DE2350207A1 - 2-amino-derivate des 4,8-dimethoxyfuranobenzoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-amino-derivate des 4,8-dimethoxyfuranobenzoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE2350207A1
DE2350207A1 DE19732350207 DE2350207A DE2350207A1 DE 2350207 A1 DE2350207 A1 DE 2350207A1 DE 19732350207 DE19732350207 DE 19732350207 DE 2350207 A DE2350207 A DE 2350207A DE 2350207 A1 DE2350207 A1 DE 2350207A1
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dimethoxy
amino
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Yves J Bailly
Jeannine Eberle
Claude Fauran
Guy Raynaud
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Synthelabo SA
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Delalande SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Patentanwüt* Dipi-Ing. Λ. Grünecker t, ..,, „ _
£5i£!Ä V 3. Oktober 1973
a Munchta 22. Maximilian**· 4* ρ
DELALAUDE S.A.
32, rue Henri RegnauIt
92402 Courbevoie,
2-Amino-Derivate des 4,8-Dimethoxy^fitaranobeng-
oxazQla, Verfahren zu ihrer Her Stellung? und
diese Derivate enthaltende Araneimittel
Die Erfindung betrifft neue 2-Ätnino-perivate des 4,S-Dimethoxy-furanobenzoxazola der allgemeinen Formel
4Ö9817/1172
in der. ~Ν%ν: - Cr-opylamino, Phenylaxaino, Dimethylamine,
Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino ist. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Am.in der allgemeinen Formel
in der die Gruppe ^N die gleiche Bedeutung wie im
Vorstehenden angegeben hat, mit dem 4,8-Pimßthoxy'»-2-mer-eapto»· furanobenzoxazol der FormeX
(JXi)
lcondensiert.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung sind besonders gute Mittel gegen Schlaflosigkeit, Angstzustände, Krämpfe, Schmerzzustände, Wundschmerzen,
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Hypotension, Kreislaufschwächen, Ödeme sowie gegen Geschwüre des Gastro-Duodenalbereiches.
Die für die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung erforderliche 2-Mer-^captoverbindung (III) kann ausgehend vom -Oxim des Khellinon der Formel
(IV)
OCH,
X 		N
Il 		- OH
MM — C - CH
I \ L
S -OH
OCU3
MMi
•0'
erhalten werden. Das Khellinonoxim wird zur Durchführung einer BecTanann-Umlagerung und des Ringschlusses bei 9O 95 °C mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Eisessig behandelt. Das ReaTctionsgemisch wird ansch3.iessend . mit Wasser verdünnt und auf 5O C gehalten, wobei sich das 4,8-Dimethoxy-2-methyl~furanobenzoxazol der Formel
(V)
bildet.. Durch Hydroxylierung der Verbindung (V) erhält man das 5-AcetamidoT-6-hydroxy-4, 7-dimethoxy-benzofuran der Formel '
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das beim 24stündigem Erhitzen unter Rückfluss in 2 η äthanolischer Salzsäure 5-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran der Formel
(VII)
bildet. Durch Umsetzen der Verbindung (VII) mit Schwefelkohlenstoff in Methanol in Gegenwart von Pottasche wird dann das Mercaptan der Formel (III) erhalten.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungs-
beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1 '..
4,8-Dimethoxy-2-pyrrolidino-furanobenzoxazol (Code Nr. 7238)
1. Stufe:
5-Acetamido-6-hydroxy-4/7-dimethoxy-benzofuran (Code Nr. 70244) ■ .
409817/1 172
235020?
O, 2 mol Ktlellinonoxim v/erden in 25O ml mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Eisessig suspendiert. Die Suspension v/ird eine Viertelstunde lang auf 90 - 95 C erwärmt und anschliessend mit 8OO ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird danach noch eine Stunde lang bei 5O C gehalten. Nach dem Abkühlen der so erhaltenen Losung auf 0-5 C wird abfiltriert und aus Methanol urnkristallisiert. Das: so erhaltene gereinigte Produkt fiel in einer Ausbeute Von 75 % an, hatte einen Schmelzpunkt von 160 0C, eine Summenformel von C15H1
E lemeivt ar ana 1 ys.e:
Berechnet (%) Gefunden (%)
C Il i N
57,37· 5,22 ; ■ 5,88.
