DE2350336A1

DE2350336A1 - Phenoxyphenylbutanole, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2350336A1
Application number: DE19732350336
Authority: DE
Inventors: Bernard Falconnet; Henri Pinhas
Original assignee: SERDEX SOC D ETUDES DE RECH S
Current assignee: SERDEX SOC D ETUDES DE RECH S
Priority date: 1972-10-10
Filing date: 1973-10-06
Publication date: 1974-04-25
Also published as: ES419706A1; FR2216999B1; FR2216999A1; GB1390580A; CH585165A5; BE805702A

Description

SERDEX - Societe d'Etudes,'de Recherches, de Diffusion et d'Exploitation, 14 Rue Aristide Briand, 92 Levallois-Perret (Frankreich)

Die Erfindung betrifft Phenoxyphenylbutanole,, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel-Zubereitungen, insbesondere für die Humanmedizin„

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel .

CH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - OH

in der R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder · ein Alkdxj-rest mit 1 bis 6 C-Atomen und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Mono- oder Polycarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen ist, wobei der Phenoxyrest In p- oder m-Stellur.g steht und R, kein Wasserstoffatom ist_s wenn der Phenoxyrest in m-Stellung steht.

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ÖAO

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden durch Reduktion von Ketosäuren der allgemeinen Formel

- CH₂ - C - OH (II)

entweder zu Säuren der Formel

₀ - C

² il

- OH (III)

oder zu Oxysäuren der Formel

OH

CH - CH₂-CH₂ --C- OH (IV)

und gegebenenfalls durch Verätherung dieser Oxysäuren mit einem Alkanol mit 1 bis 6 C-Atomen mit anschließender Reduktion der so erhaltenen Säuren zu Alkoholen der Formel (I) und gegebenenfalls Veresterung der Oxysäuren mit einer Mono- oder Polycarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen.

Die Reduktion der Ketosäuren der Formel (II) zu Säuren der Formel (III) erfolgt vorteilhaft nach dem Verfahren von WoIf-Kishner. Diese Reaktion wurde bereits in "Organic Reactions", Band IV, Seite 36I, für das p-Derivat der Formel (II) beschrieben.

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BAD

Die Reduktion der Ketosäuren der Formel (II) zu Oxysäuren der Formel (IV) erfolgt vorteilhaft mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid. Diese Reduktion kann auch an Estern dieser Ketosäuren vorgenommen werden.

Die Verätherung der Oxysäuren der Formel (IV") erfolgt vorteilhaft durch Einwirkung des Alkanols in Gegenwart von Salzsäure.

Die anschließende Reduktion der Säurefunktion der erhaltenen Verbindungen wird vorteilhaft durch Reduktion des entsprechenden Esters zur Säure mit Hilfe eines komplexen Hydrids, z.B. des Lithium-Aluminium-Doppelhydrids oder des Natriura-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrids vorgenommen. .

Die als Ausgangsprodukt verwendete Säure der Formel (II), deren Phenoxygruppe in p-Stellung steht, ist eine bekannte Verbindung und kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Diphenyloxyd und Bernsteinsäureanhydrid hergestellt werden (Organic Reactions, Band V, Seite 262).

Die Säure der Formel (II), deren Phenoxyrest in m-Stellung steht, und die eine neue Verbindung ist, kann durch Umsetzung, von 3-Phenoxybromacetophenon mit Äthylmalonat, Verseifung, und anschließende Decarboxylierung gemäß dem ■ folgenden Schema hergestellt werden:

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bad

p^ _f._m

Ph-O

CO-CH₀Br

-CII

COOEt

+ CH,

,COOH

"COOH

COOEt

PhO.

CO-CH₂-CH

COOEt

CO-CH₂-CH₂-COOH

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

v.

Beispiel 1 ^:*

4-(p-Phenoxyphenyl)butanol

a) 4-(ρ-Phenoxypheny1)methylbutyrat

Das 4- (ρ-Phenoxypheny 1)methylbutyrs.% wird durch Veresterung von 4-(p-Phenoxyphenyl)buttersäure hergestellt. Dieser Methylester hat einen Siedepunkt von 128°C/0,02 mm Hg. .

