DE2348534A1

DE2348534A1 - 2,7-bs eckige klammer auf 2-(4azatricyclo eckige klammer auf 4.3.1.1 hoch 3,8 eckige klammer zu undec-4-yl) aethoxy eckige klammer zu -fluoren-9-on und dessen derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2348534A1
Application number: DE19732348534
Authority: DE
Inventors: Henry William Sause
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-09-28
Filing date: 1973-09-27
Publication date: 1974-04-04
Also published as: FR2201093B1; AU6081373A; IE38289B1; IE38289L; AR199986A1; FR2201093A1; JPS4970975A; AR199417A1; NL7313332A

Description

RECHTSANWÄLTE

DK. JUR. QIPUCHEM. WALTER BEfL Ka/MZ

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPUCHEM. H.-J. WOLFF · «_

DR. JUR. HANS CHR. BEIL IB. Sep. 1973

FRANKFURTAM MAIN-HOCHS?

Unsere Nr. 18 872

G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A,

2,7-BisC 2-(4-azatrIcyclo[4.3.1.1³ * ⁸]undec-4-yl)äthoxy]-fluoren-9-onsg und dessen Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparat^

Die vorliegende Erfindung betrifft 2,7-Bis[azapolycycloalkylalkoxyQ-Derivate von gegebenenfalls in 9~Stellung oxydiertemPluoren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

O-Alk-R

(D

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-τ ο

worin R einen iJ-AzatricycloL^ ·3·1·1· 2 undec-4-yl- oder !,SjS-Trimethyl^-azabicycloLS^.l. J oct-3-yl-Rest, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z eine Methylen-, Hydroxyraethylen- oder Carbonyl-Punktion bedeuten.

Die durch den Rest R dargestellten Reste haben die folgenden Formeln

Unter den Alkylenresten, die durch Alk dargestellt sind, werden die niederen Alkylenreste, einschließlich Methylenrest, Äthylenrest, Trimethylenrest, Propylenrest, Tetramethylenrest, 1,1-Dimethyläthylenrest, Pentamethylenrest, 2,2-Dimethyltrimethylenrest und ähnliche zweiwertige, gesättigte, acyclische, gerad- oder verzweigtkettige, Kohlenwasserstoffreste der Formel

worin η eine possitive ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt,

bevorzugt. Die Verbindungen der Formel I, bei denen Alk

einen Äthylen- oder Trimethylenrest bedeutet, sind besonders vorteilhaft.

Erfindungsgemäß äquivalent den durch die Formel I definierten Äthernsind die entsprechenden Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel

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—. "»ζ —

R-Alk-O—-^ ^Y ^YT ^v-°-AIk-R ·- (QT) (II)

Ji.

worin R, Alk und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest rait I bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest, wie den Allylrest oder Methylallylrest, oder Aralkylrest, wie. den Benzyl- oder Phenäthylrest, T ein Äquivalent eines Anions z.B. eines Chlorid-, Bromid-, Jodid-,' Nitrat-, Phosphat— „ Sulfat-, SuIfamat-, Methylsulfat-, Äthylsulfat-, Benzolsulf onat-, Toluolsulfonat-, Acetat-, Lactat-, Glycolat-₃ Succinat '-, Malat-, Maleat-, Tartrat, Citrat-, Gluconat-₃ Aseorbat-, Benzoat-, Cinnamat- oder dergleichen welches in Kombination mit dem kationischen Teil des vorstehenden Salzes weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und χ die possitive ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten.

Ähnlich äquivalent zu den vorstehend genannten basischen Äthern und ebenfalls zu ihren Salzen sind deren Solvate, vorausgesetzt, daß nur biologisch belanglose Mengen des Lösungsmittels (wie in Hydraten, Hemimethanolaten und dergleichen) umfasst sind.

Die erfindungsgemäßen "Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt sind, wobei Z einen Carbonyl- oder Methylenrest bedeutet, werden durch Erhitzen eines Alkylhalogenid^- Hydrohalogenids der Formel

R-AIk-Y * HY
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worin Y ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet und R und Alk die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

(III)

worin E ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Alktilimetallbase hergestellt. Inerte aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol) oder Cyclohexan mit Wasser ist das Lösungsmittelsystem. Während die Verbindung der Formel III als ein Bis-phenol oder ein Diester desselben definiert ist, ist die tatsächlich reaktive Verbindung in diesem Verfahren das Bis-phenol-dianion, so daß jede Verbindung, welches dieses Anion unter alkalischen Bedingungen ergibt, einschließlich Salze, wie das Kaliumsalz j geeignet ist und von der Formel III umfasst wird. Bisester, wie die Diacetoxyverbindungen, werden leicht hergestellt und können direkt ohne Umwandlung in das Phenol verwandt werden, so daß sie besonders vorteilhaft sind.

Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin Z einen Carbonyl- oder Methylenrest bedeutet, durch Erhitzen einer Verbindung der Formel

RH

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

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X-AIk-O ^^Τ^ΎΤ^Υ O-Alk-X (IV >

worin X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, und Z und Alk die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von Natriumiodid und einen Säureakzeptor, wie z.B. N,N-Dimethylanilin oder N-Äthyl-morpholin, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie 2-Butanon, hergestellt werden.

Au s den so hergestellten 9-Oxo-Verbindungen werden nach Umwandlung zu den Dihydrochlorid und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanollösung bei verminderten Temperaturen die entsprechenden 9~01e erhalten.

Die überführung der erfindungsgemäßen Äther in die entsprechenden Säureadditionssalze wird durch Vermischen mit 1 oder 2 Äquivalenten, jeder anorganischen oder starkien organischen Säure, wobei der anionische Teil den im. vorstehend defitfciierten T entspricht, erreicht werden. Alternativ können die basischen Äther dadurch in die quaternären Ammoniumsalze überführt werden, daß man sie mit einer Substanz der Formel

Q¹T

worin Q¹ der vorstehend für Q angegebenen Bedeutung entspricht, ausgenommen das Q^f Α-ein Wasserstoff atom bedeutet₇ und T die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in Berührung^ bringt. Die Quaternisierung wird gewöhnlich¹

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bei Temperaturen im Bereich von 5 bis loo C innerhalb von einer Stunde bis 5 Tagen durchgeführt. Falls Q'T bei den Verfahrenstemperaturen ein Gas ist, wird ein geschlossenes System verwandt. Unter Verwendung von Methylbromid kann die Herstellung der quaternären Salze gewöhnlich in Butenonlösung bei 7 ο C ohne Schwierigkeit erreicht werden» wobei die Reaktionszeit eine Stunde beträgt.