57,15 5,17 5,69;
2. Stufe:
5-Antino-6-hydrQxy-4,7-dimethoxy-ben2ofuran (Code Nr^ 70344)
O188 mol 5-Acetanvido-6-hydroxy-4# 7-dimethoxy-benzofuran wurden.in 1,75 1 2 η äthanolischer Salzsäure 24 h lang unter Rückfluss erwärmt.
Das Aus gangsamid löste sich rasch unter Bildung einer hellbraunen Lösung. Nach 24 h wurde mit einem Liter Wasser,, verdünnt, das Äthanol abgezogen und mit Essigsäure— äthylester extrahiert, um' das nicht umgesetzte Amid zu · . entfernen.
Mit 2 η Natriumcarbonatiösung wird auf pH 4 neutralisiert, •wobei die Carbonatlösung unter kräftigem Rühren tropfenweise
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zugesetzt wird. Dabei wurde das S-Amino-G-hydroxy-^T-dimethoxybenzofuran erhalten, das aus Wasser uirikristalllsiert werden kann, in diesem Pail jedoch direkt weiterverarbeitet wurde. Das so erhaltene Benzofuranr das in einer Ausbeute von 8O % anfiel, hatte einen Schmelzpunkt von 131 0C. Die Summenformel des erhaltenen Produkts wurde zu C- H, ,NO* bestimmt.
Elementaranalyse:
Berechnet (%) Gefunden (%)
57,41
57,66
5,30
5,33
6,70 6,87
3. Stufe:
4,S-Dimethoxy-^-mercapto-furanobenzoxazol (Code Nr. 70376)
0,78 mol Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,44 mol Kaliumcarbonat in einem Gemisch von; 780 ml Methanol und 14O ml Wasser gegeben. Anschliessend werden 0,7 mol 5-Ämino-6-hydroxy-diniethoxv-4l7-benzofuran zugegeben. Das Gemisch wird dann 15 Ii lang unter Rückfluss erhitzt, eisgekühlt und durch Filtration von Rückständen abgetrennt. * »
Die so erhaltene Lösung wird mit 14O ml Essigsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wird, der zweimal aus Xylol umkristallisiert wird.
Das so in 70 %iger Ausbeute anfallende Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 220 C und eine Summenformel von C.-H
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Elementaranalyse:
Berechnet (%)
Gefunden (%)
-f-
C 		11 N 58
•52,58 3,61 5, 78
52,33 3,68 5,
4. Stufe: ·■■.-·
4,8-Dimethoxy-2-pyrrolidino-f uranobenzoxazol- (3' , 2'-f)
Eine Lösung von 0,2 mol 4#8-Dimethoxy-2-mercapto-furanobenzoxazol und O,4 mol Pyrrolidin in 175 ml Toluol werden 12h lang auf IDO 0C erwärmt. Nach Abkühlen wird mit 500 ml Äther verdünnt und der erhaltene schwarze gummiartige Rückstand abgetrennt und mit 240 ml 2 η HCl extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 2 η Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Essigsäureäfhylester extrahiert. Anschliessend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit Petroläther (essence C) unter Rückfluss ausgezogen. Der durch Eindampfen der so erhaltenen Lösung erhaltene Rückstand wird aus 4O ml Äthanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt fällt in einer Ausbeute von 59 % an, hat eine Summenf ormel von C1 -EL JBf-O^ und ein Molekulargewicht von 288 f 29.
Elementaranalyse
Berechnet (%) Gefunden {%)
62,49 ^2,62
N
9,72
9,92
11
5»59
5,46
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Beispiel 2
4f8-Dimethoxy-2-morpholino-furanobenzoxa3ol (Code Nr. 71328)
Eine Mischung aus 0,04 mol 4,8-Dimethoxy-2-mercapto-furanobenzoxazol, 0,08 mol ^orpholin und 35 ml o-Dichlorbenzol wird 4 h lang auf 1OO C erwärmt. Nach, dem Abkühlen werden lOO ml Äther zugegeben: Nach dem Abtrennen vom gegebenenfalls anfallenden unlöslichen Rückstand wird die Lösung mit 2 η HCl extrahiert. Die erhaltene salzsaure Lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung wird das Endprodukt in einer Ausbeute von 59 % erhalten. Die Summenformel beträgt C. gH, ,N3O1-, das Molekulargewicht 304,29.
