DE2345521A1

DE2345521A1 - 2-methyl-5-nitro-1- eckige klammer auf 2-(heteroaryloxy)-aethyl eckige klammer zu -imidazole

Info

Publication number: DE2345521A1
Application number: DE19732345521
Authority: DE
Inventors: Eunice Marie Steiner Kreider
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-09-10
Publication date: 1974-03-28
Also published as: FR2208657A1; FR2208657B1; ZA737188B; BE804666A; AR197526A1; DK135166B; JPS4962480A; CH582694A5; NL7312458A; AU6014273A; ES418666A1; CA1006873A; DK135166C; GB1386210A; US3828056A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIiL-CHEM-WALTER BEIL ,

ALFREDHOiPi-KMr]R *ö. Aug, 1973

DR. JUS. Ci: L -O--IW. H-L WOLFP DR. JÜÄ. !i.\X3 C:-J. SfIL

623 FRAuKrUKiAM MAlN-HOCHSf /OÄLONSTHrtSSi 5Ö

Unsere Nr. 18 863

G.Ό. oearle co Co. okokie, 111., V.Jt.A.

2-Methy1-5-nitro-1-/~2-(heteroaryloxy)-äthyl7~imidazole.

Die vorliegende ürfindung betrifft neue 2-Lethyl-5-nitro-1-^~2-('heteroaryloxy)-äth/l/-imidazole der allgemeinen formel

N-CH₂UH₂-O-H (I) OH,

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worin H einen Pyridyl- oder Benzo(b)pyridylrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Nitrogruppen, iialogenatome oder ί,-ethylgruppen, bei maximal 3 oubstituenten, substituiert sein kann, uie Bindung zwischen dem Sauerstoffatom und einer. Kohlenstoffatom des heteroaromatischen .Rests ist beliebig, und auch die Anordnung des oder der halogen-, jilkyl- oder Nitrosubstituenten am aromatischen liest ist beliebig. Die bevorzugten x'y ridylderivate sind diejenigen, bei denen R den i^Jyridylrest oder den 2-Brom-3-pyridylrest darstexlt, und die bevorzugten Benzo(b)pyridyl--Derivate sind diejenigen, bei welchen K den 3-Chlor-4-benzo(b)-pyridyl- und 5-liitro-8-benzo(b)-pyridyl-, 5»7-Uichlor-8-benzo(b)pyridyl- oder 2-i\^;iethyl-5,7-dichlor-8-benzo( b)pyridylrest bedeutet.

Ldc erfinäungsgemäUen Verbindungen sind Heteroaryloxy-äther des 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-imidazols. öle werden zweckmäioig hergestellt, indem man ein Inidazol der allgemeinen jj'o mi el

(H)

worin Ä ein .vasserstoffatom oder einen xiest der !''ormel -üilpüHpX bedeutet, worin X ein Halogenatom, der 'Doluolsulfonyloxy- oder kethansulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

BH (III)

umsetzt, worin Ii die obige Bedeutung besitzt und B ein Alkalimetalloxyrest ist, falls A -Oi^ClL X bedeutet,

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oder ein liest der jjOrmel -üHpÜL. λ ist, i'ails α ein «-.asaerstoffatom bedeutet.

Zu den unter das üymbol λ fallenden Halogenen gehören Chlor, .Brom und Jod. .Besteht λ aus 'Chlor oder .Brom, so wird obige Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt.

.Reaktionszeit, -temperatur und -druck" sind nicht kritisch, so daß das erfindungsgemäiie Verfahren zweckmäßig bei Normaldruck und iemperaturen zwischen Raumtemperatur und käckfluutemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei die Reaktionszeiten zwischen 3 und 4-3 otunden variieren können.

Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung obiger Reaktion sind dem ürganiker geläufig, iiierzu gehören aprotische Lösungsmittel wie jjimethylsulfoxyd, jJime thy lace tainid, iiexamethylphosphoramid, .acetonitril und i..ethylisobutylketon oder vorzugsweise kirnethylfοreamid. Ist b im Ausgangsmaterial der formel II ein ülkalimetallox^rest, so wird dieses iiusgangsmaterial in situ zubereitet, indem man das entsprechende ilydroxypyridin oder hydroxybenzo(b)pyridin in Lösung mit einer starken Base wie Kalium-t-butylat, Natriumäthylat, Natriummethylat oder Katriumhydrid vermischt. Geeignete Lösungsmittel sind die bereits vorstehend erwähnten. Obgleich jedes beliebige ülkalimetallsalz verwendet werden kann, werden die Natrium- und Kaliumsalze besonders bevorzugt.