Die vorstehend für die Herstellung der basischen Äther spezifizierten Alkylhalogenide sind aus Alkanolen der Formel

R-AIk-OH

nach Erhitzen mit Thionylchlorid in Chloroform erhältlich.

Alkanole der Formel

R'-AIk-OH

in welchem R'einen il-AzatricycloW-J.l.l-³' 3 undec-4-yl-Rest bedeutet, werden durch Erhitzen von *1-Azatricyclo-0.3.1.1 ] undecan mit einem Halogenalkanol der Formel

Cl-AIk-OH

in Gegenwart von Natriumcarbonat und katalytischen Mengen von Natriumiodid und Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel hergestellt. Alternativ werden die Alkanole der Formel

R'-Alk'-OH

worin R' die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und Alk* ein⁷Äthylen- oder Propylenrest bedeutet, durch Erhitzen von JJ-AzatricycloC^^.l^-l 2 undecan mit Äthylenoder Propylenoxid in einem geschlossenen Gefäss unter

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Verwendung von absolutem Äthanol als Lösungsmittel hergestellt. Alkanole der Formel

R"-Alk-OH

worin R" einen 1,8,8-Trimethyl-3-azabicyclo£3.2.12 oet-3-yl-Rest bedeutet werden durch Erhitzen eines N-Hydroxyalkylcampherimids der Formel

^:H3

\ <λ N-AIk-OH

mit Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoff in Tetrahydrofuran hergestellt.

Die in den vorangehenden Absätzen genannten Reste R und Alk besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften nützlich. So z.B.

die
stimulieren sie'endogene Produktion von Interferon, welches dafür bekannt ist, daß es eine Vielgestaltigkeit von Vireninfektionen im tierischen Körper verhindert oder bekämpft. Sie sind als solche nicht nur wirksam gegenüber Viren, wie Arboviren, Herpesviren, Picornaviren, Pockenviren, Rhabdoviren, Paramyxoviren und Myxoviren, sondern auch gegen (1) Bakterien, wie Bacillus subtilis, Escherichia coli, Samonella paratyphi A und Erwinia sp.., (2) Protozen, wie Triehomonas vaginalisj, (3) Nematoden, wie Turbatrix aceti (4) Fungi, wie Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans , Fusarium sp. und Verticillum albo-atrum,und (5) Algen, wie Chlorella vulgaris.

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Das biologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wertvoller, da ihre akute Toxizität geringerist als die anderer bekannter^ Jnterferon anregenden Verbindungen. So wurde z.B. in einer Untersuchung, die mit wahllos gekreuzten Schweizer Mäusen durchgeführt wurde, die durchschnittlichen lethalen Dosen (LD₁. -Werte) von 2,7~ Bis-L2-(4-a2atricyclo£ii.3.1.1³'⁸3 undec-4-yl)eLtoxy J fluoren-9-on—-dihydrochlorid-hemihydrat (nachfolgend als Verbindung I bezeichnet) durch intraperitoneale und Intragastrlkale Verabreichung bestimmt und betrug 293 bzw. mehr als 15oo mg/kg.

Es ist bekannt, daß Interferon eine antivirale Wirksamkeit zugeschrieben wird, die

a. einen weiten Bereich, einschließlich RNA und DNA-Viren umfasst,

b. zell-mittelbar„und abhängig von begleitender RNA - und/ oder Proteinsynthese ist,

c. spezies-speziflsch ist,

d. nicht-virustotend ist,

e. durch proteolytische Enzyme,wie Trypsin,inaktiviert ist,

f. unempfindlich gegenüber Nucleasen ist und

g. bei pH-Werten im Bereich von 2 bis Io stabil ist.

Da .die erfindungsgemäßen-Verbindungen die Bildung einer so charakterisierten und so indentifizierten Substanz induzierenj wirddurch die repräsentativen Ergebnisse von TestSj die an Verbindung I durchgeführt wurden- und nachfolgend zusammengestellt wurden, verdeutlicht.

Es wurde gefunden, daß Seren von Mäusen, die mit Verbindung I behandelt wurden, wirksam gegenüber vesic'uiären Stomatitis Virus (VSV) und Rinder-Enterovirus sind. (Diese Viren gehören zu verschiedenen Gruppen)

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In Probezellen, die rait VSV infiziert wurden und 0,5 Aetinomycin D enthielten, wurde die Menge des Virus, welcher sich während 24 Stunden verdoppelte, durch die Gegenwart von Serum von Mäusen, die mit Verbindung I behandelt wurden, nicht verändert. Unter solchen Bedingungen waren die Zellen nicht in der Lage RNA zu synthetisieren und jede davon abhängige Proteinsynthese wurde entsprechend inhibiert.

Die bei Mäusen durch die Verbindung I induzierte antivirale Wirksamkeit wurde augenscheinlich, wenn Mäuse-L-Zellen getestet wurden, nicht jedoch bei primären Hühner-Embryozellen,

Der virustotende Effekt von Mäuseserum durch die Verbindung I durch einstündige Inkubation aliquoter Teile VSV mit demselben bei 37°C war Null.

Seren von mit Verbindung I behandelten Mäusen wurdeneine Stunde bei 37°C mit und ohne loo ^/ml kristallinem.Trypsin inkubiert, woraufhin überschüssige und gleiche Mengen von Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor zugesetzt wurden und die verbleibende antivirale Wirksamkeit getestet wurde. Der antivirale Tit er war dort, wo Trypsin nicht vorhanden war, wesentlich, während er dort., wo Trypsin anwesend war, Null war.

Sera von mit Verbindung I behandelten Mäusen wurden eine Stunde bei 37°C mit und ohne loo i?/ml Ribonuclease A oder Deoxyribonuclease I inkubiert und anschließend auf ihre antivirale Aktivität untersucht. Keine Nuclease hatte irgendeinen signifikanten Effekt auf die Aktivität.