Elementaranalyse:
Berechnet (%)
Gefunden (%)
C 11 N
■59,20
59,23 -.s 		5,30 .
5,50		 9,21
9,41
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden auch die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten.
A09817/1172
Tabelle I
GCH
SV . N .· •Sumnieri-
formel		 MoI-
gev/.		 Sdh-nsla-
r>i:inlet
. Tc) 		Aus-
beu- .
te
(%)
7237 CH3 Gi3H14N2°4 262,26 '" 96 57 ·
72120 -O C16H18N2°4 302,32 82 31 ·
71.321 <"
nC3H7		 C14H16N2°4 ■ 276,28 82 25
71303 C17H14N2O4 296,29 176 30
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- IO
_ _l_( For t se fczumi)_
Elementaranalyse C . H N gefunden C H N
■berechnet 59,53 5,38 10,68 59,53 5,30 10,74
63,56 6,00 9,27 63,49 6,09 9,48
. 60,S6 5,84 • 10,14 61,05 5,-:5 10,22
65,80
ι		 4,55 9,03 66,00 4,75 S,82
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- li -
Die Verbindungen"der Formel (I) wurden im Laboratorium an Versuchstieren erprobt und zeigten hypnotische, sedative, antikonvulsive, muskelentspannende, analgetische, entzündungshemmende, herzstärkende, vasodjJatatorische, diuretische und geschwürrückbildende Wirkungen.
1.) Hypnotische Eicrenschaf ten
Die Verbindungen der Formel (I) wurden Mäusen oral verabreicht. Infolge der Verabreichung wurde ein Ausfall des Ausrichtungsreflexes beobachtet.
So rief beispielsweise eine Verabreichung von 450 mg/kg p.o. der Verbindung Nr, 7237 bei 50 % der Versuchstiere den Ausfall des Ausrichtreflexes· hervor.
2.) Sedative Eigenschaften
'Wenn'die Verbindungen der Formel (I) Mäusen oral verabreicht wurden, konnte eine Abnahme der Anzahl der Explorationen im Lichtstrahl-Photozellen-Aktimeter beobachtet werden.
So wird bei Verabreichung einer Dosis von 55-mg/kg p.o. der Verbindung Kr. 7237 die Anzahl der Explorationen um 50 % vermindert.
3.) Antikonvul3ive und muskelentspannende Eigenschaften
Bei präventiver oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) wird bei Mäusen die durch subkutane Injektion von Cardiazol oder Strychnin hervorgerufene Sterblichkeit vermindert.
So bewirkt beispielsweise die Verbindung Nr. 7237 in einer
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Dosis von 65 mg/kg p.o. einen 50 %igen Schutz gegen die Sterblichkeit infolge einer Strychnindosis von 225 mg/kg p.o. und bewirkt gleicherweise einen 5O%igen Schutz gegen die Sterblichkeit infolge von Cardiazolgaben. ·
4.) Analgetische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) können bei oraler Verabreichung an. Mäusen die Anzahl der Schmerzstreckungen infolge intraperitonealer Essigsäureinjektionen vermindern.
Einige der erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst:
Tabelle II
Code-Nr. der untersuchten Verbindung
verabreichte Dosis
Verminderung der Anzahl der Schmerzstreckungen
71328 100 mg/kg/PO
*		 45 Z
7237 . 85 mji/kg/PO 50 Z
72120 100 mg/kg/PO 50 Z
4D9817/1172
5.) Entzündungshemmende Eigenschaften
Diese Eigenschaften zeigen sich in einer .Ver3cleinerung des lokalen Ödems, das experimentelJ durch die Injektion eines entzündungsverursachotiden Stoffes, beispielsweise von Carragenin, unter die Sohlen von Ratten hervorgerufen wurde, infolge oraler Verabreichung von Verbindungen der Formel (I).
So bewirkt beispielsweise eine Verabreichung von 100 mg/kg p.o. der Verbindung 7237 eine 55%ige Rückbildung des Ödems.
6.) Herstärkende Eigenschaften
Diese Eigenschaften äussern sich in einer Vergrösserung der Schlagamplitude (inotrop positive Wirkung) am isolierten Meerschweinchenherzen, das in einem geeigneten Milieu und unter geeigneten experimentellen Bedingungen funktionsfähig gehalten wurde.
