DE2349528A1

DE2349528A1 - Copolymerisate mit hydrogelstruktur

Info

Publication number: DE2349528A1
Application number: DE19732349528
Authority: DE
Inventors: Donald Roy Korb; William Lawrence Mancini; Miguel F Refojo
Original assignee: Corneal Sciences Inc
Current assignee: SOLA U Inc PHOENIX ARIZ US SA
Priority date: 1972-10-02
Filing date: 1973-10-02
Publication date: 1974-04-18
Also published as: AR216881A1; SE398647B; BE805215A; GB1419437A; JPS6232456B2; DK150526C; DD113556A5; DK150526B; JPS49116187A; IT995537B; ATA842673A; DD109880A5; NL177601B; IL43340A0; DE2349528C2; FR2201307B1; AU6070173A; JPS589121A; JPS5750803B2; ZA737138B

Description

Eoston, Massachusetts 02116 /V.St.A.

Unser Zeichen: C 2973

Copolymerisate mit Hydrogelstruktur

Die Erfindung betrifft Copolymerisate und Hydrogele, die durch Copolymerisation eines hydrophilen Monomereti der aus Dihydroxyaliiylacrylaten und Methacrylaten bestehenden Gruppe und einem nahezu wasserunlöslichen Monomeren der aus Alkylacrylaten und Methacrylate^ bestehenden Gruppe erhalten wurden. Das bevorzugte Copolymerisat der Erfindung besteht aus Methylmethacrylat und Glycerylmethacrylat (2,3-dihydroxypropylmethacrylat}. Die erfindungsgemäßen Hydrogele besitsen einzigartige physikalische und physiologische Eigenschaften, die sie insbesondere zur Herstellung von Kontaktlinsen geeignet machen und zwar insbesondere von Kontaktlinsen mit verhältnismäßig dünnem Querschnitt, obwohl sie auch für andere Zwecke, z.B. als Abgabevorrichtungen für Arzneimittel

Dr.Ha/Gl

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und Schädlingsbekämpfungsmittel, für die Dialyse, Ultrafiltration und als umgekehrte osmotische Membranen, für .Implantationen in der Chirurgie und in der Zahnmedizin und dergl. geeignet sind.

Bekanntlich wird die übliche Kontaktlinse aus Methylmethacrylat hergestellt. Aus diesem Stoff bestehende, als "harte Linsen" bekannte Linsen hatten nur einen mäßigen Erfolg, da viele Leute sich nicht an die Anwesenheit der.Linse im Auge gewöhnen können und/oder weil die Linse die für den Hornhäutmetabolismus erforderlichen physiologischen Verfahren beeinträchtigt. Bei vielen Leuten verursachen kleine Partikelchen und Staub, die unter die Linse geraten und gegen die Hornhaut reiben schwache Reizungen. Es wurde auch gefunden, daß nach längerem Tragen harter Kontaktlinsen, während beispielsweise 1 bis 5 Jahren mit unterschiedlichem Erfolg viele Leute ein Unbehagen verspüren und das Tragen der Linsen aufgeben müssen.

Es wurden daher beträchtliche Anstrengungen zur Ent-

wicklung neuer Kontaktlinsenmaterialien gemacht, die einige der den vorstehend beschriebenen Linsen aus Metbylinethacrylat anhaftende Probleme lösen. Eine Gruppe solcher Materialien ist in den US-Patentschriften Sr. 2 976 576 und 3 220 960 beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird. Die in diesen Patentschriften beschriebenen Materialien sind Hydrogele aus einem schwach vernetzten, hydrophilen Polymeren und einer größeren Menge einer wässrigen Flüssigkeit, z.B. Wasser. Das hydrophile Polymere ist derzeit ein Copolyraerisat aus einer' größeren Menge eines polymerisierbaren Monoesters einer olefinischen Säure der aus Acrylsäure und Methacrylsäure bestehenden' G-ruppe mit einer einzigen olefinischen

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Doppelbindung und einer kleineren Menge eines polymerisierbaren Diesters einer dieser Säuren, wobei dieser Diester mindestens zwei olefinische Doppelbindungen besitzt. Das Copolymerisat wird durch. Copolymerisation in einem Lösungsmittel gebildet.

Aas der in den vorstehenden Patentschriften beschriebenen Gruppe von Materialien wurde in erster Linie ein leicht vernetztes Polymeres für Kontaktlinsen verwendet, das aus einer überwiegenden Menge 1-Hydroxyäthylmethaerylat besteht, das dem Fachmann als "Hema" bekannt ist. Hema besitzt die wichtige Eigenschaft,

lie

hydrophe*« Polymere bilden zu können, die mit ¥asser, ZcB. in .typischer Weise mit etwa 40 G-ew.-^ hydratisieren können. (Der Prozentgehalt kann jedoch von etwa 35 bis 65 Gew.-# variieren). Dieser hohe Wassergehalt macht die Eontaktlinse aus diesem Material sehr flexibel und weich mit dem Ergebnis, daß eine solche Linse sich selbst den Krümmungen des Auges leicht anpassen kann. Das steht im Gegensatz zu der üblichen harten Linse, die eine starre Konfiguration, wie sie sie bei der Herstellung erhielt, beibehält und sich nicht der Krümmung des Auges anpaßt.