Die pH-Stabilität der bei Mäusen durch Verbindung I induzierten antiviralea Wirksamkeit wurde durch Dialyse gegen HCl'KCl-pH-2-Puffer für 24 Stunden, dann gegenüber Glycin-NaOH-pH-lo-Puffer für 12 Stunden und schließlich gegenüber Phosphat-gepuffertei» Kochsalzlösung bis zum Neutralwert bestimmt. Die vor und nach der Dialyse durchgeführten 40981U/121 3

- Io -

Untersuchungen zeigten keinen Verlust der antiviralen Wirksamkeit .

Die vorstehend aufgeführten Daten zeigen klar, daß der antivirale Faktor, der in den Seren von behandelten Mäusen durch Verbindung I induziert wurde, Interferon ist.

Die antivirale Verwendbarkeit der erfxndungsgemäßen Verbindungseist aus den Ergebnissen eines Standardtests auf ihr Vermögen, das Wachstum von Viren, wie Myxoviren, gezeigt durch Influenza A (Stamm 575)» zu inhibieren, augenscheinlich. Bei diesem Test wurden Zellkulturen von primären Rhesusaffennxeren, die in 25 ml Plastikflaschen enthalten waren und von denen jede die Testverbindung bei Konzentrationen von 625, 125» 25» 5 oder ljVml enthielt, paarweise hergestellt. Diese Flaschen und ein identisches Paar Flaschen, die keine Testverbindung enthielten wurden,jeweils mit einer Dosis von Influenza A (S/t&mm 575) zur Erreichung maximaler Häm-Adso7Ption , cytopathogener Effekte nach 24 stündiger Inkubation inokuliert. Kulturen, die die Testverbindung enthielten, wurden eine Stunde nach Zusatz der Verbindung zur Kultur mit dem Virus versetzt. Nach 24 stündiger Inkubation der Kulturen wurden.die überstehenden Flüssigkeiten entfernt und 3 ml einer o,4 #igen Suspension von Meerschweinchen-Erythrozyten jeder Flasche zugesetzt. Die Flaschen wurden dann bei 4°C 3o Minuten in einer horizontalen Stellung inkubiert. Die Flaschen wurden alle Io Minuten während der Inkubationszeit geschüttelt. Nach dieser Inkubation wurde die rote Zellsuspension von der Flasche dekantiert. Die Flaschen wurden zur Entfernung der nicht adsorbierten roten Zellen zweimal mit 3 ml einer Phosphatpufferlösung von pH 7,4 gewaschen und zur Lyse der adsorbierten Zellen mit 3,ο ml destilliertem Wasser versetzt. Die Flaschen wurden weiter 3o Minuten in einer horizon- *) und minimaler

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talen Lage bei 37°C inkubiert und alle Io Minuten geschüttelt. Nach dieser Inkubation wurde der flüssige Inhalt der Paare der Flaschen unter Bildung einer Probeneinheit vereinigt und bei Raumtemperatur 15 bis 3o Minuten abgestellt, damit sieh die Zelltrümraer absetzen können. Ein Paar Kontrollflaschen, die mit dem vorstehenden' identisch waren₇mit der Ausnahme der Abwesenheit von Te st verbindung und Virus inokulat ion," wurden gleichzeitig untersucht. Die erhaltenen Hamoglobinlösungen aus jeder Probeneinheit wurden in einem Spectrophotometer bei etwa 415 Millimikron auf ihre optische Dichte untersucht. Eine Testverbindung wird als wirksam betrachtet, wenn bei einer der getesteten Konzentrationen die abgelesene optische Dichte auf mindestens 5o%^relativ zur Viruskontrolle, reduziert wird..Es wurde gefunden, daß die Verbindung I gegenüber Influenza A (Stamm 575) bei einer Konzentration von 5 //rol i^m. vorangehenden Test wirksam war.

Einen weiteren Beweis für die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Ergebnisse eines Standardtests auf die Fähigkeit, das Wachs tum von Semliki Porest-Virus zu hemmen,dar. Dieser Virus gehört zur Gruppe der Ärboviren. Ändere Glieder dieser Gruppe umfassen die Ost-, West- und Venezuela-Pferde-Eneephalitisviren, welche von beachtlicher wirtschaftlicher Bedeutung sind. Bei diesem Versuch werden 3op Schweizer Mäuse in drei Gruppen von jeweils loo Stück geteilt. Eine Gruppe erhält eine Woche vor Infektion und während des gesamten Versuches Trinkwasser, das 125 yf™$- der Verbindung I enthält. Die zweite Gruppe erhält eine Woche vor Infektion Trinkwasser , das die Verbindung I enthält und nach der Infektion unbehandeltes Wasser. Die dritte Gruppe erhält nur unbehandeltes Wasser. Alle Tiere wurden

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mit 2oo LD- von Semliki Forest-Virus infiziert und die 5o

Todesfälle wurden für eine 21 Tage andauernde Zeitspanne bestimmt.Die Gruppe von Tieren, die niehtbehandeltes Wasser erhielt, zeigte eine durchschnittliche Lebensdauer von 7,3 Tagen, wobei lo£ der infizierten Tiere überlebten. Die Gruppe der Tiere, die eine Woche vor der Infektion mit Verbindung I behandeltes Trinkwasser erhielte, zeigte H9% überlebende mit einem durchschnittlichen Todestag von 12,5 Tagen. Die Gruppe von Tieren, die während des gesamten Versuches mit Verbindung I behandeltes Trinkwasser erhielte, zeigte 64$ tiberlebende mit einem durchschnittlichen Todestag von 18,5 Tagen. Dieses Experiment zeigte klar, daß geringe Mengen der ad libitum verabreichten Verbindung I beachtlichen Schutz gegenüber Viren bereitstellen.