So wurde beispielsweise eine positive inotrope Wirkxmg von 1OO; % für die Verbindung Nr. 7237 bei einer Konzentration von 0,25 Aig/ml und für die Verbindung Nr. 7238 bei einer Konzentration von O,5 yug/ml erreicht. '
7«) Vasodilatatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) können den Durchfluss der Herzkranzgefässe am isolierten Meerschweinchenherz er- « hohen, wenn sie der Herzperfusionsflüssigkeit zugesetzt werden" *
409β17/ΊΊ7Ζ
So erhöht beispielsweise die Verbindung Nr. 723B in einer Konzentration von 0,5 /Ua/ml in der Perfusionsflüssigkeit den Durchfluss am isolierten Mecrschveinchenherzen um 45 %.
8») Diuretische Eigenschaften
Wenn die Verbindungen der Formel (I) Mäusen oral zusammen mit einem Volumen von einem Milliliter isotonischer Kochsalzlösung je 25 g Körpergewicht verabreicht werden, wird eine Verbesserung des Volumens des ausgeschiedenen Urins-, bezogen auf das Versuchstier, erzielt, wobei das Volumen im Verlauf von 4 h nach der Verabreichung gemessen wird.
Die Ergebnisse für eine Reihe von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) sind für eine Dosis von 50 mg pro Kilogramm p.o. in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Code-Nr. der untersuchten Verbindung
Verbesserung der Harnausscheidung
- 71328 , 45 %
7237 50 % \
7238 60 %
72120 60 %
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9. ) GeschwUrunterdrückende Eigenschaften
Intraduodenal verabreicht vermindern die Verbindungen gemäss der Formel (I) die Gefahr·.!ichkeil; von Magengeschwüren, die bei Ratten durch Abbinden des Pförtners verursacht wurden ).
So verkleinern beispielsweise die Verbindungen Nr. 71328 und 72120 bei Gaben in Dosen von 50 mg/kg i.d. den SHAY-Ulcus um 5O bzw. S5 %. " -
Ein Vergleich der vorstehend dargelegten Ergebnisse mit den in der Tabelle IV zusammengefassten Daten zeigt, dass der Abstand zwischen den erforderlichen pharmakologisehen Wirkdosen und den letalen Dosen ausreichend gross ist, um die Verbindungen der Formel (I) für therapeutische Zwecke zu verwenden.
Tabelle IV
Code-Nr. der untersuchten Verbindung
verabreichte Dosis (mg/kg p.o«,)
Sterblichkeit
71328 • 2 000 * 50 Z
7237 3 400. 50 %
7,238 2 400 50 %
72120 2 000 0 %
409817/1172-
Wie vorstehend bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Krämpfen, Schmerzzuständen der verschiedensten Art, Entzündungsschmerzen, Unterdruck, Kreislaufschwäche, bei Ödemen und Geschwüren des Gastro-Duodenalbereiches indiziert.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 50 - 5000 mg des Wirkstoffes in Mengen von 1-5 Stück pro Tag oder rektal in Form von Syppositorien mit 25 - 3OO mg Wirkstoff in Mengen von 1-2 Stück pro Tag verabreicht.
- .;.i - . 409817/1172

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1» 2—Amino—Derivate des 4,8-Dimethoxy-furanobenzbxazols der allgemeinen Formel
    (D7
    in der ~ΝΓ· Propylamino, Phenyl amino, Dimethyl-
    amino. Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel ■ ·
    in der die GruOpe -N die gleiche Bedeutung wie
    im Anspruch 1 hat, mit dem 418-Dimethoxy-2-mercapto- furanobenzoxazol der Formel . " - " ■
    409817/1172
    *- ♦
    OCH
    (III)
    *0
    OCH,
    kondensiert.
    3· Arzneimittel, enthaltend mindeetens eine der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls neben üblichen galenischen Formulierungen.
    A09817/1172
DE19732350207 1972-10-10 1973-10-05 2-amino-derivate des 4,8-dimethoxyfuranobenzoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel Pending DE2350207A1 (de)

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BE805569A (fr) 1974-04-02
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FR2201886A1 (de) 1974-05-03
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