DE2337340A1 - Carbazole - Google Patents

Description

Dr. tog. km fa Werft fr f

RAN 4001/95

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Carbazole

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbazole der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan , niederes Alkyl, Hydroxy-niederes-Allcyl, niederes AUtoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes-alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-

409807/1126

Md/6.6.1973

alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl, H₁ Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes-Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthia, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederesalkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, -Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl bedeutet, oder R mit einem benachbarten R₁ niederes Alkylendioxy darstellt, R^

A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes— alkoxy, Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes-alkoxy oder eine Gruppe _ π - B bedeutet, worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamine, Mono- oder Di-niederes-alky!amino, Amino-niederesalkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes -alkoxy darstellt, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halo-substituiertes Acyl, Carboxy-niederes alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-alkyl, Aralkyl oder Haloaralkyl bedeutet, oder, falls R_t X und R, Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, R^ Wasserstoff darstellt,

falls R oder R, Carboxy und/oder falls B Hydroxy oder Carboxy darstellt, Salze hiervon mit Basen, und falls R oder R, Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder B oder A Amino-niederes-alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino— niederes-alkoxy bedeutet, Säureadditionssalze hiervon.

409807/1 126

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze.

Die Carbazole der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon sind anti-inflammatorisch, analgetisch und anti-rheumatisch wirksam.

Die nicht pharmazeutisch verwendbaren Salze können in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I oder in pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon übergeführt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "niederes Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl,und dergleichen. Der · Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, in welchen die niedere Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkylthio" bedeutet niedere Alkylthioäthergruppen, in welchen die niedere Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, wie beispielsweise Methylthio, Aethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet alle Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder durch einen der folgenden Reste substituiertes Phenyl: Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, niederes Alkylamino und Di-niederesalkylami.no. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, in welcher ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt iBt. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, welche von einer aliphatischen Carbonsäure

409807/1126

abgeleitet ist, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, und dergleichen, oder eine Aroylgruppe, welche von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet ist, wie beispielsweise Benzoyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes AJÜkylen" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Aethylen, Propylen, Butylen, Methylmethylen und dergleichen. Von den niederen Alkylendioxygruppen sind Methylendioxy und dergleichen bevorzugt.

Beispiele von Mono-nieder-alkylaminogruppen sind Methylamino, Aethylamino und dergleichen. Beispiele von Dinieder-alky!aminogruppen sind Dimethylamine, Diäthylamino und dergleichen. Beispiele von Amino-nieder-alkoxygruppen sind Aminomethoxy, Aminoäthoxy und dergleichen. Beispiele von Mono-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy sind Methylaminomethoxy, Aethylaminoäthoxy und dergleichen. Beispiele von Di-nieder-alkylamino-nieder~a.lkoxy sind Dimethylaminomethoxy, Diäthylaminoäthoxy und dergleichen. Beispiele von Di-niederalkylsulfamoylgruppen sind Dimethylsulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dergleichen.

Die "Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R, IL, Rp und R„ die obige Bedeutung haben, 40980 7/1126

mit einem Aromatisierungsmittel umsetzt, dass man zur Herst© llumg eines Esters der Formel I, worin R oder H₁ Carbonie&e^es-alkoxy oder B niederes Alkoxy bedeutet, eine erhaltene Säure der Formel I, worin R oder R, Carboxy oder B BEy dr oxy bedeutet, verestert, dass man zur Herstellung einer Säur© der Formel I, worin R oder R, Carboxy, R,- Carboxyni©d©res>-ialkyl oder B Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen ■Hinter der Formel I, worin R oder R, Carbo-niederes-alkoxy, R_ niederes Älkoxyearbonyl-niederes-alkyl oder B niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man erwünschtenfalls i» einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R~ ein Wasserstoffatom darstellt, dieses Atom in eine Acyl- oder Uiederes-alkoxyparbonyl-niederes-alkylgruppe überführt, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R-, Amino bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R₁ Acylamido bedeutet, mit einer anorganischen Säure umsetzt, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R oder R- jDi-niederes-alkylamino bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, alkyliert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, R, oder A Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Aether der Formel I, worin R, R-, oder A niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man erwünschtenfalls in einer erhaltene^ Verbindung der Formel I, worin A eine Hydroxygruppe bedeutet, diese Gruppe in eine Nieder-alkoxy, Aminonigder-alkoxy- oder Mono- oder Di-nieder-älkylamino-niederalkoxygruppe überführt, dass man zur Herstellung eines Alkohols der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Ester der Formel I, worin B niederes Alkoxy bedeutet, reduziert, dass man erwünschtenfalls in einer erhaltenen Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet oder in einem Salz hiervon mit einer Base, die Gruppe B in Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy überführt, dass man zur Herstellung eines optisch aktiven Isomeres einer