Die antifungale Wirksamkeit der erfxndungsgemäßen Verbindungen kann von den Ergebnissen von Standardtests,

•z Q

die an 2,7-BisB-(4-azatricycloC4.3.1-l * J-undec-4-yl)-propoxy 3 fluoren-9-on#-dihydrochlorid-hemihydrat_y nachfolgend als Verbindung II bezeichnet, durchgeführt wurden, entnommen werden.Sabouraud-Dextrose-Agar (hergestellt wie in Ann. Dermat. and Syphiol. 1892-I893 beschrieben) wurde hergestellt, sterilisiert und anschließend im flüssigen Zustand bei 80⁰C gehalten. In der Zwischenzeit wurde die Verbindung II in sterilem destiliertem Wasser bei einer Konzentration von 2ooo y/nil und bei einer Temperatur von 80⁰C 2o Minuten erhitzt. Dieses Präparat wurde der Reihenverdünnung unterworfen und mit Agar in solchen Mengen vermischt, daß Konzentrationen von looo, loo, Io und Iv der Testverbindung pro ml erhalten wurden. Man lies die so erhaltenen Gemische abkühlen und erstarren, worauf sie mit einer Suspension von T. mentagrophytes, C. albicans, Pusarium sp. oder V. albo-atrum oberflächeninokuliert und anschließend

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bei Raumtemperaturen aero&nkubiert wurden. Die Inkubationszeit betrug für T. mentagrophytes 6 bis 7 Tage, für C. albicans ^48' Stunden und Fusarium sp. und V. albo-atrum 5 bis 7 Tage. Die Wirksamkeit wurde durch Dichtebestimmung (gross examination) bestimmt und die Potenz wurde als minimale Konzentration, bei welcher kein Wachstum des Testorganismus erkennbar war, ausgedrückt. Als Kontrollproben wurden gleichzeitig stattfindende Inkubationen durchgeführt, die mit den Vorangehenden identisch waren, mit der Ausnahme, daß keine Verbindung anwesend war. Es wurde gefunden, daß in jedem dieser Tests die Verbindung II bei looo^/ml wirksam war.

Die biologisch wirksamen Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen hängen natürlich von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Zweck ^für welchen sie verwendet wird, der Art,welcher sie verabreicht wird,und der individuellen Reaktion ab. Ein vorgeschlagener Dosierungsbereich für die Verfeindung I beträgt 25.-35o mg/kg bei parenteraler Verabreichung und 25o- . looo mg/kg bei Verabreichung über den Mund.Alternativ kann die Verbindung I ad libitum in] Trinkwasser oder in Nahrungsmittelnverabreicht werden, wobei im Trinkwasser die Mengen von Io //kg bis Io mg/kg und im Nahrungsmittel oder Futter loi/ /g bis Io mg/g betragen.

Beobachtungen der Wirksamkeit in Standardtests für einzelne biologische Effekte sind für die Entwicklung wertvoller neuer Arzneimittel sowohl für die Tierais auch die Humanmedizin von fundamentaler Bedeutung. Einige der Tiere, zusammen mit einigen ihre"; spezifischen Krankheiten^ für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden könne^sind:

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Rind: Rinder-Maul- und Klauenseuche, Rinderfleckfleber (bovine shipping fever); Schwein: Cholera; Pferd: Pferdeabortvirus, infektiöse Pferdeanämie; Huhn: New-castIe-Krankheit-Virus, Mareck^rs Krankheit, Leukämie; Hund: Hunde-Staube-Virus, Hundehepatitis; Katzen: Katzenpneumonitis, Katzenpest, und Menschen Herpes Virus I, Herpes Virus II, Rhino Virus, Influenza, Adenovirus conjunctivitis.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Temperaturen sind in ⁰C angegeben und die Mengen der Materialien sind in Gewichtsteilen angegeben wenn nicht Volumenteile genanntsind. Das Verhältnis zwischen den Gewichtsteilen und den Volumenteilen ist das gleiche wie es zwischen Gramm und Milliliter existiert. Infrarot-Maxima wurden in Chloroformlösung bestimmt und sind in Mikron (μ) angegeben.

Beispiel I

Eine Lösung von 633 g ^-Azatricyclo-C¹}^·!·! 2 undecan ("¹J-Azahomoadamantan") und 360 Teilen Äthylenoxid in 7900 Teilen absolutem Äthanol wurden 24 Stunden bei Ho bis 114°C in einem geschlossenem Gefäß erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel gestrippt und der Rückstand wurde in Äther aufgelöst. Die Ätherlösung wurde filtriert und das Piltrat wurde mit überschüssigem Chlorwasserstoff, gelöst in 2-Propanoljversetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 65⁰C getrocknet. Das so isolierte 4-Azatricyclo-

-r O

£4.3.1.1 } undecan-4-äthanol-hydrochlorid schmolz nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther

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bei etwa 178,5. bis 179_a5°C.

-2 Q

Ein Gemisch aus Io Teilen 4-Azatricyc-lo£4.3·!»! 3-undecan-4-äthanol-hydrochlorid und etwa 49 Teilen Thionylchlorid wurde 3o Minuten bei,etwa 9° C erhitzt und anschließend durch Zusatz von trockenem Toluol und Destillation im
Yakuum von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der
erhaltene Rückstand war 4-(2-Chloräthyl)-4-azatricyclo-ίΛ,3-1·1 2 undecan-hydrochlorid, welches bei etwa 245 bis 27o°C schmolz.

Ein Gemisch von 79o Teilen 4-{2~Chloräthyl)-4-azatrieyelo- £4.3.1.1³ⁱ⁸3 undecan-hydroehlorid, 376 Teilen 2,7~Diacetoxyfluoren-9-on _s 15o Teilen Wasser und etwa 5ßo Teilen Toluol wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit; 585 Teilen 85#igem Kaliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 85.bis 9o C erhitzt und unter Rühren und unter Stickstoff 2o Stunden bei dieser Temparatur gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, worauf die Toluolphase von der wässrigen Phase abgetrennt wurde und die Letztere mit zu Entfernung der Rotfärbung ausreichendem Toluol extrahiert wurde.Die Toluollösungen wurden vereinigt, mit wässrigem 4$igem Natriumhydroxid
gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde
das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestrippt. Der Rückstand, ein orangfarbenes Pulver, war 2,7-Bis-
Γ2-(4-azatricycol£4.3.1.1³ ³ ⁸ 2 undec-4-yl)äthoxy jf luoren-9-on