Der wichtigste Torteil der aus Hema-Hydrogel bestehenden weichen Linse liegt .darin, daß sie bei richtiger Ausführung nahezu sofort und andauernd bequem getragen werden kann, da die Hornhaut weniger zu leiden scheint als bei der üblichen harten Linse, mindestens zu .Beginn des Tragens. Ein zweiter Vorteil der v/eichen Hema-Hydrogellinse besteht darin, daß verglichen mit der harten Linse das Problem von Staub und Fremdkörpern, die unter die. Linse geraten und gegen die Hornhaut reiben, verringert ist. Ein weiterer Vorteil der weichen

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Hema-Hydrogellinse, verglichen mit der üblichen harten Linse, besteht in einer verbesserten Rundsicht, die sich aus der Verwendung von Linsen mit größerem Durchmesser ergibt.

Trotz der Vorteile der weichen Hema-Hydrogellinse bestehen noch einige Probleme, die mindestens bis heute die allgemeine Anerkennung und Verwendung einer solchen Linse verhindert haben. Ein solches Problem besteht in mangelnder Klarheit des zentralen Sehens. Pur viele Leute ergibt die weiche Hema-Hydrogellinse kein ausreichendes und beständiges Sehvermögen, da die Art des Materials eine ständige Änderung der optischen Oberfläche während der Bewegung des Auges und während de'tB Blinzeln bedingt, wahrscheinlich weil die Linse zu weich oder nicht starr genug ist. Ein zweites Problem betrifft die Korrektur des Astigmatismus. Übliche harte Kontaktlinsen können in der Regel einen Horn— hautastigmatismus korrigieren, indem sie eine neue Oberfläche auf der Hornhaut ergeben. Wegen der extremen Flexibilität der weichen Hema-Hydrogelkontaktlinse paßt sich diese Linse der "Form des Auges an und ergibt daher in den meisten Fällen keine zur Korrektur des Astigmatismus erforderliche neue Oberfläche. Andere physiologische Probleme haben sich im Zusammenhang mit derzeitigen weichen Hema-Hydrogelkontaktlinsen ergeben. Es sind dies eine Hornhautreizung und Falten in den Membranen des Auges. Die genauen Ursachen oder die genaue Bedeutung dieser Erscheinungen sind weder bekannt noch haben sich Lösungen dafür gefunden. Es wurde jedoch berichtet, daß ein Tränen mit Heraa-Linsen, verglichen mit üblichen Linsen, minimal ist, und -zwar möglicherweise wegen.der Art, in welcher die Linse sich

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an den Augenumriß anpaßt und dabei die Tränenflüssigkeit daran hindert, unter den Rand der Linse zu fließen. Die Abnahme an frischer Tränenflüssigkeit ist nicht erwünscht, da dadurch der Kontakt des Auges mit Sauerstoff wesentlieh herabgesetzt und angesammelte katabolische Produkte nicht freigegeben v/erden. Schließlich sagt man, daß die weiche Hema-Hydrogellinse,eine Neigung besitzt, leicht zu reißen, was einen jeweiligen Ersatz erforderlich macht.

Wie nachstehend im einzelnen besprochen wird, schafft die Erfindung ein neues Hydrogelmaterial, das sich zur Bildung von Kontaktlinsen eignet und das aus einem Copolymerisat von hydrophilen Monomeren der aus einem Dihydroxyalkylacrylat und Methacrylat bestehenden Gruppe und einem im wesentlichen wasserunlöslichen Monomeren der aus Alkylacrylat und einem Methacrylat gebildeten Gruppe besteht und vorzugsweise durch Polymerisation freier Radikale in Masse erhalten wurde. Die bevorzugten Reaktionsteilnehmer sind Glycerylraethacrylat und Methylmethacrylat in bestimmten spezifischen Anteilen. Ähnliche aus den beiden Monomeren gebildete Copolymerisate sind dem Fachmann bekannt und von H. Yasua, C.E. Lamazo und L.D< Ikenberry, Makroinol. Chem. 118, 1935 (1968) und H. Yasu*s, Ό .Ξ. Lamaza und A. Peterline, J. Polym Sc. Teil A-2, 99^5 1117-1131 (1971). beschrieben.

Die in der ersten der vorstehenden beiden Veröffentlichungen beschriebenen Copolymerisate wurden in einem 70/30 Essigsäure/Wasser-Lösungsmittelsystem polymerisiert. Die Lösungen wurden" mit einem Gesamtgehalt a.n Monomeren von 5 Gew.-^ und einem Lösungsmittelgehalt von 95 i° hergestellt und mit etwa 0,5 i° (bezogen auf das Gewicht der Monomeren) KpSpOg und 1 ■ $£ JTapSpOc- in

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Gang gesetzt. Die Lösungen wurden durch Hindurchleiten von Stickstoff von Sauerstoff "befreit. Nach, acht bis zehn Tagen bei Raumtemperatur wurde das Polymere in Wasser ausgefällt. In dieser Reihe wurden sechs Copolymerisate mit Verhältnissen von Methylmethacrylat und Glycerylmethacrylat von 95:5 bis 70:30 (Molverhältnis der Monomeren) hergestellt.

Das in der zweiten, der obigen Veröffentlichung beschriebene Verfahren glich dem ersten, jedoch mit der Ausnahme, daß die Polymerisation in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel mit 2,2'-Azobis-(2 methylpropionitril) als Initiator durchgeführt wurde. Aus den nachstehend näher besprochenen Gründen unterscheiden sich die Copolymerisate dieser beiden Veröffentlichungen von den hier beschriebenen infolge der angewendeten Polymerisationsmethode und des Verhältnisses der Komponenten, wobei die bekannten Copolymerisate keine Eigenschaften besitzen, die sie für die erfindungsgetnäßen Zwecke, insbesondere was die Herstellung von Kontaktlinsen betrifft, geeignet machen.