b) 4-(p-Phenoxyphenyl)butanol

In 1,5 1 trockenem Benzol wird 1. Mol 4-(p-Phenoxyphenyl)-methylbutyrat gelöst. Die Lösung wird zum Sieden gebracht und unter Rühren langsam mit 310 ml Bis-(2-methoxyäthoxy)natriumaluminiumhydrid, das in einer Konzentration von 70 % in Benzol gelöst ist, versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Man kühlt,^ gießt auf Eiswasser und säuert mit HCl an. Die .organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein öl erhalten wird. Dieser Rückstand wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,5 Mol " I* 0 9 8 1 7 / 1 1 U

Kaliumhydroxyd in 5OO ml Methanol und 100 ml Wasser 24 Stunden unter Rühren behandelt, wobei "der nicht reduzierte Ester verseift wird. Nach Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Äther wird 4-(p-Phenoxyphenyl)butanol in Form eines Öls vom Siedepunkt 156°C/0,02 mm Hg erhalten. Ausbeute 50 %. -

Beispiel 2

4-(p-Phenoxyphenyl)-4-hydroxybutanol

a) 4-(p-Phenoxyphenyl)-4-hydroxyäthylbutyrat

In 150 ml Methanol werden 10 g ß-(p-Phenoxybenzoyl)äthylpropionat (hergestellt durch Veresterung der ß-(p-Phenoxybenzoyl) propionsäure mit Äthanol) gelöst. Unter Rühren werden langsam 2,2 g Kaliumborhydrid zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 0°C gehalten wird. Die Lösung wird über Nacht bei 4 C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eis gegossen, worauf_} das Extraktionsprodukt kalt extrahiert;'wird. Der Äther wird dann mit Wasser neutral gewaschen und unter Vakuum kalt eingedampft, wobei ein öl erhalten wird. -

b) Die Bildung des Diols erfolgt durch Reduktion der Esterfunktion im Alkohol unter den beschriebenen Bedingungen, wobei 4-(p-Phenoxyphenyl)butanol in Form eines dicken Öls erhalten wird, das in Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 1Q2°C, . : . ■

Beispiel 3

4-(p-Phenoxyphenyl)-4-methoxybutanol

a) 4-(p-Phenoxyphenyl)-4-methoxyäthylbutyrat

In 75 ml Methanol werden 7,5 g de> gemäß Beispiel 2 a) hergestellten Alkohols gelöst. Nach Zugabe einer geringen iienge methanol is eher. Salzsäure wird die Lösung 48 Stvnder. Iiei Raumtemperatur gerührt. Das."Lösungsmittel wird unter

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!
vermindertem Druck kalt abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit Eiswasser neutral gewaschen und dann eingedampft. Hierbei werden 7,5 S eines gelben Öls erhalten.

b) 4-(p-Phenoxyphenyl)-4-methoxybuttersäure

7,5 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Esters werden verseift, indem der Ester 24 Stunden in einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung am Rückflusskühler erhitzt wird. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird der unverseifte Ester mit Äther extrahiert. Die wä3rige Phase wird angesäuert und die Säure mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und das erhaltene öl (4,5 g) in einem Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert.

Schmelzpunkt 45°C

NMR-Spektrum: aromatisches H	O =	7,5	bis	7,	1
CH,	6 =	3,3
CHp-CHp	b .	2,6	bis	1,	9
CH	b =	4,2	bis	4,	1
COOH	b =	■10,6

c) Die in dieser Weise hergestellte Säure bzw. der Ester wird nach der bereits beschriebenen Methode zum Alkohol reduziert. Hierbei wird ein dickes öl erhalten.

Beispiel 4 4-p-Phenoxyphenylbutylhemisucclnat

)₃ - CH₂ - 0 - CO (CHg)₂ - COOH

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Ein äquimolekulares Gemisch von 4-p-Phenoxyphenylbutancl und Bernsteinsäureanhydrid in trockenem Benzol wird 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktion ist quantitativ. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand umkristallisiert. Er * schmilzt bei 55 bis 56⁰C- ~

Beispiel 5 -

4-(m-Phenoxyphenyl)-4-hydroxybutanol ä) a-Brom-m-phenoxyacetophenon

Zu einer Lösung von 1 Mol· m-Phenoxyacetophenon in 1,5"1 trockenem Äthyläther wird eine geringe Menge' AlCl-. gegeben, worauf auf dem Eisbad auf O⁰C gekühlt wird. Unter .Rühren wird anschließend 1 Mol Brom zugetropft, wobei die Temperatur bei 0⁰C gehalten wird. Die Farbe des Reaktionsgemisches geht zu Beginn des Zusatzes des Broms von dunkelrot nach hellgelb über, und das Gemisch behält diese Farbe bis zur beendeten Herstellung. Nach erfolgtem Zusatz des Broms wird noch eine Stunde unter

Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Hierbei wird in praktisch quantitativer Ausbeute a-Brom-m-phenoxyacetophenon erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendbar ist.

b) ß-(m-Phenoxybenzoyl)methyläthylmalonat

Zu einer Suspension von 1 Mol Natriumhydrid in 1 Liter Benzol wird unter Rühren tropfenweise 1 MoLÄthylmalonat gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt spontan nach beendeter Zugabe. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 60°C gerührt. Hierbei bildet sich eine voluminöse Fällung. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur

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BAD t

und unter ständigem Rühren wird tropfenweise 1 Mol oc-Brom-m-phenoxyacetophenon zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird 4 Stunden unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch ist nun homogen

wasser
geworden. Es wird in Eis/gegossen und neutral gewaschen.

Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem.Druck wird das rohe Malonsäurederivat erhalten.

c) ß-(m-Phenoxybenzoyl)äthylpropionat

In 2 1 wäßrigem 60 #igem Alkohol werden J5 Mol Natfiumhydroxyd und dann 1 Mol des in der oben beschriebenen Weise hergestellten rohen Malonsaurederivats gelöst, worauf 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zu einem p_H-Wert von, 4 gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Hierbei wird ß-(m-Phenoxybenzoyl)methylmalon-

säure erhalten. Diese Säure wird decarboxyliert, indem. sie bei 15 mm Hg 4 Stunden bei 17O°C gehalten wird, wobei ein dunkelrotes öl erhalten wird. Dieses öl wird mit einem Gemisch von I80 ml Benzol, 120 ml Äthanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem mit einem Dean-Stark-Äbscheider versehenen Kolben direkt verestert. Der nach einer Wäsche mit Wasser und Trocknung erhaltene Ester wird bei 196°C/0,3 mm Hg destilliert, wobei eine Ausbeute von 54 %, bezogen auf die entsprechende Malonsäure, erhalten wird.

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d) ß-(tn-Phenoxybenzoyl)propionsäure

Diese Säure wird hergestellt durch Verseifung des in der beschriebenen V/eise hergestellten Äthylpropionats mit 50 tigern wäßrigem Methanol und 3 Mol KOH unter , Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Nach Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Äther wird die wäßrige Phase mit HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das¹ Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das kristallisiert und bei 105°C schmilzt.

e) 4-(m-Phenoxyphehyl)-4-hydroxybutanol

Diese Verbindung wird in einer Weise analog der in Beispiel 2 beschriebenen Methode durch Reduktion von ß-(m- ' Phenoxybenzoyl)äthylpropionat hergestellt. Sie ist ein sehr dickel öl.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine geringe "'- , Toxizität und analgetische und entzündungshemmende Wirkung, Diese Eigenschaften werden durch die nachstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Versuche nachgewiesen.

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird wie folgt ermittelt: Die Verbindungen werden Mäusen, denen das Futter entzogen worden ist, oral verabreicht. Sie werden in 3 £iger Gummiarabikumlösung homogen suspendiert. Die Tiere werden 8 Tage nach der Behandlung beobachtet.

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BAD

- IQ -

b) Analgeiisohe Wirkung

1.) Slegmund-Test

(Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1957,95, 729 - 31).

Durch intraperitoneale Injection von 0,25 ml"einer Lösung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon in wässrigem Alkohol in einer Konzentration von 0,02 ^ wird bei der Maus ein spezielles Syndrom erzeugt, das durch Recken der Hinterbeine und Krümmung des Rumpfes gekennzeichnet ist. Gleiche Gruppen von 20 bis 30 Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g werden verwendet. Die Tiere erhalten die Testsubstanz zum Zeitpunkt Mull. Eine Stunde später wird das Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Die Tiere werden einzeln während einer Zeit yon 5 Minuten zwischen der 5. und 10. Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinons beobachtet. Notiert wird die Zahl der Reckungen, die jedes Tier während der Beobachtungszeit aufweist. Aus dem Vergleich der Zahl der Schmerzkrümmungen der behandelten Tiere im Vergleich zu den Vergießchstieren wird die prozentuale Wirksamkeit der Testsubstanz ermittelt.

2.) Test nach Randall und Selitto

(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 1957,111, 409)(leicht modifiziert).