Eine Lösung von Io Teilen 2,7-Bis£2-(4-azatricycloL4.3.1.1^:>» undec-4-yl)äthoxy 2fluoren-9-on in einem minimalen Volumen von Toluol wurde mit Io Volumen Äther und anschließend mit 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff^gelöst in 2-Propanol_?versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, in Luft getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei

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2,7-Bis£2-(4-azatricyclo£4.3.1.1³'⁸ >undec-i|-yl)äthoxy 3-fluoren-9-on -dihydrochlorid-hemihydrat als orangfarbenes Pulver erhalten wurde. Dieses Produkt schmolz bei etwa 288 bis 292°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 151 Teilen ⁱi-Azatricycloi4.3.1.1 3 undecan und 116 Teilen Propylenoxid in I580 Teilen absolutem Äthanol wurde 24 Stunden bei loo bis Ho C in einem geschlossenen Gefäß erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde filtriert, worauf überschüssiger Chlorwasserstoff^gelöst in 2-Propanol₇zugesetzt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, bei 60⁰C an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei a-Methyl-^-azatricyclo- £4.3.1.1^' iindecan-4-äthanol-hydrochloridjdas bei etwa 224-bis 224,5°C schmolz^erhalten wurde.

Ein Gemisch aus 86 Teilen a-Methyl-4-azatrieyclo£4.3.1.1 ' 2 undecan-4-äthanol-hydrochlorid und 164 T-eilenTionylchlorid wurde eine Stunde am Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt, woraufhin überschüssiges Thionylchlorid durch Zusatz von trockenem Toluol und Destillation im Vakuum entfernt wurde.

Der Rückstand war 4-(2-Chlorpropyl)-4-azatricyelo£4.3.1.1 ' Jr undecan-hydrochlorid.

Ein Gemisch aus I80 Teilen 4-(2-Chlorpropyl)-¹t-azatricyclo- £4.3.1.1^' jundecan-hydrochlorid, 99 Teilen 2,7-Diacetoxyfluoren-9-on , 4oo Teilen Wasser und 17¹Io Teilen Toluol wurde unter Stickstoff unter Rühren mit 13o Teilen 85$igem J<aliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und 2o Stunden unter. Stickstoff bei 9o C erhitzt

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und dann gekühlt. Die Toluolphase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und die Letztere wurde mit zur Entfernung der Rotfärbung ausreichend Toluol extrahiert. Die Toluollösungen wurden vereinigt, mit wässrigem 4$igem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 2,7-Bis[2-(4-azatricyclo- -T Q

£4.3.1.1 Jundec-4-yl)l-methyläthoxy]fluoren-9-on als rote glasartige Substanz erhalten wurde. Diese Substanz ist durch IR-Absorptionmaxima in Chloroform bei etwa 5,82, 6,81, 6_;91 und 7,65 U gekennzeichnet.

Beispiel 3

-Z Q

Eine Lösung von 151 Teilen 4-Azatricyclo£4.3.1.1 Jundecan in etwa 395 Teilen Tetrahydrofuranwurde nacheinander unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 18.8 Teilen

3-Chlor-l-propanol in 45o^Tetrahydrofuran, 84 Teilen Natriumbicarbonat und einem Teil Natriumiodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden beim Siedepunkt unter Rückfluß gerührt, dann gekühlt und anschließend mit gleichem Volumen Chloroform verdünnt. Unlösliche Peststoffe wurden

in
abfiltriert und'Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde alkalisch gemacht und anschließend mit Xther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit dem Piltrat vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde über Natriumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wurde filtriert. Das Piltrat wurde mit überschüssigem Chlorwasserstoff, gelöst in 2-PropanoL, versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei 4-Azatricyclo£ 4.3.1.1 ' jundecan-4-propanol-hydroclorid, welches bei etwa l69,5°C sinterte und bei etwa 17o,5 bis

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171,5°C schmolz, erhalten wurde.

3 8 Ein Gemisch aus 78 Teilen 4-Azatricyclo£4.3-1.1 * jundeean-4-propanol, 6o Teilen Thionylchlorid und 375Teilen Chloroform, wurde eine Stunde beim Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt. Von der erhaltenen Lösung wurde das Lösungsmittel abgestrippt und überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Zusatz von trockenem Toluol und Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand war 4-(3-Chlorpropyl)-4-azatricyclo-

-T O

£4.3-1.1 Jtmdecan^hydrochlorid.

Ein Gemisch von etwa 58 Teilen 4-(3-Chlorpropyl)-4-azatri-

-X Q

311

Jundecan-hydrochlorid, etwa 59 Teilen 2,7~Diacetoxyfluoren-9-on , 250 Teilen Wasser und I080 Teilen Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 86 Teilen 85#igem kaliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei etwa 9o°C unter Stickstoff gerührt und anschließend wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Toluolphase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und die Letztere wurde mit Toluol, extrahiert. Die Toluollösungen wurden vereinigt, mit wässrigem 4$igem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestrippt. Der Rückstand war 2,7-Bis£3-(4-azatricyclo-

-Z O

£4.3.1.1 3undec-4-yl)propoxyJfluoren-9-on<_!

Etwa ein Teil 2,7~Bis£ 3-(v-azatricyclo£4.3.1.1^3s8Jundec-4-yl)-propoxy-9-on wurde in einer minimalen Menge Toluol gelöst, worauf Io Volumina Äther und anschließend zwei Äquivalente Chlorwasserstoff, gelöst in 2-Propanoljzugesetzt wurden. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, an der Luft getrocknet und.aus Wasser umkristallisiert

-τ O

wobei "2,7-Bis[3-(4-azatricyclo£ 4.3.1.1 * Jundec-4-yl)propoxyJ-fluoren-9-on~-dihydrochlorid-hemihydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 255 bis 257°C erhalten wurde.