Zusammenfassung der Erfindung

Wie bereits gesagt, liefert die Erfindung ein Gopoly— merisat aus einem hydrophilen Monomeren der aus dihydroxyalkylacrylat und Methacrylat bestehenden Gruppe und einen im wesentlichen wasserunlöslichen Monomeren der aus Alkylacrylaten und Methacrylaten bestehenden Gruppe (nachstehend als "Hydroxyalkylacrylat" bzw."Äcrylat" bezeichnet). Das Oopolyraerisat wird vorzugsweise durch eine über freie Radikale verlaufende Massepolymerisation in nahezu vollständiger Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln gebildet, da man dann Copolymerisate

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mit Eigenschaften erzielt, die wesentlich besser sind, als die von durch andere Methoden erhaltenen Polymerisate, insbesondere was die Verwendung als Kontaktlinsen anbelangt. I5as Dihydroxyalkylacrylat wird vorzugsweise in größerer Menge und das Alkylacrylat wird vorzugsweise in kleinerer Menge verwendet.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Copolymerisate besitzen ähnliche Eigenschaften wie die beschriebenen Hema-Materiallen und sind infolgedessen für die Herstellung von Kontaktlinsen sowie von anderen Gegenständen, die sich des lebenden Gewebe anpassen müssen, z.B. für chirurgische Implantationen, geeignet. Aus den erfindungsgemäßen Ccpolymerisaten hergestellte Kontaktlinsen besitzen ' jedoch viele der den Linsen aus Hema-Material anhaftenden IFachteile nicht. Obwohl die erfindungsgemäßen Copolymerisate weich und elastisch sind, wie-dies von einer weichen Kontaktlinse erwartet v/erden muß, sind sie doch fester und etwas steifer als die Hema-Linsen. Infolgedessen ergeben sie ein ausreichendes und stetiges Sehvermögen, da bei der Bewegung des Auges und beim Bllnz-eln keine das Sehvermögen störende sich ständig ändernde optische Oberfläche entsteht. Da zudem die erflndungsgeaäßcn Copolymerisate steifer sind als das Hetna-Material, können die aus den erfindungsgetaäßen Copolymerisateil hergestellten Linsen mit peripheren Krümmungen hergestellt v/erden, welche einen Tränenfluß auf einem Maximum halteil, so daß immer frische Tränenflüssigkeit an die von der Linse bedeckten Stellen gelangt, wobei diese Flüssigkeit Sauerstoff liefert und auch katabolische Stoffe und andere Staub- oder Schmutztellchen, die sich unter der Linse ansammeln könnten, entfernt. Außerdem - was wahrscheinlich noch wichtiger Ist - ermöglicht die zusätzliche Steifigkeit die Herstellung von Linsen mit dünneren Querschnitten als bei Linsen aus Hema-Material. Dieser dünnere Querschnitt

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ergibt eine beträchtliche Permeabilität, so daß die Tränenflüssigkeit sowohl durch die Linse als auch um ihre Ränder fließen kann. Weitere Torteile der aus den erfindungsgemäßen Copolytnerisaten hergestellten Kontaktlinsen bestehen darin, daß sie leichter mit Wasser zu reinigen sind und zäher sind, was ein Reißen verhindert.

Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Das eine Komponente der erfindungsgemäßen Copolymerisate bildende hydrophile Dihydroxyalkylacrylat entspricht der folgenden allgemeinen Pormel

RO OH

tu ι

CH₂= C-C- 0-(CH₂)_n- CH - CH₂OH

worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 bedeutet.

Das Dihydroxyalkylacrylat kann durch Hydrolyse nach den in der britischen Patentschrift ITr. 852 384 beschriebenen Methoden erhalten werden. Auf diese Patentschrift wird hier Bezug genommen. Dort wird ein besonderes Dioxolanalkylacrylat oder -methacrylat mit einer verdünnten wässrigen lösung einer starken Mineralsäure während längerer Zeit bei etwa Raumtemperatur hydrolysiert, wie dies nachstehend erläutert wird.

Beispiel 1

Fünfzig Gramm Isopropylidenglycerylmethacrylat, 150 com Wasser, 0,3 g konzentrierte Schwefelsäure und 0,02 g Hydrochinon wurden 16 Stunden bei 25 bis 30° C gerührt.

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Man erhielt eine klare farblose Lösung. Die Schwefelsäure wurde durch Zugabe einer -kleinen Menge von festem Bariumhydroxyd neutralisiert. Dasausgefällte Bariumsulfat wurde abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Wasohwässer wurden unter Bildung von 212 ecm einer klaren, farblosen Lösung vereinigt, die aufgrund einer Berechnung aus einer etwa 20 Jaigen Lösung von 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat in verdünntem wässrigem Aceton (12/1) besteht. Das Produkt wird durch Sättigen mit Natriumchlorid und Extraktion mit Benzol oder Äther isoliert. ITach Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat als leicht viskoses Öl.

Das bevorzugte Comonomere für die Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrogelcopolyrnerisate ist Gflycerylmethacrylat (2,3-dihydroxypropylmethacrylat). Dieser-Stoff kann nach dem in der vorstehend genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verfahren erhalten werden, wird jedoch vorzugsweise nach dem von M.F. Refojo in Journal of Applied Polymer Science, Band 9, Seiten 3161 - 3170 (1965) beschriebenen Verfahren erhalten. Bei diesem Verfahren wird'-Gflycidylniethacrylat hydrolysiert und anschließend an die Hydrolyse durch Lösungsmittelextraktion aus dem Reaktionsgemiseh gewonnen, wie dies nachstehend erläutert wird. . .