Ist A im Äusgangsmaterial der J?ormel II ein Wasserstoff atom, so kann das Verfahren auch durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formeln II und III ohne Lösungs-

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mittel 3 bis 9 stunden auf 145⁰C erhitzt.

Die AUS£:angsinaterialien der Formel II, worin a -CIIpCHpX bedeutet und X Halogen ist, werden nach dem in J.Led.Cnem. 11, 57o (1968) beschriebenen Verfahren hergestellt. Ist λ der i'oiuolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest, so erhält man die jiusgangsmaterialien, indem man das entsprechende Hydroxyimidazol mit iooylchlorid oder Liesylchlorid umsetzt.

Zur Herstellung von .ausgangsmaterialien der formel III,, worin B -OHpCHpA bedeutet, wird die entsprechende Hydroxyäthylverbindung der Formel

Hu-CH₂CH₂-R . (IV")

worin K die obige Bedeutung besitzt, mit Thionylchlorid, losylchlorid oder Lesylchlorid umgesetzt, wobei man die entsprechenden Verbindungen der formel III erhält, worin X Halogen, den Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest darstellt.

Die erfindungsgemäüen Verbindungen sind aufgrund ihrer antimikrobiellen v<irkung brauchbar, die sind besonders wirksam hinsichtlich der wachstumsinhibierung von Protozoen und Bakterien.

Me Anti-Protozoenwirkung der vorliegenden Verbindungen ergibt sich au3 standardisierten iests auf die Fähigkeit der lötverbindungen zur Inhibierung des /«achstums von XrichOEonas vaginalis. Die i^ests werden wie folgt durchgeführt :

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tr. _
J

üin modifiziertes Diamond-Eedium wird hergestellt, indem can 12oo feile frypticase, boo Teile tief eextrakt, J5oo feile Inaltose, 60 feile L-üystein-h./ärochlorid, Vl feile L-Ascorbinsäure, 48 feile Kaliumdihydrogenphosphat, 43 'feile Dikaliurohydrogenphosphat und 45 000 feile destilliertes wasser vermischt. Der pH-.vert wird n.it 4o^iger Natriumhydroxydlösung auf 6,3 eingestellt und es werden 3o feile Agar eingearbeitet. Das (remisch v.ird eine Stunde gekocht, um das Agar zu lösen, dann wird im Autoklaven sterilisiert. Zu 3o Volunenteilen des resultierenden Mediums werden aseptisch 2o Volumenteile steriles Dubos-i.edium-Serum zugesetzt, iias resultierende Kedium wird mit 1 VoI.-^ einer 72-ständigen Kultur von frichomonas vaginalis inokuliert, dann wird 1 ml des inokulierten Mediums mit 1o mg der festverbindung vermischt. Das Gemisch wird anaerob bei 57 O 48 otunden inkubiert und dann unter dem Mikroskop auf die anwesenheit beweglicher frichomonaden untersucht, «erden solche gefunden, so *vird die Verbindung als inaktiv betrachtet, werden keine motilen frichomonaden beobachtet, so wird o,1 ml des inkubierten Gemische serienmäßig verdünnt und mit Lengen des inokulierten Mediums vermischt, die ausreichen zur Urzeugung der Konzentrationen I000, I00, 1o und 1 Mikrogramm ■festverbindung pro ml. Die resultierenden Gemische werden wiederum anaerob bei 57°^ 43 stunden imcubiert und dann unter dem Mikroskop auf die Anwesenheit motiler frichomona.den untersucht. Die Vergleichsproben erhält man durch identische gleichzeitige Inkubationen, bei denen jedoch die festverbindung fehlt.