4098 H/1 21 3

Beispiel 4

37,3 Teile 2,7-Bis(2-chloräthoxy)fluQren-9-on wurden in 4oo Volumenteilen 2-Butanon gelöst. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 8o°C erwärmt und mit 3jO Teilen Natriumiodid versetzt. Anschließend wurde dieses Gemisch mit einer Lösung von 3p,2 Teilen i-AzatricycloC 4.3«1.1 Jundecan und 24,2 Teilen Ν,Ν-Diraethylanilin in 15o Volumenteilen 2-Butanon schnell versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser und Toluol aufgenommen. Das Toluol wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und das Methanol verworfen.Der verbleibende Rückstand, ein orangefarbenes Pulver₇war 2,7-Bis[2-(4

yl)-*äthoxy3fluoren-9-om

n Pulver₇war 2,7-Bis[2-(4-azatricyclo[ 4·.3.1.1^5J jundec-4

"²S S

Eine Lösung voni&Teilen 2,7-Bis£2-(4-azatricycloL¹J..3-l.l J-undec-Ji-yDäthoxyJfluoren-g-on in einem minimalen Volumen Toluol wurde mit Io Volumen Äther und anschließend mit zwei Äqivalenten Chlorwasserstoff^ gelöst in 2-Propanol^versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,7-BisC 2- (ij-azatricycloü 4.3 · 1.1⁵ ' ⁸ jundec-4-yl) athoxyjfluoren-9-on—dihydrochlorid-hemihydrat als orangefarbenes Pulver erhalten wurde.Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Durch Substitution des geeigneten Bis-chlor-alkoxyfluorenons und. geeigneten Amins in dem vorstehend,im Detail beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Produkte erhalten:

2,7-BisC2-(4-azatrieyclo&.3.1.1^5J ]undec-4-yl)1-methyläthoxyl· fluoren-9-on., das mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist,
2,7-BisL 3-(¹Hazatricyclo[4.3.1.1⁵ ' ⁸]undec-4-yl)fluoren-9-

4098 1 A/12 1-3

- 2ο -

on—dihydrochlorid-hemihydrat, xvelches mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch war^ und

2,7-BisC2-(l,8,8-trimethyl-3-azabicycloC3-2.1.Joct-3-yl)-äthoxyJfluoren-SJ-on,* das bei etwa 142 bis l43,5°C schmolz.

Beispiel 5

Eine Lösung· von etwa 128 Teilen 2,7-Bis£2-(4-azatricyclo-L 4.3-1.1³'⁸3undec-4-yl)äthoxy]fluoren-9-on —dihydrochloridhemihydrat in l6oo Teilen Methanol, die bei O⁰C gehalten wurden, wurde portionsweise unter Rühren mit 23 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwa 4£iger Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen, woraufhin das Wasser durch Vakuumdestillation entfernt wurde und der Rückstand in Methanol aufgenommen wurde. Die Methänollösung wurde auf -2o°C gekühlt und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde wieder durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde alkalisch gemacht und das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen^ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation abgestrippt. Der so erhaltene Rückstand war 2_a7-Bis[;2-(4--azatricyelo£4.3.1.1^J> ]undec-4-yl)äthoxy]fluoren-9-ol, das durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei J>_} I₃ 6^8, 6 _fS ^ und 7^7 !^gekennzeichnet ist.

Beispiel 6

Der Ersatz des in Beispiel 5 genannten Äthoxyfluorenons durch etwa 124 Teile 2,7-BisC2-(4-azatricyclo["4.3.1.1⁵*⁸J-

4098U/121 3

undec-4-yl)l-methyläthoxyJfluoren-9-on· führte in dem dort beschriebenen Verfahren zu 2,7-Bis[2-(4-azatricyclo- . . 4.3.1.1^D' Jundec-4-yl)1-methyläthoxyJfluoren-9-ol, das durch IR-Absorptionmaxima in Chloroform bei etwa 3,1, 6,8, 6,9 und 7,7 U gekennzeichnet ist.

Beispiel 7

Der Ersatz des in Beispiel 5 genannten Ä'thoxyfluorenons durch etwa 124 Teile 2,7-Bis£3-(4-azatricyclo[4.3.1.1³' 3~ undec-4-yl)propoxy3-fluoren-9-on führte in dem dort beschriebenen Verfahren zu 2,7-BisC3-(4-azatricyclo-' · £4.3·1.1 jundec-4-yl)propoxy3fluoren-9-ol, das durch IR-Absorptionsmaxima in Chiroform bei etwa 3,1, 6,8, 6,9 und 7,7 u gekennzeichnet ist.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 33o Teilen 4-(2-Chloräthyl)-ⁱt-azatricyclo-.

7 O

[4.3.1.1 jundecan-hydrochlorid, l6o Teilen 2,7-Diacetoxyfluoren, 75o Teilen Wasser und Io8o Teilen Toluol wurde unter Stickstoff unter Rühren mit 258 Teilen 85£igem Kaliumhydroxid versetzt.Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 9o C unter Stickstoff gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Toluolphase wurde von der wässrigen Phase getrennt und die Letztere wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluollösungen wurden vereinigt, mit wässrigem 4%igem Natriumhydroxid gewaschen, filtriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestrippt. Der Rückstand war 2,7-Bis-C2-(4-azatricycloC4.3.1.1⁵*⁸]undec-4-yl)äthoxyJflu;oren das durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei etwa 6,8, 6,9 und 7,7 Ii gekennzeichnet ist.

409814/1213

Beispiel 9

Der Ersatz der in Beispiel 8 genannten Chloräthyl-Verbindung

durch 349 Teile 4-(2-Chlorpropyl)-4-azatricyclo[4.3-1.1 * J-undecan-hydrochlorid führte nach dem dort beschriebenen Verfahren zu einem weißen Pestkörper der 2₉7-Bis[2~(4-azatricyelo£4.3*1.1 ]undec-4.-yl)l-methyläthoxy]f luoren war, das bei etwa 13o bis 131°C schmolz.

Beispiel Io

Der Ersatz der in Beispiel 8 genannten Chloräthyl-Verbindung durch 349 Teile 4-(3-Chlorpropyl)-4-azatricyclo[4.3.1.I³* ]-undecan-hydrochlorid führte in dem dort beschriebenen Verfahren zu 2,7-Bis[ 3-(4-azatricyclo[4.3.1.1^:)' Jundec-4-yl)-propoxyj"fluoren, das durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei etwa 6,8, 6,9 und 7>7 u gekennzeichnet ist.