Beispiel 2

Hundert Gramm handelsübliches Glycidylmethacrylat (American Aniline and Extract Company, Inc.-GfIiA)., 150 ecm destilliertes Wasser, und 0,25 ecm konzentrierte Schwefelsäure werden sechs'Tage gerührt. Während des Versuchs wird der Reaktionskolben in einem Wasserbad von 24 - 29° C gehalten. Kein weiterer Inhibitor wird

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der Reaktionsmischung zugesetzt außer der in dem handelsüblichen Glycidylmethacrylat enthaltenen Menge.

Glycidyltnethacrylat ist mit Wasser nicht mischbar, jedoch nimmt -mit fortschreitender Reaktion die Löslichkeit bis zur Erzielung einer klaren Lösung zu. Mit fortschreitender Reaktion wird Glycerylmethacrylat gebildet, welches das nicht umgesetzte Glycidylmethacrylat löst.

Die Reaktionsmischung wird mit 10 ^igem Natriumhydroxyd neutralisiert und dann fünfmal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dreimal mit je 20 ecm destilliertem Wasser ausgewaschen und diese wässrige Lösung wiederum wird mit 50 ecm Äther gewaschen. l)ie vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann in einem rotierenden Verdampfer abgedampft, wobei der rotierende Kolben in einem Kaltwasserbad gehalten wird. Der Rückstand aus dem Ätherextrakt, nämlich 18,8 g, besteht hauptsächlich aus Glycidylmethacrylat, das zur Herstellung von weiterem Glycerylmethacrylat verwendet werden kann.

Der wässrige Extrakt aus"der Ätherlösung wird mit Natriumchlorid gesättigt. Das Glycerylmethacrylat scheidet sich dann als ölige Schicht über der gesättigten Salzlösung ab. Die ölige Schicht wird in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ohne Erhitzen unter Anwendung der selben Methode, wie sie vorstehend für die Konzentration des Ätherextrakts beschrieben ist, eingedampft. Der Rückstand (11,6 g) bildet eine viskose, klare Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Glycerylmethacrylat besteht.

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Das zuvor mit Äther extrahierte wässrige Reaktiönsmedium trennt sich nach Sättigung mit Natriumchlorid in zwei Schichten. Die organische Schicht wird mit Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat in dem rotierenden Verdampfer unter Verwendung eines Kaltwasserbades unterhalb des rotierenden Kolbens eingedampft. Die Ausbeute beträgt 71,6 g aijcerylmethacry lat. Eine kleinere Menge Diester i¹ in dem Reaktionsprodukt noch enthalten sein.

Es sei bemerkt, daß andere Dihydroxyalkylacrylate aus den entsprechenden Epoxyalkylestern nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhältlich sind.

Das andere zusammen mit dem Dihydroxyalkylacrylat verwendete Cοmonomere ist ein nahezu wasserunlösliches Alkylacrylat oder -raethacrylat entsprechend der folgenden allgemeinen Formel

RO

t Il

CH₂=C - C - OR' ,

worin R Wasserstoff oder Methyl und R' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der obigen allgemeinen Formel entsprechende Stoffe sind im Handel zu haben und bedürfen keiner weiteren Beschreibung. Beispiele für "der obigen Formel entsprechende Stoffe sind Methylacrylat, Methylmetliacrylat, Äthylaorylat, Ithylmethacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butyl methacrylat. Metliylmethacrylat ist ein bevorzugtes Material .

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Das Verhältnis der Dihydroxyalkylacrylate zu dem Alkylacrylat kann innerhalb ziemlich weiter Grenzen variieren· So kann das Molverhältnis des Dihydroxyalkylacrylats zu dem Alkylacrylat zwischen 1:3 und 20:1 liegen. Bevorzugt ist jedoch das Dihydroxyalkylacrylat in einer mindestens gleichen Menge oder im Überschuß über das Alkylacrylat zugegen und ein bevorzugtes Molverhältnis variiert zwischen 1:1 und 10:1 und am besten zwischen 1,2:1,0 und 2:1. Zur Verwendung als Kontaktlinse beträgt das vorstehende Molverhältnis am besten etwa 1,5:1,0.

Das Polymerisationsverfahren und die hierfür geeigneten Katalysatoren befinden sich in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren," wie sie für analoge Monomere Anwendung finden, obwohl vorzugsweise eine Polymerisation in Masse in nahezu vollständiger Abwesenheit von Lösungsmittel mit den hier beschriebenen Monomeren angewendet wird. Die bei einer solchen Polymerisation in Masse gebildeten Copolymerisate besitzen andere Eigenschaften als bekannte ähnliche Copolymerisate, die durch Lösungspolymerisation erhalten wurden. So werden gemäß der bevorzugten Methode die Monomeren in Abwesenheit von Lösungsmittel gemischt, längere Zeit auf erhöhter Temperatur gehalten und das gebildete Polymere wird dann gewonnen. Typischerweise variiert die Polymerisationstemperatur zwischen 20 und 60 C und vorzugsweise zwischen 35 und 42° C, wobei sie ara besten bei etwa 40° C gehalten wird. Die Katalysatorkonzentration kann innerhalb weiter Bereiche variieren, was von dem jeweilig verwendeten Katalysator abhängt; im allgemeinen liegt sie jedoch zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-^i des Hydroxyalkylacrylats und vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,4 Gew.-¹/?. Ein bevorzugter Katalysator ist Isopropylpercarbonat in einer Menge von etwa 0,02 Gew.-^.