409807/1126

Verbindung der Formel I, ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert und dass man zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I, worin R oder R₁ Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy oder worin R oder R₁ Amino oder Mono— oder Di-niederes-alkylami.no und/oder B oder A Amino-niederesalkoxy oder Mono- oder Di-niederes-aikylamino-niederes-alkoxy bedeutet, eine solche Verbindung der Formel I mit einer Base bzw. einer Säure umsetzt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen in welchen A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder - C- B, insbesondere diejenigen, worin η l_f A oder B 0 Hydroxy, R Wasserstoff und/oder R-. Halogen bedeutet.

Weitere im Rahmen der vorliegenden Anmeldung bevorzugte Carbazole sind diejenigen der Formel

worin A¹ Carboxy oder Hydroxymethyl, R' Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R¹, Wasserstoff oder niederes Alkyl.

bedeuten, und X und Y die obige Bedeutung haben,

falls X und Y verschieden sind_c Enantiomere hiervon und Salze der Verbindungen der Formel I¹ mit Basen.

409807/1126

Bevorzugte Verbindungen der Formel I¹ sind diejenigen worin R' Halogen und/oder R' Wasserstoff bedeuten.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind die 2-Carboxvmethylcarbazole der Formel I·.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

Das Racemat der 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäUre, (+) 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure, (-) 6-Ghlor-a-methyl-carbazol—2-essigsäure_f 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, (+) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, (-) 2-(^-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, 6-0hlor-carbazol-2-essigsäure und ö-Chlor-g-methyl-carbazol-l-essigsäure.

Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:

e-Chlor-carbazol-l-essigsäure, ö-Chlor-carbazol^-essigsäure-äthylegter, e-Methyl-carbazol-^-essigsäure, ö-Methoxy-carbazol-^essigsäure, e-Chlor-a-methyl-carbazol-l-essigsäure, 9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-carbazol-2-e8sigsäure, e-Nitro-carbazol^-essigsäure, 7-;Chlor-carbazol-4-essigsäure, 6-Chlor-carbazol-2-essigsäure, e-Chlor-carbazol^-essigsäure-äthylester, ö-Methyl-carbazol^-essigsäure, 6-Methoxy-carbazol-l-essigsäure, 6-ChlΌr-α-methyl-carbazol-2-essigsäure, 9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-carbazol-5-essigsäure, 6-Nitro-carbazol-4-essigsäure,

A 0 9 8 0 7 / 1 1 2 6 ■ - . ■ ■

7-Chlor-carbazol-l-essigsäure, 6-Chlor~carbazol-3-essigsäure, ö-Chlor-carbazol-^-essigsäure-äthylester, 6-Methyl-carbazol-l-eSBigsäure, 6-Methoxy-carbazol-2-essigsäure, ö-Chlor-a-methyl-carbazol-^-essigsäure, 9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-carbazol-4-essigsäure, 6-Nitro-carbazol-l-essigsäure, 7-Chlor-carbazol-2-essigsäure, 6-Chlor-carbazol-4-essigsäure, ö-Chlor-carbazol-l-essigsäure-äthylester, 6-Methyl-carbazol-2-essigsäure, 6~Methoxy-carbazol-3-essigsäure, 6-Chlor-a-methyl-carbazol-4-essigsäure, 9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-oarbazol-l-essigsäure, 6-liitro-carbazol-2-essigsäure, 7-Chlor-carbazol-3-essigsäure, 7-Methyl-carbazol-l-essigsäure, 8-Chlor-carbazol-2-essigsäure, 6-Pluor-carbazol-3-essigsäure, ö-Brom-carbazol^-essigsäure, 6,T-Dichlor-carbazol-l-essigsäure, 5 ψ 6-Mchlor-carbazol-2-essigsäure, 6~Trifluormethyl-carbazol-3-essigsäure, 6-Chlor-7-methyl-carbazol-4-essigsäure, 6~Chlor-5-methyl-carbazol-l-essigsäure, 9-Methyl-carbazol-2-essigsäure, 7,8-Dichlor-oarbazol-3-essigsäure, 6-Sulfambylcarbazol-4-essigsäure, ö-Difluormethylsulfonyl-carbazol-l-essigsäure, der racemisch^ 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol-2-dimethylamino-äthylather,