Beispiel 11

Eine Suspension von I67 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in

¹ . .Rühren

2500 Teilen Tetrahydrofuran wurde unter'mit einer Lösung von 481 Teilen N-(2-Hydroxyäthyl)7campherimid in 15oo Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde l8 Stunden unter Rühren unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 176 Teile Wasser, 132 Teile wässriges 2o#iges Natriumhydroxid und 616 Teile Wasser nacheinander zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag war weiß und körnig. Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation vom Piltrat abgestrippt und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Zusatz von überschüssigem Chlorwasserstoff, gelöst

4098U/1 21 3

in 2-Propahol, ausgefällt.·. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemischen Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei !,SjS-Trimethyl-^-azabieyclo-C3.2.1joctan-3-äthanol-hydrochlorid, das bei 225,5 bis 227 C schmolz, erhalten wurde.

Ein Gemisch von etwa 56 Teilen 1,8,S-Trimethyl-^-azatrieyeloLS.S.lJoctan^-äthanol-hydrochlorid, 43 Teilen Thionylchlorid und 149 Teilen Chloroform wurde eine Stunde am Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Zusatz von Toluol und abstrippen durch Vakuumdestillation entfernt wurde. Der Rückstand war 3-(2-Chloräthyl)-l,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3·2.1]octan-hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 6o5 Teilen 3-(2-Chloräthyl)-l,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid, einer Lösung von 356 Teilen 2,7-Diacetoxyfluoren-9-on in 6?5o Teilen Toluol und I500 -Teilen V/asser wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 475 Teilen 85&igem Kaliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und 18 Stunden bei 9ο°(? unter Rückfluß unter Stickstoff erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Toluolphase wurde anschließend von der wässrigen Phase abgetrennt und die Letztere wurde mit Toluol extrahiert." Die Toluollösungen wurden vereinigt, mit wässrigem 4$igem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation vom Piltrat gestrippt. Das verbleibende ölige Material, das aus Methanol kristallisierte, ergab 2,7-Bis[2-(1,8,8-trimethy1-3-azabicyclo[3.2.ljoct-3-yl)äthoxy]fluoren-9-on, das bei etwa 142,5 bis 143°C schmolz und mit dem im Beispiel 4^ Absatz 6 erhaltenen Produkt identisch war.

4098U/121 3

Beispiel 12

Der Ersatz der Fluorenon-Verbindung gemäß Beispiel 4 durch eine äquivalente Menge 2,7-Bis[2-chlorpropoxy)-fluoren führte nach dem dort beschriebenen Verfahren zu 2,7-BisC 2- (4-azatricyclo[ 4.3.1.1³'⁸]undee-*J-yl)-1-methyläthoxyjfluoren, das mit dem gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch war.

Beispiel 15

Pharmazeutische Formulierungen für Veterinärszwecke können in der folgenden Art und Weise hergestellt werden, wobei die Mengen die relative Menge pro Kapsel anzeigen. So wurden 5oo bis 75o Teile einer Verbindung der Formel (I) [d.h. 2,7~Bis[ 2-(4-azatrieycloL4.3.1. i³»⁸]-undec-4-yl)äthoxy3fluoren-9-on> -dihydroehlorid-hemihydrat] kräftig mit 25o Teilen Maisstärke, 25o Teilen Lactose gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von o,42 mm (4o mesh) getrieben und erneut gemischt. Das Gemisch wurde dann kräftig gemischt und in die geeignete Hartgelatine-Kapsel (Größe Nr. ooo) per Hand oder per Maschine unter Verwendung von looo bis 125o mg pro Kapsel gefüllt.

Bei der Herstellung von Kapseln aus den Verbindungen der Formel I kann eine Vielzahl von Excipienten verwendet werden.

Diese können wie folgt zusammengestellt werden: Zucke^wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate_;wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sthylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate^wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure-Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische, anionische) 4098 14/1213

Äthylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getrexdefeststoffe, sowie andere nicht toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Disintegrantien und Gleitmittel, die· üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwandt werden.

Beispiel 14

Die Größe der Dosis der Verbindungen der Formel I, die allen Arten von Haustieren zu verabreichen ist, ist loo bis 25o mg/kg. Da der Bereich der Gewichte der Tiere groß ist, ist es notwendig, die Dosierungsform der Verabreichung abhängig von der Größe der Tiere zu verändern. Die Verfahren der Verabreichung für jede Tierart sind folgende:

Tier
Katzen

Hund
Geflügel

Verabreichungsweg Kapsel, Racheneinführung

Kapsel, Racheneinführung-

als Vorgemisch mit Sojabohnenmehl, Hafer, Mais, Gerste, Weizen oder Alfalfamehl, dann gemischt mit dem üblichen Futter;

Rinder, Schwein als Vorgemisch mit und Schaf Mais, Weizen, Gerste,

Alfalfamehl oder Sojabohnenmehl, dann mit einer geeigneten Menge üblicher Futtermittel vermischen;

übliches Futter Fleisch, Fisch, Milch, Eier
Fleisch, Eier, Milch, Getreidekörner

Mais, Hafer, Gerste, -Weizen, Alfalfamehl, Soj abohnenmehl

Mais, Weizen,· Gerste, Alfalfamehl, konserviertes Grünfutter (silage), Heu, Sojabohnenmehl," Hafer

409814/1213

Tier Verabreichungsweg übliches Futter

Pferde als Vorgemisch mit Mais, Hafer, Gerste,

Mais, Hafer, Gerste, Weizenkleie, Lein-Me.lasse, Weizenkleie samenöl-Mehl. oder Leinsamenöl-Mehl, dann gemischt mit dem üblichen
Futter.

Futtermittelbestandteile, die mit dem Arzneimittel in einer Vormisch-Dosierungsform vereinigt werden können, sind:.Mais, Weizen, Gerste,AIfalfamehl, konserviertes Grünfutter, Heu, Sojabohnenmehl, Hafer, Weizenkleie, Leinsamenöl-mehl, Fleisch, Getreidekörner, Milch oder Melasse.