Die antibakterielle Vvirkung der vorliegenden Verbindungen ergibt sich aus standardisierten fests auf die Fähigkeit zur Verhütung des Wachstums von Bacillus subtilis. Bei diesen fests wird ein Gemisch au3 5 mg der festverbindung

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und 5 ml steriler ^ährbrUhe 2o Minuten auf 8o°C erhitzt, dann auf ca. 25°^ abgekühlt und schließlich serienmäßig verdünnt und mit ausreichenden I/engen eines Gemische aus steriler Hährbrühe und 1>j einer Bacillus subtilis-Kultur vermischt, so dala Konzentrationen von ca. 4oo, 1oo,25 und Aikrogramm Verbindung pro ml entstehen. Die resultierenden uemische werden 2o bis 24 Jtunden bei 37°^ inkubiert. Zum Vergleich dienen gleichzeitige identische Inkubierungen, bei denen keine Testverbindung vorliegt. Die Aktivität v/ird durch Abschätzung ermittelt, die Wirksamkeit wird als kleinste Konzentration in Likrogramm-Verbindung pro ml angegeben, bei weicher kein wachstum des Testorganismus erkennbar ist.

In den folgenden Beispielen wurden die kernmagnetischen nesonanzspektren Kit einem 6o-megaliertz-Instrument unter Verwendung von xetramethylsilan als innerem standard aufgenommen, die .angaben erfolgen in ppm (S); die lli-jibsorptionsmaxima sind in I.iikron v>iedergegeben.

Beispiel 1

Zine lösung von 3,72 Teilen 1-(2-<Jhloräthyl)-2-Biethyl-5-nitroimidazol und 3,ο feilen Katriumjodid in 33 Teilen Dimethylformamid wird unter !Uhren zu einer Lösung des Natriumsalzes von 4-Hydroxy-3-chlor-chinolin zugegeben, die erhalten wurde durch Vermischen von 1,1 Teilen Natriummethylat und 3,3 Teilen 4-.iiydroxy-8-chlor-chinolin in 24 Teilen Dimethylformamid. Das Keaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen. 3 stunden am tiückflula gekocht und dann abgekühlt und. mit 1oo Teilen Wasser verdünnt, oodann wird das Cremisch mit Chloroform extrahiert und die ühloroformextrakte werden mit verdünnter Natrium-

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hydroxydlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird sodann aber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck auf die liälfte des Ausgangsvolumens eingeengt. ±Sei Zusatz von iie^an fällt das rohe feste Produkt aus, das abgetrennt und aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan umkristallisiert wird. Dabei erhält man das 2-l:iethyl-5-nitro-1-/~~2-(3-chlor-4-benzo(b)pyridyloxyJäthylJ-imidazol vom. i¹. 198-2o1°C,

v.'ird das obige Verfahren mit 1,9 Teilen 3-Hydroxypyridin anstelle des 4-Hydroxy—3-chlor-chinolin wiederholt, so erhält man nach 84-stiindigem Kochen am -Rückfluß als Produkt das 2-h_;ethyl-5-nitro-1-^~2-(3-pyridyloxy)-äthyl7-imidazol vom i.'¹. etwa 122-123°C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und iiexan).

Beispiel 2

Gemisch aus 1b !'eilen 2-iuethyl-i?-nitroimidazol und Teilen 3-(2-Chloräthoxy)-pyridin in 95 !'eilen Dimethylformamid wird 48 Stunden am kiickfluis gekocht, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Hackstand wird 3 x mit heiüem Wasser verrieben. Dann wird der .Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Hexan verdünnt. Der dabei ausgefällte Feststoff wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, dabei erhält man das 2-Liethyl-5-nitro-1-/~2-(3-pyridyloxy)äthyl7-imidazol, welches mit dem Produkt von Beispiel 1, Absatz 2 identisch ist.