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.- 13 -

Beispiel 3

Eine Mischung aus 56,8 g 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat (hergestellt wie in Beispiel 2) und 2317 g Methylmethacrylat (Rohm and Haas Company, Inc. Molverhältnis 1,5:1»O) wird gründlich gerührt. Man gibt der Mischung unter Rühren etwa 3 g Natriumsulfat zu. Dieses wirkt als Trockenmittel zur Entfernung sämtlicher Spuren Wasser. Die Mischung wird dann zur Abtrennung des Natriumsulfats filtriert und man gibt 15,5 mg (0,02 Gew.~?S des 2,3-Dihydrox'ypropylmethacrylats) Isopropylpercarbonat zu. Die so gebildete Mischung wird gründlich gerührt und in ein großes Reagenzglas gebracht.

Das. die Mischung enthaltende Glas wird in ein auf niedriger Temperatur befindliches Trockeneisbad in Methylenchlorid gebracht, so daß die Temperatur der Mischung zwischen -20° und -30° C gehalten wird. Dann wird das Glas dreimal mit Stickstoff ausgespült, unter Yakuum versiegelt und in ein auf einer konstanten Temperatur zwischen 35 und 40 0 gehaltenes Bad gebracht, v/o die Polymerisation vor sich-geht. Die Temperatur wird etwa 4 Std. aufrecht erhalten, obwohl sich nach etwa 90 bis S5 Min. die Mischung verfestigt hat, was anzeigt, daß die Reaktion stattgefunden hat. Dieser Punkt in der Reaktion wird nachstehend als "Polymerisationszeit" bezeichnet. Danach wird das Glas etwa 16 Std. (über Nacht) in einen auf 75° G gehaltenen Ofen gebracht. Die Temperatur des Ofens wird dann auf 90° C erhöht-und eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Dann läßt man das Glas abkühlen.

Das nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Polymerisat kann in Form eines festen Stabs aus dem Reagenzglas ent-

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-H-

nommen werden. Dieses Material hydratisiert sich nach dem Schneiden in dünne Scheiben oder nach der Verformung zu Linsen bei Einbringung in Wasser und entwickelt eine v/eiche, gummiartige Konsistenz.~< 2,3-Dihydroxypropyltnethacrylat -»le- Ver mir e inigung\entfaaltene^Bip? könnte·**als Vernetzungsmittel während der Reaktion wirken. ^ ^

cte*

/ι

Beispiele 4 - B

Das Verfahren von Beispiel 3 v/urde mehrmals mit Abänderungen in dem Verhältnis des 2,3-Dihydroxypropylmethacrylats (GMA.) zu dem Methylmethacrylat (MMA.) wiederholt. Die Eatalysatorkonzentration wurde auf 0,02 &ew.-$, "bezogen auf das 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat, gehalten und die Polymerisationstemperatur wurde genau auf 40 C eingestellt., Fach der Reaktion wurde das Polymerisat im Hinblick auf die prozentuale Hydratation, die prozentuale lineare Quellung, die Durometerhärte und das Aussehen im hydratisieren Zustand ausgewertet. Die angewendeten Verhältnisse und die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusaEsmen-.gefaßt:

Verhältn. proz.Hy- Lin. (1) Durom.(2) (3) Beisp. GMA :. MMA dratation Quellung Ablesung Aussehen

4	1:1	27-29	12-14	_—	Yn
5	1,25:1	33-35 ·	14-16	53-56	Yn
6	1,5:1	39-42	17-19	46-49	SM
7	2:1	43-45	20-22	39-43	SG
8 ..	3:1	50-52	25-27	—	C

(1) lineare Quellung (Prozent)

(2) Durometerablesung-Shore-Durometer Typ A-2 (0-60) ASTM D 676

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(3) Das Aussehen wurde durch Betrachten eines runden 3 mm dicken Knopfs mit einem Durchmesser von 12 mm durch den Rand oder den Querschnitt des Knopfs "bestimmt .

Die verwendeten Symbole bedeuten:

VM - sehr milchig} SM - leicht milchig, SG - fast klar, C - klar.

Bei den vorstehenden Beispielen ist Beispiel 6 das bevorzugte Material für die Herstellung von Kontaktlinsen, obwohl es leicht milchig beim Durchschauen durch den Querschnitt des Knopfs ist, möglicherweise infolge mangelnder Homogenität, die wiederum der Grund für die verbesserte Steifigkeit des hydratisieren Copolymerisats sein könnte. Die Vorliebe für das Material von Beispiel 6 beruht auf den physikalischen Eigenschaften des Pol3^rmerisats (Härte und Steifigkeit), die für die Herstellung von Linsen optimal sind. Es wurde nämlich gefunden, daß für die Herstellung von Kontaktlinsen ganz allgemein ein Anzeichen für optimale Eigenschaften gemäß der Erfindung in einem leicht milchigen Aussehen des Polymerisats gesehen werden kann, wenn dieses Polymerisat durch die Kante oder den Querschnitt des Knopfs mit den vorstehend angegebenen Abmessungen betrachtet wird. In^ Bezug auf die optische Klarheit einer aus den bevorzugten Polymerisaten hergestellten Linse sieht bei den zur Anwendung kommenden dünnen Schnittendeine solche Linse ts'^oäehlieh optisch völlig klar aus.

f. A4,4,-f$ Beispiele 9-14

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mehrmals wiederholt, wobei jedoch die Katalysatorkonzentration erhöht wurde.