ö-Carbäthoxy-carbazol^-essigsäure,

409807/1126

5-Chlor-6-sulfamoylcarbazol -3-essigsäure,

6-Chlor-9-(p-ehlorbenzoyl)-carbazol-4-essigsäureäthylester,

9-Benz oyl-6—ehlor-carbazol-l-e ssigsäure, 7-Meth.yl-carbazol-2-essigsäure, 8-Chlor-carbazol~3-essigsäure, S-Pluor-carbazol-^e ssigsäure, 6-Broin-carbazol-l-essigsäure, 6,7-Dichlor-carbazol-2-essigsäure, 5,6-Diehlor-carbazol~3-essigsäure, 6-Trifluo:metliyl-carbazol--4-essigsäure_t 6— Chlor-7-iaeth.yl—carbazol-1-essigsäure, 6-Qhlor-5-nietliyl-carbazol~2-essigsäure_f 9-Metiiyl-earbazol-3-essigsäure, 7, S-Dichlor-carbazol-^essigsäure, 6—SuIfamoylcarbazol-l-essigsäure, 6-Difluormethylsulfonyl-carbazol-2-essigsäure, ö-Carbätlioxy-carbazole^-essigsäure, 5-Chlor-6-sulfamoylcarbazol-4-essigsäure,

6-Chlor-9-(p-chlorbenzoyl)-carbazol-l-essigsäureätliylester,

9-Benzoyl-6—elilor-carbazol-2-essigsäure, 7-Methyl-carbazol-3-essigsäure, 8-Ciilor-carbazol-4-essigsäure, 6-Pluor-carbazol-l-essigsäure, ö-Brom-carbazol-S-essigsäure,

das Racemat des 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol-methyläthers,

6,7-Dichlor-carbazol-3-essigsäure, 516-Dichlor-carbazol-4-essigsäure, 6-Trifluormethy1-carbazol-l-essigsäure, 6-Chlor-7-meth.yl-carbazol-2-essigsau.re, 6-Chlor-5-methyl-carbazol-3-essigsäure, 9-Methyl-carbazol-4-essigsäure,

409807/1 126

7,8-Dichlor-carbazol-l-essigsäure, o-Sulfanioylcarbazol-^-essigsäure, ■ 6-Mfluormethylsulf onyl-carbazol-3-essigsäure, 6-Carbäthoxy-carbazol-4-essigsäure, 5-ChIOr-O-SuIfamoylcarbazol-l-essigsaure, 6-Chlor-9-(p-chlorbenzoyl)-oarbazol-2-essigsäure— äthylester,

9-Benzoyl-6—ch.lor-carbazol-3-essigsäure, 7-Methyl-carbazol-4-essigsäure, 8-Chlor-Garbazol-l-essigsäure, 6-i¹luor-carbazol-2-essigsäure, 6-Brom-carbazol-3-essigsäure, 617-Diclilor-carbazol-4-essigsäure, 5,6-Dic]üor-earbazol-l-essigsäure, 6-Trif luormeth.yl-carbazol-2-essigsäure, 6-Chlor-7-methyl-carbazol-3-essigsäure,

9-Methyl-carbazol-l-essigsäure, 7,8-Dich.lor-carbazol-2-essigsäure, e-Sulfamoylcarbazol^-essigsäure, 6-Difluormethylsulfonyl-carbazol-4-essigsäure, ö-Carbäthoxy-carbazol-l-essigsäure, 5-Chlor-6-sulfamoylcarbazol-2-essigsäure, ö-Chlor-g-Cp-chlorbenzoyli-carbazol-^-essigsäureäthylester,

g-Benzoyl-ö-chlor-carbazol-A-essigsäure, 6-Dimeth.ylsulf amoyl-carbazol-1-essigsäure, e-Methylthio-carbazol^-essigsäure, ö-Benzyloxy-carbazol^-essigsäure, 6-Cyan-carbazol-4-essigsäure, e-Carboxy-carbazol-l-essigsäure, 6-Aethyl-carbazol-2-essigsäure, 6,7-Methylendioxy~carbazol-3-essigsäure, 6-Acetyl-carbazol-4-essigsäure,