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Beispiel 3

iine Lösung aus 3»72 Teilen 1-(2-Ghloräthyl)-2-methyl-5-nitroiiridazol, 3» ο Teilen Natriumiodid und 38 Teilen Dimethylformamid wird unter Mähren zu einer Lösung des Natriumsalzes von i^^-Dichlor-S-hydroxy-chinolin zugegeben, die durch Vermischen von 1,3 'Teilen Natriummethylat und 4,3 Teilen 5»7-Dichlor-8-hydroxy-chinolin in 24 Teilen Dimethylformamid erhalten worden war. Das U-ec-isch wird unter wasserfreien Bedingungen 24 stunden am Hückfluß gekocht und dann abgekühlt und mit 1oo Teilen «asser verdünnt, üodann wird mit Uhlorofonn extrahiert und die ühlcroformextrakte werden mit verdünnter wässriger Natriumhydroxyd lösung gewaschen. Das ühloroform wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der zurückbleibende feststoff wird an neutralem oilikagel chromatographiert. Die Entwicklung der Säule wird mit ühloroform begonnen und das Lösungsmittel wird aus den C-hloroformeluaten abdestilliert. Der zurückbleibende feststoff wird aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, dabei erhält man das 2-L:ethyl-5-nitro-1-/~2-(5,7-*dichlor-3-benzo(b)pyridyloxy)äthyl7iniidazol vom J?. etv/a 151,5 bis 153°ü.

Beispiel 4

v/iederholt man das Verfahren von Beispiel 3, Jedoch unter Verwendung des entsprechend substituierten Hydroxychinoline oder Hydroxypyridine anstelle von 5,7-Dichlor-S-hydroxychinolin, so erhält man folgende Produkte:

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2-liethyl-5-nit ro- 1-^~2-(5-nit ro-S-benzo(b)-pyridyloxy) äthyl/imidazol, ochmelzpunkt etwa 2o7,5-2o8°C nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan; 2-Methyl-5-nitro-1-^~2-(2-methyl-5,7-dichlor-8-benzo(b)-pyridyloxy)äthyl7imidazol, uchnielzpunkt etwa 124-125 C nach Umkristalliaierung aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan;

2-Lethyl-5-nitro-1-^/~2-(2-broK-3-pyridyloxy)-äth^l7iir!idazpl, Schmelzpunkt etwa 165-167 0 nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan; 2-I.:ethyl-5-nitro-1-₍/~2-(3-chlor-4-pyridyloxy)-äthyl7imidazol, NMIi-Peaks in deuteriertem Oimethylsulfoxid bei etwa 3,5 (Dublett, 2 Protonen) S ;

2-Methyl-5-nitro-1-^_~2-(5-me:hyl-3-benzo(b)-pyridyloxy)-äthyl7iinidazol, Ni.R-Peaks in deuteriertem Uimethylsulfoxid bei etwa 2,7 (üingulett, 6 Protonen) b; 2-fir,et hyl-5-nitro-1-£~2-(5-chlor-8- benzo (b) -py ridyloxy )äthyl7~ imidazol, IK-iviaxima in Kaliumbromid bei etwa 8,4 und 13,2

2-i»:ethLyl-5-nitro-1-^~2-(5,7-dibrom-3-benzo(b)pyridyloxy)-äthyl/imidazol, Nkk-Peaks in deuteriertem jjimethylsulfoxid bei etwa 3,5, 8,65 und 3,9'n .

Beispiel 5

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazols durch 6,5 Teile 1-/~2-(4-'xoluolsulfonyloxy)-äthyl7-2-methyl-5-nitroimidazol, wobei man das Natriumiodid wegläüt, so erhält man das 2-Methyl-5-nitro-1-/~2-(5,7-dichlor-3-benzo(b)pyridyloxy)äthyl7imidazol, welches mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

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Beispiel 6

Pharmazeutische ü'orirulierungen können wie folgt hergestellt werden, wobei die angegebenen, ivengen die jeweilige Lenge pro tablette bezeichnen. 25o i'eile einer Verbindung der ü'oririel I (z.ß. i:-kethyi-i3-nitro-1-^_~"2-(3-chlor-4-benzo( b)pyridylox,y )äthyl7iEidazol) werden in Isopropanol/ wasser gelöst und auf 4oo i'eilen lactose verteilt. Jas u-emisch wird an der Luft getrocknet und durch ein dieb mit o,37 mm lichter kaschenweite gesiebt. 13ο Teile I,. a i 3 stärke und 3o I'eile rolyvinylpyrr.olidon werden dem J-ereisch zugesetzt, dann vvird sorgfältig vermischt und nochmals durch ein oieb mit o,37 am lichter Iviaecnenweite gesiebt. Das Gemisch wird dann mit Isopropanol granuliert, auf Horden ausgebreitet und bei 49°<~! 16 stunden getrocknet. Latin wird das getrocKnete Granulat gesiebt, die Körner Vv erden mit 1o 'feilen JViagnesiunisteara fc sorgfältig vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten von S2o r.g verpreiot, die 25o mg wirkstoff pro tablette enthalten.