0 9 8 1 6/10 7 A

Die Polymerisationstetnperaturen wurden konstant auf 40° C gehalten. Das Ergebnis einer höheren Katalysatorkonzentration war eine erwartet kürzere Reaktionszeit (die Zeit, in welcher sich in dem die Monomeren enthaltenden Rohr Feststoff bildet). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Beisp. Nr.	Kataly sator, %	P.T.	(D	Hydrata tion, fa	Mn.q	U	(3) D.A.	(4) Ausseh.
9	0,02	93		39-42	17-1	9	46-49	SM
TO	0,03	. 60		41	20		46	SM
11	0,04	45		41	18		47	SO
12	0,05	34		40	20		47	SG
13	0,06	28		41	20		47	C
14	0,08	18		42	20		46	C

(1) Polymerisationszeit in Minuten

(2) Lineare Quellung in $

(3) Durometerablesung

(4) Aussehen - siehe Fußnote (3) in Tabelle für die Beispiele 4 - 8.

Beispiel 9 liefert ein für die Herstellung von Kontaktlinsen bevorzugtes Polymerisat, das wiederum ein leicht milchiges Aussehen zeigt, wenn man es durch den Querschnitt eines genormten Knopfs betrachtet.

Beispiele 15 - 17

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mehrmals wiederholt, wobei jedoch die Temperatur variierte, während alle anderen Bedingungen konstant gehalten wurden. Man erzielte die folgenden Ergebnisse:

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Beisp. _m ^
Hr. ^Temp·

- 17 1)

Hydrata tion, jo

D.A. Aussehen

15	40	93	. 39-42	17-19	46-49	SM
16	43	42	41	20	47	SG
17	45	39	42	20	46	SG

(1) Polymerisationszeit in Minuten

(2) lineare Quellung in $

(3) Durometerablesung

(4) Aussehen - siehe Fußnote (3) in Tabelle für die

Beispiele 4-8.

Bas Copolymerisat von Beispiel 15 ist für Kontaktlinsen bevorzugt. Aus den vorstehenden Beispielen 4-17 ergibt sich, daß für die Herstellung von Kontaktlinsen vorzugsweise ein Verhältnis des 2,3-Dihydroxypropylmethacrylats zum Methylmethacrylat von etwa 1,5:1, eine Isopropylperkarbonatkonzenträtion von etwa 0,02 Gew,-$, bezogen auf das 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat, vorliegt und eine Reaktionstemperatur von etwa 40 G, vorzugsweise gefolgt von einer Härtung, zur Anwendung kommt.

Beispiel 18

Das Verfahren von Beispiel 13 kann unter Ersatz des Methylacrylats durch Ä'thylmethacrylat unter Erzielung ähnlicher Ergebnisse wiederholt werden.

Beispiel 19

Das Verfahren von Beispiel 3 .kann unter Ersatz von Methylacrylat für das Methylmethacrylat unter Erzielung ähnlicher Ergebnisse wiederholt werden.

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Beispiel 20

Das Verfahren von Beispiel 3 kann unter Ersatz des 2,3-Dihydroxypropylmethacrylats durch 2,3-Dihydroxypropylacrylat unter Erzielung ähnlicher Ergebnisse wiederholt werden.

Wie "bereits bemerkt, besitzen die erfindungsgemäßen Hydrogele Eigenschaften, die sie als Material für v/eiche Kontaktlinsen äußerst geeignet machen. So sind die Hydrogele nach Absorption von Wasser (physiologisches Salzwasser oder einen physiologisch aktiven gelösten Stoff, z.B. ein bakteriostatisches Mittel enthaltendes Wässer) weich und flexibel, jedoch gleichzeitig zäh und reißfest, Sie sind etwas starrer als die bekannten, für Hydrogel-Kontaktlinsen verwendeten Materialen und behalten daher den Umriß des Auges besser bei als bekannte Materialien und können in dünneren Querschnitten, typischerweise von 0,05 bis 0,15 mm, hergestellt werden. Bei so dünnem Querschnitt sind sie wesentlich durchlässiger für die Tränenflussigkeit als bekannte Stoffe. Außerdem verhindert die höhere Steifigkeit ein Verrutschen beim Blinzeln, so daß ein ständiger Wechsel der optischen Oberfläche vermieden wird, was zu Änderungen und Verzerrungen des Sehvermögens führen würde. Obwohl sie flexibel genug sind, um sich der Hornhaut bei richtiger Ausführung anzupassen, sind sie doch steif genug, um ihre Form beizubehalten, so daß Tränenflüssigkeit unter die linse fließen kann. Dies ist ein Vorteil, da dadurch frische Tränenflüssigkeit und Nährstoffe an die von der linse bedeckten Stellen gelangen und andererseits katabolische Stoffe, die sich unter der Linse ansammeln könnten, freigegeben werden. Außerdem sind die Materialien steif genug, um der Linse eine einen maximalen

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Tränenfluß ermöglichende Umfangskrümmung zu verleihen.

Außer der vorstehend besprochenen Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymerisate sind diese aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften für längeren Kontakt mit lebendem Gewebe, Blut und Schleimhäuten geeignet, was für chirurgische Implantationen, Blutdialysevorrichtungen und dergleichen erforderlich ist. Diesbezüglich ist bekannt, daß Blut beispielsweise rasch in Berührung mit den meisten Kunststoffoberflächen zerstört wird. Für jedes Prothe'senende, das mit Blut in Berührung kommt, ist eine Kunststoffoberfläche erforderlich, die gegenüber Blut antitrombogen und riicht-hemolytisch ist. Die nicht-ionischen Hydrogele, z.B. die erfindungsgemäßen, setzen die Neigung des Blutes zum Gerinnen stark herab.