40980 7/1126

6-Jod-carbazol -!-essigsäure, ö-Chlor-carbazol^-essigsäure-dimethylaminoester, 6,9-Dimethyl-carbazol-3-essigsäure,

ö-Chlor-carbaz'ol-^essigsäure-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid,

e-Chlor-N^-dimethyl-carbazol-l-acetamid, o-Methyl-carbazol^-essigsäure-äthylester, ö-Hydroxy-carbazol-^-essigsäure, 6-Dimethylsulfamoyl-carbazol-2-essigsäure, ö-Methylthio-carbazol-^-essigsäure, ö-Benzyloxy-carbazol-^essigsäure, 6-Cyan-carbazol-l-essigsäure, 6-Carboxy-carbazol-2-essigsäure, ö-Aethyl-carbazol-^-essigsäure, 6, T-Metliylendioxy-ca'rbazol-^essigsäure, ö-Acetyl-carbazol-l-essigsäure, . ö-Jod-carbazol^-essigsäure, ö-Chlor-carbazol-^-essigsäure-dimethylaminoester, 6,9-Dimethyl-carbazol-4-essigsäure,

o-Chlor-carbazol-l-essigsäure-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid_r

6-Ch.lor-N,N■-dimethyl-carbazol-2-acetamid, G-Methyl-carbazol-^-esEigsäure-äthylester, ö-Hydroxy-carbazol-^essigsäure, 6-Dimethylsulfamoyl-carbazol-3-essigsäure, e-Metliylthio-carbazol-A-essigsäure, ö-Benzyloxy-carbazol-l-essigsäure, ö-Cyan-carbazol^-essigsäure, e-Carboxy-carbazol-^-essigsäure, 6-Aethyl-carbazol-4-essigsäure, 6,T-Methylendioxy-carbazol-l-essigsäure, 6-Acetyl-carbazol-2-essigsäure, 6-Jod-carbazol-3-essigsäure, S-Chlor-carbazol-^essigsäure-dimethylaminoester,

409807/1126 .

6,9-Dimethyl-carbazol-l-essigsäure,

ö-Chlor-carbazol^-essigsäure-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid,

6-ChIOr-N,H-dimethyl-carbazol-3-acetamid, S-Methyl-carbazol^-essigsäure-äthylester, 6 -Hydroxy-c arbaz ol-l-e s s igs äur e, 6-Dimethylsulfamoyl-carbazol-4-essigsäure, 6-Methylthio-carbazol-l-essigsäure, 6-Benzyloxy-carbazol-2-essigsäure, ö-Gyan-carbazol^-essigsäure, ö-Carboxy-carbazol-^essigsäure, 6-Aethyl-carbazol-l-essigsäure, 6,7-Methylendioxy-carbazol-2-essigsäure, ö-Acetyl-carbazol-^-essigsäure, 6-Jod-carbazol-4-essigsäure, ö-Chlor-carbazol-l-essigsäure-dimethylaminoester, 6,9-Dimethyl-carbazol-2-essigsäure _t

6-Chlor-carbazol-3-essigsäure-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid,

6-Chlor-Ii, N-dimethyl-carbaz ol-4-acetamid, ö-Methyl-carbazol-l-essigsäure-äthylester, 6-Hydroxy-carbazol-2-essigsäure, T-Chlor-carbazol^-essigsäure-äthylester, S-Chlor-carbazol^-essigsäure-äthy !ester, ö-Brom-carbazol^-essigsäure-äthylester, 6-Methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylester, T-Chlor-carbazol-^-essigsäure-äthylester, ö-Chlor-Q-benzyl-carbazol^-essigsäure-äthylester, 6-Chlor-9-πlethyl-carbazol-2-essigsäure-äthylester, 6-Ghlor-a,9-dimethyl-carbazol-2-essigsäure-äthylester, ö-Acetamidocarbazol^-essigsäure-äthylester, ö-Methyl-g-benzyl-carbazol-l-essigsäure-äthylester, ö-Chlor-g-methyl-carbazol-l-essigsäure-äthylester, ö-Chlor-carbazol^-propionsäure-äthylester,

