（ニＣＨ）、１８４５１７８０（一Ｃ
Ｏ−０−ＣＯ−）及び１６３０仇山１（一ＣＯ−Ｎ＝）
。 このアミド（１０．２夕）をメタノール（１５０の【）
に溶解し、そしてエタノールアミン（１．４６夕、１．
２モル当量）を添加した。その溶液を３時間加熱還流し
た。溶液を蒸発させると白色残留物を残したが、これを
水性メタノールから結晶化して４．１夕のＮーヒドロキ
シェチルィミドを与えた。ｍｐ＝１４０〜１５０こ○。
下記の例６〜１１は、本発明に従う他の化合物の製造を
例示する。 これらは、使用した方法の説明のために前記の例を参照
して表の形で与える。製薬調合物の例１ 下記の処方の
圧縮錠剤 ８８−（４ーメチルー１ーピべうジニルカルボニル−４
ｂＱ・８Ｑージメチルー１２−イソプロピルーＩＰ・２
８・３８・４・傘８・４ｂＱ・５・６・７・８・滋Ｂ。 ９・１０・１山一テトラデカヒドロー３・】伍ーエテノ
フエナントロ〔１・２−ｃ〕−１′−アミノ−２・５ー
ピロリジンジオン ・・・・・
・・・・・・・２００ｍｏ補助剤 ・・・・・・
圧縮錠剤１個に必要な量（内訳：うクトース、でんぷん
、タルク、ステアリン酸マグネシウム）２ 下記の処方
の圧縮錠剤 ８８−モルホリノカルボニル−４ｂＱ・８Ｑ−ジメチル
−１２ーイソプロピル−１８・２８・３８・４・岬Ｂ・
４ｂＱ・５・６・７・８・鞘８・９・１０・ＩＱーテト
ラデカヒドｏ−３・１瓜ーエテノフエナントロ〔１・２
一ｃ〕−ｒ一（２−ヒドロキシエチル）一２・６ーピロ
リジンジオン …………２００
の９補助剤 ・・・・・・圧縮錠剤に１個に必要な
量（内訳：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム）３ 下記の処方の注射用溶液

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＾１およびＲ＾２はそれらの間に介在するＮ
   と一緒に結合してモルホリノ基、ピロリジノ基又はピペ
   ラジン−１−イル基（これは場合によりメチル又はヒド
   ロキシエチル基で置換されていてもよい）から選ばれる
   飽和複素環式基を表わし、Ｙは水素原子、アミノ基又は
   アルキノ基（これは場合によつてはヒドロキシ、ジアル
   キルアミノ又はアルコキシカルボニル基を有し得る）を
   表わす。 前記のアルキルは全部で５個までの炭素原子を含有する
   〕の化合物を製造するにあたり、マレオピマル酸に（ａ
   ）式Ｈ＿２ＮＹ（ここでＹは上で定義した通りである）
   の化合物と反応させて無水物基を所望のイミド基の変換
   する工程及び（ｂ）その酸ハロゲン化物誘導体の形で又
   は脱水剤の存在下に式ＨＮＲ＾１Ｒ＾２の化合物と反応
   させてカルボキシル基をＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２に変換する
   工程をいずれかの順序で付すことを特徴とする式Iの化
   合物の製造法。