Die Hydrogele sind auch selektiv durchlässig für Wasser und eignen sich daher für verschiedene Zwecke einschließlich für die Dialyse, ultrafiltration und die umgekehrte Osmose. In dieser Beziehung ist es besonders vorteilhaft, daß die Permeabilität dieser Hydrogele jedem gewünschten Zweck angepaßt werden kann und daß Größe und Form eines Diaphragmas in situ erhalten werden können und dieses Diaphragma dann mit einem hydrophilen Gegenstand oder einer solchen Vorrichtung ein Ganzes bildet. Die gute chemische Stabilität der Hydrogele macht sie auch für elektrolytische Zwecke geeignet.

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung hydrophiler Gegenstände kann derart abgeändert werden, daß die dialytische Wirksamkeit stark zunimmt. So kann man ein System paralleler enger Kanäle oder leitungen in dem Diaphragma bilden, die durch eine verhältnismäßig dünne Schicht aus dem Hydrogel getrennt sind. Die dialysierten

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Flüssigkeiten fließen dann entweder im Gegenstrom oder in gleicher Richtung durch "benachbarte Leitungen. Das leitungssystem in einem Diaphragma kann so erhalten werden, daß man aus einer anschließend entfernbaren Substanz bestehende Pasern oder Folien in eine Form einbringt und dann das Polymerisationsgemisch in die Form eingibt. Nach der Polymerisation werden die Fasern oder Folien dann durch Herauslösen in einem geeigneten Mittel entfernt.

Ein zu diesem Zweck sehr geeignetes Material sind Glasfasern, die aus dem Hydrogelgegensta.nd mittelsFluorwasserstoffsäure.entfernt werden können. Diese Säure und die durch die Reaktion gebildete Fluorkieselsäure sind leicht löslich und werden aus dem Gegenstand herausgewaschen. Andere geeignete Stoffe sind bei Temperaturen unterhalb" 100⁰C schmelzende aliphatische Polyester, die herausgeschmolzen werden, während etwaige Rückstände mit Äthylacetat entfernt werden.

Die Anordnung eines Kanal- oder Leitungssystems in dem Diaphragma kann für Spezialzwecke modifiziert werden; z.B. für technische Dialyseverfahren oder für den Bau einer künstlichen Niere. Die angegebenen Beispiele dienen lediglich der Erläuterung, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist.

Die erfindungsgemäßen Copolymerisate können auch mit einem Medikament imprägniert werden. ¥enn dann das Copolymerisat in Form eines daraus hergestellten Gegenstands, z.B. als intrauterine Vorrichtung, einem Patienten verabreicht wird, wird das Medikament allmählich freigegeben. In dem Maße, in dec das Medikament von der Oberfläche des Copolymerisats abgeführt wird, wird es durch frisches Medikament ersetzt, das aus dem Innern an die Oberlfäche des Copolymerisats wandert.

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Auf ähnliche W_eise können die Copolymerisate für· die geregelte Abgabe von Pesticiden verwendet werden. Durch allmähliche Diffusion aus dem Copolymerisat abgegebene Pesticide,, insbesondere biologisch abbaubare, verringern bei dieser Anwendungsweise Gefahren in ihrer Umgebung, die mit der längeren Verwendung üblicher Pesticide verbunden sind.

Der erfindungsgemäß hergestellte ganze Gegenstand bildet beim Eintauchen in Wasser ein Gitter aus gequollenen Riesenmölekülen. Er ist deshalb nicht nur für Wasser und bestimmte wässrige Lösungen durchlässig, sondern auch fest, besitzt eine stabile Form und ist elastisch. Er kann in Wasser gekocht werden, ohne daß er dadurch beschädigt wird, obwohl eine Sterilisation dabei erzielt wird. Diese Eigenschaften machen einen aus den erfindungsgemäßen Copolymerisaten bestehenden Gegenstand für chirurgische Zwecke geeignet, wo ein mit lebendem Gewebe oder mit einer Schleimhautmembran verträglicher Körper verwendet werden soll, z.B. zur Herstellung von Kontaktlinsen, wie vorstehend beschrieben, zum Ausfüllen oder zum Unterteilen von Hohlräumen in Geweben und dergleichen.

Natürlich können Äuquivalente der in den vorstehenden Beispielen verwendeten Monomeren eingesetzt werden, ohne daß dadurch der Rahmen der Erfindung verlassen wird.

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Claims

Pat entansprüche

1. Durch Polymerisation von zwei Acrylmonomeren gebildetes Copolymerisat, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Monomere hydrophil ist und die folgende Formel besitzt:

R 0 OH .

CH₂ = C - C - O - (^CH2)n ~ °H - CH₂OH ,

worin R Wasserstoff oder Methyl und η eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet, und daß das zweite Monomere nahezu wasserunlöslich ist und der Formel

RO
CH = C - C - OR»

entspricht, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R¹ eine Alkylgruppe mit Ibis 6 Kohlenstoffatomen ist und wobei das Molverhältnis des ersten Acrylats zu dem zweiten Acrylat zwischen 1:3 und 20:1 liegt.

2. Copolymerisat nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß es durch. Polymerisation in Masse in Abwesenheit von ¥asser oder einem anderen Verdünnungsmittel gebildet wurde.

3. Copolymerisat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des ersten Acrylate zu dem des zweiten Acrylats zwischen 1:1 und 10:1 variiert.

4. Copolymerisat nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des ersten Acrylats zu dem des zweiten Acrylats zwischen 1,2:1 und 2:1 variiert.