40980 7/1126

6-Chlor_ta, α-dime thy l-carbazol-2-essigsäure-äthylester, ß-Clilor-carbazol-l-essigsäure-äthy !ester, 6-Chlor-carbazol-4-essigsäure-äthylester, 6-Trifluorine thyl-carbaz ol-2-e s s igsäure-äthyle s t er, Ttö^Dichlor-carbazol-S-essigsäure-äthylester, 5,6-Dichlo:r-carbazol-2-essigsäure-äthylester, 6-MethylthiQ-carbäzol-2-essigsäure-äthylester, 6~Carbäthoxy-carbazol-2-essigsäure-äth.y !ester, 6-Pluor-oarbazol-2-essigsäure-äthy!ester, a-Methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylester, a-Methyl-carbazol-3-essigsäure-äthylester, o-FjiT-Dimethylsulfamoyl-carbazol^-essigsaure-athylester, 6-CyarL-carbazol-2-essigsäure-äthylester, 6,7-Dichlor-carbazol-2-essigsäure~äthylester, 6-Nitro--carbazol-2~essigsäure-äthylester, und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung mit einem Aromatisierungsmittel, beispielsweise mit p-Chloranil, o-Ohloranil, 2_f3-Dichlor-5,6-dicyanbenzoquinon, Schwefel, Palladium auf Kohlenstoff, Bleioxyd und dergleichen, in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise XyIbI, Benzol, Toluol, Ch inolin, DimethyIsulfoxid, Dimethylformamid durchgeführt. Die Aromatisierung kann bei einer Temperatur zwische'n etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

409807/1126

■ - 14 -

Eine Säure der Formel I, worin beispielsweise R_ Carboxy bedeutet, kann in an sich bekannter Weise in einen Ester übergeführt werden. So kann beispielsweise (a) eine Säure der Formel I mit einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol und dergleichen,in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder dergleichen_ybei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, oder (b) ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel I, beispielsweise das Natriumsalz,mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid in an sich bekannter Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden.

Eine Säure der Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet kann in an sich bekannter Weise am Indolstickstoffatom acyliert werden. So kann beispielsweise eine solche Säure mit 1,1-Carbonyl-diimidazol in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches behandelt werden. Das erhaltene Produkt wird dann mit t-Buty!alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natrium-t-butoxyd umgesetzt. Der erhaltene t-Butylester wird dann mit einem organischen Säurehalogenid oder Anhydrid, beispielsweise einem Alkanearbonsäurehalogenid, z.B. Essigsäurehalogenid oder einem Alkancarbonsäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydridjin an sich bekannter Weise, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, behandelt, wobei man den entsprechenden N-acylierten Ester erhält. Durch Pyr/olyse dieses Esters in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel, beispielsweise einem Mineralöl oder

4 0 9807/1126

dergleichen,"bei etwa 16O°C erhält man die entsprechende N-acylierte Säure.

Eine Verbindung der Forme 1 I,. worin R_ niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl oder Acyl bedeutet, kann in an sich bekannter Weise ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R-. Wasserstoff bedeutet, erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Nieder-alkoxycarbonylnieder-alkylhalogenid, wie z.B. AethyIchloracetat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. DimethyIformamid, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, oder durch Umsetzung eines 'Alkalimetallsalzes (am Stickstoffatom) des Indols mit Aethylchlorcarbonat in Dimethylformamid. Das obige Natriumsalz kann in an sich bekannter Weise mittels Natriumhydrid oder Hatriumamid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R oder R₁ Dialkylamino bedeutet, in an sich bekannter Weise übergeführt werden, beispielsweise mittels Wasserstoff unter einem Druck von etwa 1 Atmosphäre bis mehreren Atmosphären und eines Katalysators, wie z.B. Raney Nickel, sowie eines Alkylaldehyds, wie z.B. Formaldehyd^bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100⁰C in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Aethanol oder dergleichen.

Eine Verbindung der Formel I, worin R, R.. oder A Alkoxy bedeutet, kann in an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung, worin R, R, oder A Hydroxy bedeutet, übergeführt werden. So kann beispielsweise eine Gruppe Alkoxy enthaltende Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder der-

409807/1125

gleichen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie z.B. Aethanol, Propanol oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden. Die Umsetzung kann auch mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumtribromid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dergleichen.durchgeführt werden.