iine weitere geeignete pharmazeutische Formulierung für die vorliegenden Verbindungen stellen Kapseln dar. 25o I'eile einer Verbindung der formel I (z.U. 2-Iv.e Dhyl-5-nitro-1-/_ 2-(3-chlor-4-benzo( b)pyridyloxy)äthyl7i0iidazoip werden sorgfältig mit 1So I'eilen Maisstärke und I3o Teilen lactose vermischt, durch ein oieb mit o,37 mir; lichter I^aschenweite gesiebt und erneut gemischt. Dann werden 2o Teile Talkum sorgfältig beigemischt und das ü-emisch wird in die entsprechenden harten G-elatinekapseln (G-röiie Nr. üu) von Hand oder maschinell eingefüllt, wobei man 63o mg Füllung pro liapsel verwendet.

Zur Herstellung von 'tabletten oder Kapseln mit erfindungsgemäijen Verbindungen können zahlreiche otreckmittel verwendet

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werden. Diese können v.'ie folgt summarisch aufgeführt werden: Zucker wie .Lactose, Sucrose, Lannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Athylcellulose oder iLethylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder i'ricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, iirdalkalimetallstearate wie Ifiagnesiumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle, wie rirdnutiöl, isaumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Äthylen· glycol poly mere, Ιΐ-Cyclodextrin, iettaikohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische, verträgliche füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen zur Anwendung kommen.

Vorstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die erf indungsgemäise Verbindungen enthalten, beschrieben, weitere geeignete pharmazeutische formen zur oralen Verabreichung sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, oirups und Emulsionen.

Beispiel 7

Zur Herstellung eines Präparats, das als Suppositorium verwendet werden kann, werden 2ooo Teile Theobroma-öl aufgeschmolzen, dann werden 5oo Teile einer Verbindung der formel I (z.B. 2-Methyl-5-nitro-1-_//~2-(8-chlor-4-benzo(b)pyridyloxy)äthyl7iEiidazol)in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schließlich wird das Gemisch in kalte iiietailfonnen gegossen, die chrom-plattiert sind, worauf

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sich die Juppositorien schnell verfestigen.

Zur Herstellung von ouppositorien können folgende Träger zusammen mit den erfindungsgemäßen wirkstoffen eingesetzt werden:

i'riglyceride der ülsäure, Palaitinsäure und Stearinsäure, partiell hydriertes Laumwollsamenöl, verzweigtkettige gesättigte tfettalkohole wie z.3. L>uppositorien-i3asis (x, hydriertes KokOvSnuüöl-Triglycerid, i'riglyceride aus Kokosnuß und Palmkernölen, 'i'riglyceride der CJ _1?.- bis ¹^₁Q-Ji'ettsäuren, in .iasser d is pergier bare '!'rager wie Polyäthylenjlycole, Glycerin, Polyoxy-4o-stearate und Polyäthylen-4-sorbit-monostearate sowie stoffe, die den ^Schmelzpunkt der ouppositoriengrundlage erhöhen v/ie Bienenwachs und Jpermacetöl.

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BACrORiÖiNAL

■'s

Claims

Pa tentansprüche

1. Verbindung der allgemeinen formel

(I)

worin R einen Pyridyl- oder ±Jenzo(b)pyridylrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Nitrogruppen, Halogenatome oder Methylgruppen mit maximal 3 iJubstibuenten substituiert sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daJJ H einen Benzo (b)-pyridylrest darstei.lt, der durch ein oder mehrere Nitrogruppen, Halogenatome oder !«eth^lgruppen mit maximal 3 Jubstituenten substituiert ist.

3. 2-kethyl-5-nitro-1-£~2-(3-chior-4-benzo{b)pyridyloxy)-äthy]-7iiaidazol.