Eine Formulierung, die für ein Vorgemisch geeignet ist, kann in der folgenden Weise erhalten werden. Einhundert Teile einer Verbindung der Formel I (z.B. 2.,7-BisC 2-(4-

-I Q

azatrieycloC^.J.l.l ' ]-undec-4-y.l)äthoxyfluoren-9-on — dihydrochlorid-hemihydrat] wurden mit<8oo Teilen Sojabohnenmehl (oder anderen verwendeten Futterbestandteilen^ abhängig von dem Tier, für das es hergestellt wird) vermischt oder auf 8oo Teile Sojabohnenmehl (oder andere verwendete Futtermittelbestandteile, abhängig von dem Tiei} für das es hergestellt wird) aufgebracht. Zur Erhöhung des Geschmackes wurden dann als Süßstoff loo Teile Lactose zugesetzt. Die gesamte Masse wurde dann kräftig gemischt und anschließend in ein geeignetes Gefäß gebracht -(z.B. looo Teile pro Beutel), das eine bekannte Menge des Arzneimittels enthielt. -

4098U/1213

Die Präparate für die Tierbehandlung können in From von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, vorgemischten Futtermitteln usw. vorliegen und können eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem festen oder flüssigem Vehikel und Excipientenj die normalerweise für Präparate zur Txerbehandlung verwendet werden,enthalten.

4098U/121 3

Claims

Patentansprüche:

worin R einen 4-AzatricyeloC^.3·1-1 3undec-4-yl- oder einen 1 ₃ 8 ₃ 8-Trimethyl-3-azabicyclo[3 · 2.l]oct-3-yl-Rest, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z einen Methylenrest ₃ einen Hydroxymethylenrest oder einen Carbonylrest bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

(V)

worin R einen 4-Azatricyclo[4.3.1.1. ]undec-4-yl-Rest und η 2 oder 3 bedeuten und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

4098U/1213

R-CH_5n-
n 2n

(VI)

worin R einen 4-AzatricycloC4.3-1-1 ]undec-4-yl-Rest und η 2 oder 3 bedeuten.

4. 2,7-BisC2-(4-azatricyelo[4.3.1-1⁵*⁸Jundec-4-yl)äthoxy]-fluoren-9-on.

5. 2,7-Bis£2-(4-azatricyclo[4.3.1.1³»⁸]undec-4-yl>1-methyläthoxyJfluoren-9—on*

6. 2_J7-Bis[3-(ⁱi-azatricyclo[4.3.1.1 * Jundec-4-yl)propoxy]-fluoren-9-on«

7. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R-C_nL η 2η

(VII)

-τ Ο

worin R einen ^-AzatricycloC4.3.1.1 ' 3undec-4-yl—Rest und η 2 oder 3 bedeuten.

409814/1213

- 3ο -

8. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R-C_nH_2n-O

"*^Cn^H2n~^R (VIII)

worin R einen 4-Azatricyclo[4.3.1.1 Jundec~4-yl-Rest
und. η 2 oder 3 bedeuten.

9- 2,7-BisC2-(4-azatrieycloC 4.3.1.1^3>8]undec-4-yl) 1-methyläthoxyjfluoren.

10. 2,7-BisC2-(1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3·2.ljoct-3-yl)äthoxy3fluoren-9-on*

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch- 1, dadurch gekennzeichnet ₃ daß man ein Alkylhalogenid-Hydrohalogenid der allgemeinen Formel

R-A Ik-Y-HY.

worin Y ein Chlor-, ein Brom- oder ein Jodatom bedeutet und R und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

409 8 U/12 13

worin E ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z einen-Carbonyl- oder einen Methylenrest bedeuten in Gegenwart einer Alkalimetallbase umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel T, worin Z einen Hydroxymethylenrest bedeutet, reduziert.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylhalogenid-Hydrohalogenid der allgemeinen Formel

worin.Y ein Chlor-, Brom- oder ein Jodatom bedeutet und R und η die Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Alkylimetallbase mit einer Verbindung -der allgemeinen Formel

worin E ein Wasserstoffatom oder einen Alkonoylrest mit bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.

13. Verfahren zur Herstellung von 2, 7-BisL2-(4-azatricyclop. 3. l.l-³* °]undec-ⁱl-yl)äthoxy]fluoren-9-on_i dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Chloräthyl)-¹}-aza-

-T Q

tricycloC 4.3.1.1^³ ijundecan-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 2,7-Diacetoxyfluoren-9~on- umsetzt.

A098U/121 3

Ik. Verfahren zur Herstellung von 2,7-Bis£2-(*l—azatri-

-Z Q

c-yclo[ k. 3.1.1 ]undec-4-yl)l-methyläthoxyJfluoren-9-on> dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Chlorpropyl)-*}-

3 8
azatricycloC^^·!·! üundecan-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 2₃7-Diacetoxyfluoren-9-on umsetzt.

15. Verfahren zur Herstellung von 2,7-Bis£3-(ⁱ*-azatricyclo-[4.3·1·1 * ]undec-¹i-yl)propoxyJ-fluoren-9-on^ . dadurch gekennzeichnet, daß man 4-{3-ehlorpropyl)-4-azatrieyclo- ^r O

[i(.3.1.1^J> jundecan-hydroclilorid in Gegenwart von Kaliümhydroxid mit 2,7""ßiaeetoxyfluoren-9-on umsetzt.

16.Verfahren zur Herstellung von 2,7-BisC2-(i{-azatricyclo-[4.3.1.1·^* 3unüec-"';-yl) 1-methyläthoxyjf luoren, ,dadurch gekennzeichnet, daß man 4-{2-Chlorpropyl)-'^Jl-azatricyclo- -T Q

£4.3.1.1 ' Jundecan-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 2,7-Diacetoxyfluoren umsetzt.

17. Verfahren zur Herstellung von 2,7-Bis[2-(l,8,8-trimethyl-3-azabicyclc[3,2.lJoct-3-yl)-äthoxyjfluoren-9- OTij dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Chloräthyl)-1,8,8-trimethyl-3-azabieyclo[3.2.13 octan-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 2,7-Diacetoxyfluoren-9-on umsetzt. ·

18. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis Io als Wirkstoff.

19. Präparat nach Anspruch 18 für die Tierbehandlung.

Für: G.D. Searle & Co.

(Dr.H.Chr.Beil) Hechtsanwalt

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