Die Methode besteht darin, dass bei der Ratte der maximale Druck ermittelt wird, der ohne Schmerzreaktionen an einer (durch Injektion von Bierhefe) entzündeten Hinterpfote ertragen wird. Als Versuchstiere dienen Gruppen von je 15 männlichen Ratten (70 bis 8o g) die zur Zeit 0 eine Injektion von 0,1 ml einer 20 ^igen Bierhefesuspension in die Sohle einer Hinterpfote erhalten. Die Testverbindung wird oral nach zx*/ei Stunden verabreicht.

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BAD

- ii -

Die Tiere werden nach 3 Stunden mit einer speziellen Vorrichtung (Ugo Basile Schmerzmesser) getestet. Die Versuche werden im Dunkeln durchgeführt. Das für den Schmerz maßgebende Kriterium ist der Schrei. Ermittelt wird der maximale Druck, der bei jeder Gruppe von Versuchstieren ertragen wird, und woraus der prozentuale Schutz ermittelt wird.

c) Entzündungshemmende Wirkung ·

1.) Akutes Carragenin-Ödem

(C.A.Winster, E.A.Risley, G.W.Nuss, Proc.Soc.Biol.Med. 1962,3, 5^4-7).

Durch Injektion von 0,05 ml eines wässrigen 1 Carrageningels in die Sohle der Rattenpfote wird ein lokalisiertes ödem erzeugt, das mit einem elektrischen Quecksilber-Plethysmögraphen meßbar ist. Die Messung des Volumens der Pfote vor und 3 Stunden nach der Injektion des Carragenins ermöglicht die Berechnung des Prozentsatzes der Entzündung. Die Testverbindung wird 1 Stunde

vor dem Carragenin oral verabreicht. Als Versuchstiere dienen gleichmäßige Gruppen von 10 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 180 +, 10 g. Für jedes Tier wird das erzeugte ödem wie folgt berechnet:

Vi - Vo Vi = Volumen der Pfote nach 3 Stunden Vo Vo = Volumen der Pfote zur Zeit 0

Aus dem für die Vergleichsgruppe bekannten prozentualen ödem wird für die behandelten Gruppen der unter dem Einfluß der Testsubstanz erzielte Schutz ermittelt.

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BAD ORfGINAl.

2.) Mit Turfyl-Nikotinat (Trafurll) erzeugtes Erythem

Der Versuch wird nach der leicht modifizierten Methode von Haining wie folgt durchgeführt (Br. jl Pharmacol. 1963,2_1, 104 - 12): Als Versuchstiere dienen gleichmäßige Gruppen von 6 bis 12 männlichen Albino-Meerschweinchen von 300 bis 400 g, deren Fell am Rücken am Vorabend sorgfältig enthaart worden ist. Am Versuchstag wird während einer Minute auf den Lendenbereich eine Antibiogrammscheibe aufgebracht, die mit einer 5 i^igen alkoholischen Turfylnikotinatlösung getränkt ist. Die Beobachtung wird nach 5 Minuten vorgenommen. Die Ergebnisse sind als positiv oder negativ in Abhängigkeit davon ausgedrückt, ob an der Stelle der -Aufbringung der Scheibe ein Erythem auftritt oder nicht. Die Testverbindung wird eine Stunde vor dem Test oral in einer gleichmäßigen Menge von 1.ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Produkte werden mit 5 % Gummiarabikum gleichmäßig suspendiert. Die Vergleichstiere erhalten ein gleiches Volumen des Trägers. Verglichen wird das bei den behandelten Tieren auftretende Erythem als Prozentsatz, bezogen auf die gleichzeitig behandelte Vergleichsgruppe.

2.) Mit Adjuvans erzeugte chronische Arthritis

Methode nach Pearson (J.Chronic.Dis. I963, 16, 863-874); R.D. Jones und J.R. Ward (Recent progress in hormone research, Band XIX, I963, Ac.Press), T.R.Ward, R.S.Jones (Arthritis and Rheumatism, 1962, 5, 557-564).