4. 2-iuethyl-5-nitro-1-₍/_ 2-(5-nitro-3-benzo(b)pyridyloxy)-äthyl/imidazol.

5. 2-kethyl-5-nitro-1-/~2-(5,7-dichlor-3-benzo(b)pyridyloxy) äthyl/imidazol.

6. 2-Methyl-5-nitro-1-/~2-(2-methyl-5,7-dichlor-3-benzo(b)-pyridyloxy)äthyl/imidazol·

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BAD.OfrUG&JAL

7. 2-fcethyi-5-nitro-1-£ 2-(2-brom-3-pyridyloxy Jäthyl/imidazol. S. 2-ϊ.ethyl-5-nitro-1-^~2-(3-pyridyloxy Jathyl/imidazol.

^cj. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäii Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aau> man eine Verbindung der allgemeinen formel

(Ii)

worin α ein wasserstoffatom oder einen nest der jj'ormel -GH₂Gd Χ darstellt, worin J-. Halogen, den i'oluolsulf onyloxy oder kethansulfonyloxyrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen i?'orcel

Bk (III)

umsetzt, vvorin n. die obige Bedeutung besitzt und B eine jilkaliicetalloxygruppe darstellt, wenn A -OH„GH„λ ist, oder einen Kest der i'ormel -GHpCH„X darstellt, worin X die obige Bedeutung besitzt, wenn A ein Wasserstoffatom bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetall im Rest B aus Natrium besteht.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daii man 1-(2-0hloräthyl)-2-m.ethyl-5-nitroiiriidazol mit dem NatriuKsalz von 4--tiyüroxy-3-chlorcliinolin in Gegenwart von Natriumiodid zum 2-Methyl-5-nitro-1-£~"2-(8-chlor-4-ben2o(b)pyridyloxy)-äthyl7imidazol umsetzt.

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12. Verfahren nach Anspruch g, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Uhloräth}l)-2-methyl-5-nitroiE:idazol mit dem Natriumsalz von 5-Nitro-8-hyaroxychinolin in Gegenwart von natriumiodid zum 2-liethyl-5-nitro-1-₍₍/_ 2-(5-nitro-3-benzo(b)pyridyloxy)äthyi7iiflidazol umsetzt.

13· Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Chloräthyi)-2-methyl-5-nitroiinidazol mit dem Natriumsalz von 5i7-Diehlor-8-hydroxychinolin in Gegenwart von Natriumiodid zum 2-Iv;ethyl-5*-nitro-1-/_ 2-(5>7-dichlor-8-benzo(b)pyridyloxy)-äthyl/imidazol umsetzt.

14· Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Chloräthyl)-2-ir.ethyl-5-nitroiir;idazol mit dea Kütriumsalz von 2-Lethyl-3-hydroxy-5,7-dichlorchinolin in (Gegenwart von Natriumiodid zum 2-IvJethyl-5-nitro-1-^~2-(2-methyl-SjT-dichlor-e-benzoCbipyridyloxy)-äthyI/imidazol umsetzt.

15· Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-ühloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit den; Natriumsalz von 2r-_brom-3-hydroxypyridin in Gegenwart von Natriumiodid zum 2-Methyl-5~nitro-1-^~2-(2-broiB-3-pyridyloxy)-äthyI/imidazol umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-C!hloräthyl)-2-methyl-5-nitroiuiidazol mit dem Natriumsalz von 3-Hydroxypyridin in Gegenwart von Natriumiodid zum 2-iilethyl-iJ-nitro-1-/~2-(3-pyridyloxy)-äthyl7imidazol unisetzt.

17. Pharmazeutische Zubereitungen zur humanmedizinischen und tiermedizinischen Verwendung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprachen 1 bis S.

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18. Zubereitung nach ^napruch 17» gekennzeichnet durch einen behalt an 2-Iv ethyI-5-nitro-i-/ 2-(S-chlor-4-benzo(b)pj'ridyloxy)äthyl.7iEjidazol.

19· Zubereitung nach Anspruch 17» gekernzeichnet durch einen behalt an 2~L·ethyl-5-nitro-\-[_ 2-(5-nitro-8-benzo( b)-

Ji'ür: ü.i). Üearle & Co.

ökokie, 111., V.Jt.Λ.

Rechtsanwalt

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