5. Copolymerisat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisationsteraperatur bei etwa 40 C lag.

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6. Copolymerisat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet das R Methyl ist.

7. Copolymerisat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ Methyl sind und η 1 ist.

8. Copolymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein aus dem Copolymerisat gebildeter hydratisierter runder Knopf mit einer Dicke von 3 mm und einem Durchmesser von 12 mm "beim Hindurchschauen durch seinen Querschnitt leicht milchig erscheint.

9. Durch Massenpolymerisation von 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat und Methylmethacrylat in Abwesenheit von ¥asser oder einem anderen Verdünnungsmittel gebildetes Copolymerisat, in welchem das Molverhältnis von 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat zu Methylmethacrylat zwischen etwa 1:1 und 10:1 liegt«

10. Copolymerisat nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des 2,3-Dihy.droxypropylmethacrylats zu dem Methylmethcrylat zwischen etwa 1,2:1 und 3:1 variiert.

11. Copolymerisat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis etwa 1,5:1 beträgt.

12. In Anwesenheit von 0,02 Gew.~$o eines Katalysators, bezogen auf das Gewicht des 2,3-Dihydroxypropylmethacrylats, gebildetes Copolymerisat.

13. Copolymerisat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,-daß ein daraus bestehender hydratisierter runder, 3 mm dicker Knopf mit einem Durchmesser von 12 ram beim Durchschauen durch seinen Querschnitt leicht milchig aussieht.

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14. Aus dem Copolymerisat von Anspruch 1 erhaltener geformter Gegenstand.

15. Mit einem Medikament gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 14.

16. Mit Wasser gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 14.

17. Mit einem Pestizid gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 14.

18. Mit einer einen physiologisch wirksamen gelösten Stoff enthaltenden wässrigen Flüssigkeit gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 14.

19. Geformter Gegenstand nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß der gelöste Stoff bakteriostatisch ist.

20. Geformter Gegenstand nach Anspruch 14 in Form einer Kontaktlinse.·

21. Kontaktlinse nach Anspruch 20 mit einer vorderen oder hinteren peripheren Krümmung oder mehreren peripheren Krümmungen.

22. Geformter Gegenstand nach Anspruch 14 mit einer Vielzahl von hindurchgehenden Öffnungen, welche Durchlässe durch den Gegenstand "bilden.

23. Aus dem Copolymerisat von Anspruch 9 erhaltener geformter Gegenstand.

24· Mit einem Medikament gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 23.

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25. Mit Wasser hydratisierter geformter Gegenstand nach Anspruch 23.

26. Mit einem Pestizid gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch 23.

27. Mit einer wässrigen, einen physiologisch wirksamen gelösten Stoff enthaltenden Flüssigkeit gesättigter geformter Gegenstand nach Anspruch .23.

28. Geformter Gegenstand nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der gelöste Stoff bakteriostatiseh ist.

29. Geformter Gegenstand nach Anspruch 23 in Form einer Kontaktlinse.

30. Geformter Gegenstand nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß er mit Yasser hydratisiert ist.

31. Kontaktlinse nach Anspruch 29 mit einer vorderen und/ oder hinteren peripheren Krümmung oder mehreren peripher en Krümmungen.

32. Geformter Gegenstand nach Anspruch 23 mit mehreren hindurchgehenden Öffnungen, die Durchlässe durch diesen Gegenstand bilden;

33. Geformter Gegenstand nach Anspruch 23 in Form einer intrauterinen Vorrichtung.

34. Verfahren zur Herstellung eines Copolymerisate, wobei zwei Akrylate in Abwesenheit von Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel miteinander gemischt werden, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Acrylat hydrophil

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ist und der Formel

' - RO OH

CH₂ = O - C - O - (CH₂ )_n -CH- CH₂OH

entspricht, worin R Wasserstoff oder Methyl und η eine ganze Zahl von O "bis 4 ist und daß das zweite Acrylat • nahezu wasserunlöslich ist und der Formel

R O

CH₂ = C - C - OR'

entspricht, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R¹ ein Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen ist und wobei das Molverhältnis des ersten Acrylats zu dem des zweiten Acrylats zwischen 1:3 und 20:1 variiert, und daß man diese Mischung zu einem formbeständigen Körper aus einem aus den "beiden Acrylaten bestehenden Copolymerisat reagieren läßt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymerisat unter Bildung eines Hydrogels hydratisiert wird.

36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des ersten Acrylats zu dem des zweiten Acrylats zwischen etwa 1:1 und 10:1 variiert.

37. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des ersten Acrylats zu dem des zweiten Acrylats zwischen etwa 1,2:1 und 2:1 variiert.

38. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R und R^f Methyl sind und η 1 ist.

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39. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur etwa 40° C beträgt.

40. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet,

daß ein Katalysator in einer Menge von etwa 0,02 Gew.-^, bezogen auf das erste Acrylat, verwendet wird.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Isopropylperkarbonat verwendet wird.

42. Durch Copolymerisation von 2^-Dihydroxypropylmethacrylat und Methylmethacrylat gebildete Kontaktlinse, mit der Beschaffenheit eines Hydrogels, wobei diese Linse bei Hydratation linear zwischen etwa 17 und 19 f° quillt, etwa 37 bis 42 fi Flüssigkeit absorbiert und eine Durometerhärto zwischen etwa 46 und 49 aufweist.

43. Kontaktlinse nach Anspruch 42 mit einer Dicke Bwisehen 0,05 ram und 0,15 mm.

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