Als Versuchstiere dienen männliche Ratten von 151 + 20 g, denen am Tag 0 in die Haut der Schwanzwurzel 0,05 ml . einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffin-Öl injiziert wird (12 mg abgetötete Mikroorganismen pro ml). Die Tiere werden am Tag· lh ausgewählt und in gleJchc

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BAD

Gruppen von 15 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden täglich oral vom Tag 14 bis !zum Tag 28 verabreicht. Die Bewertung der chronischen Arthritis erfolgt nach zwei Kriterienί

a) Arthritis-Index durch gesondere Bewertung der Läsionen (Erythem, Ödem, Deformationen) jedes der vier Gliedmaßen (Bewertungsziffern von O bis 3> Summe der Bewertungsziffern maximal 12) für jedes Tier am Tag 14, l8, 21,' 24 und 28 (die Bewertung erfolgt willkürlich durch zwei verschiedene Prüfer)*

b) Sedimentationsgeschwindigkeit nach Kowarski

(im Winkel von 45° geneigte Pipette, Ablesezeit j5ö Minuten). .

Das Blut wird retroorbieular entnommen. Die Bestimmung wird am Tag 14, 21 und 28 vorgenommen.

Die statistische Analyse wird nach dem Test t für die Sedimentätionsgesehwindigkelteh und nach dem Test ti (Mann ühä Whitney) für die Arthritis-Indizes vorgenommen.

d) Ülzer.ögehe Wirkung.

2ur Ermittlung der uTzerogenen Eigenschaften der Ver* bindungen wird der Test der Verstärkung des "ulcdre de ööntrainte" angewandt (Bonfils, Rossi et Coil. PLSocsBiol» I956* ISO* 2124)*

Als Versuchstiere dienen gleichmäßige Gruppen von 12 bis 15 weiblichen Ratten Von I50 g," denen das Futter entzögen worden ist. Die Tiere erhalten unmittelbar vor der Beanspruchung oral "die Testverbindung und subkutan 2,5 ml physiologische Kochsalzlösung* Die Tiere werden 6 Stünden beansprucht und dann getötet. Der Magen wird entnommen und untersucht» Die Bewertung erfolgt Willkür-

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lieh durch zwei verschiedene Prüfer mit- Bewertungsziffern von O bis 4.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt. Sie sind graphisch für den Arthritis-Index in Fig. 1 und für die Sedimentationsgeschwindigkeit des Bluts in Fig. 2 dargestellt.

BeisDiel

LD,-- bei der Maus, oral	>4	ED₅₀<100
Anaigesie-Tests		t ■
■ Siegmund	^ED50# ¹⁰°
Randall & Selitto	5: 0% 20: 15% 100: 46£	ED₅₀X 50
Entzündungshemmende Wirkung		100: 0%
Carragenin-Ödem	ED₅₀ = 50
Trafuril	100: 35%*
Arthritis durch	bei 100 xv.rJV.~-,
Adjuvans O	sehr bedeutsame Abnahme des Arthritis-Index an den Tagen 21, 24 und 28

sehr bedeutsame Abnahme der VS an den Ta^en 21 u. 28

Ulzerogene Wirkung

Ulzerationsindej-:;

Vergleichstiere: 6,5 100 mg/kg: 14 200 mg/kg: l8 Phenylbutazon
100 i;,"/te: 35

Diese Versuche zeigen, daß die Veroindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoff in Arzneimittelzubereitun^en, insbesondere in entzündungshemmenden Mitteln und Anairetika, verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden

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die Arzneimittel vorteilhaft oral in einer Dosis von beispielsweise 0,250 bis 1 g Wirkstoff, pro 24 Stunden verabreicht. Alle für diese Darreichungsart geeigneten Arzneimittelformen, die den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten, können verwendet werden.

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Claims

Patentans prüche

in der R. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Mono- oder Polycarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen ist, wobei der Phenoxyrest in p- oder m-Stellung steht und R. kein Wasse-rstoffatom ist, wenn der Phenoxyrest in m-Stellung steht.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

- CH₂ - CH₂ - CH₂ -

in der R> ein Wasserstoffatom, eineHydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Mono- oder Polycarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen ist.

J). 4-(p-Phenoxyphenyl)butanol

4. Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere analgetischer und entzündungshemmender Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine.Verbindung nach Ansprüchen 1 bis j5 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

5· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketosäuren der Formel

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—O-H—

C - CfL, -

CH₂-C

- OH

zu Säuren der Formel

CH₂ - CH₂ - CH₂ -C- OH

oder zu Oxysäuren der Formel

-CH₂ -

CH₂ - C - OH

reduziert und gegebenenfalls diese Oxysäuren mit einem
Alkanol mit 1 bis 6 C-Atomen veräthert, dann die erhaltenen "Säuren zu Alkoholen der Formel (i) reduziert und sie gegebenenfalls mit einer Mono- oder Polyearbonsäure rait I bis 6 C-Atomen verestert.

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