Ein Alkohol der Formel I, beispielsweise ein aus einem entsprechenden Alkohol der Formel II, worin A Hydroxy bedeutet, hergestellter Alkohol der Formel I, kann in an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Diniederes-alkylamino-niederes-alkoxy bedeutet, übergeführt werden. So kann beispielsweise ein Alkohol der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, mit einem Alkalimetall behandelt werden und die entstandene Verbindung mit einem Halogenid der Formel RX, worin X Halogen und R niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl bedeutet in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R oder R, Carboniederes Alkoxy oder B niederes Alkoxy bedeutet, kann in an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R oder R.. Carboxy oder B Hydroxy bedeutet, hydrolysiert werden, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergleichen, in G-egenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise einem Alkanol, wie z.B. Methanol, Aethanol oder dergleichen. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter

409807/ 1126

Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Ein Ester der Forme! I kann in an sich bekannter Weise in den entsprechendenAlkohol der Formel I, worin beispielsweise A Hydroxy bedeutet, Übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Reagenz, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid^ bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Der entstandene Alkohol kann dann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R^ Acylamido bedeutet, kann in an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R-, Amino bedeutet, übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen.

Sine Säure der Formel I, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet oder ein Salz einer solchen Säure mit einer Base kann in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I, worin B Amino-niederes

Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy übergeführt werden

bedeutet,/beispielsweise durch Umsetzung mit einem Aminonieder-alky!halogenid oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminonieder-alkylhalogenid, z.B. Aminoäthylchlörid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dergleichen, wobei jeweils das erwünschte Produkt erhalten wird. Die Temperatur, bei welcher diese Umsetzung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Zweckmässig wird jedoch die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylaulfoxyd oder dergleichen,durchgeführt,

409807/1126

DasMengenverhältnis der Reagenzien ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise mit einem Mengenverhältnis von 1:1 gearbeitet.

Die Verbindungen der Formel I, worin R oder R₁ Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy bedeuten, bilden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Beispiele von solchen Basen sind Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen, Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dergleichen, Natriumalkoxyde, z.B. Matriumäthanolat, Kaliumäthanolat und dergleichen, organische Basen, z.B. Piperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin und dergleichen. Es können auch Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel. I, worin X und Y verschieden sind, fallen normalerweise in Form von racemischen Gemischen an. Die Auftrennung solcher Racemate in die optisch aktiven Isomeren kann mittels bekannter Verfahren durchgeführt werden. Einige racemische Gemische können beispielsweise als Eutektika ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist jedoch bevorzugt. Hierbei werden aus dem racemischen Gemisch Diastereomere gebildet mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel, wie beispielsweise einer optisch aktiven Base, wie d-a-Methylbenzylamin, welches mit einer Carboxylgruppe reagieren kann. Die gebildeten Diastereomere werden durch selektive Kristallisation getrennt und anschliessend in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit sowohl die Racemate der Verbindungen der Formel I wie auch ihre optisch aktiven Isomeren.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man ein Hydrazin der Formel

409807/1126

III

worin R, R₁ und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Cyclohexanon der Formel

2 ..

IV

worin Rp die obige Bedeutung hat, Umsetzt, wobei man eine. Verbindung der Formel

II

worin R, R_, Rp und R, die obige Bedeutung haben, erhält.

Die Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Reaktion des Hydrazins der Formel III mit dem Cyclohexanon der Formel IV kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsge-

409807/ 1126

- - 20 -

misches^in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Wasser, eines niederen Alkanols, z.B. Methanol, Aethanol oder dergleichen, Essigsäure, Ameisensäure, Hexan, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dergleichen, und in Gegenwart eines sauren Kondensierungsmittels, wie sie üblicherweise in der Fischer Indol-Synthese verwendet werden, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid und dergleichen oder eines Gemisches hiervon, durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis der Reagenzien ist nicht kritisch, vorzugsweisewird jedoch mit einem Mengenverhältnis von 1:1 gearbeitet. Die Reaktion des Hydrazins der Formel III mit dem Cyclohexanon der Formel IV kann auch durch thermische Cyclisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmässig wird eine solche Cyclisierung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 80° und etwa 200⁰C,durchgeführt. Die Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Reaktionsgemisch kann jedoch ohne Isolierung der Verbindung der Formel II in der nächsten Reaktionsstufe, d.h. die Aromatisierung zu einer Verbindung der Formel I,verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel II, worin R„ Carboxymethyl in Stellung 1 bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

worin R, R-, und R- die obige Bedeutung haben, A09807/1126

mit EF-Halosuccinimid und Pyridin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder dergleichen, umsetzt und dass man das Reaktionsgemisch mit Dialkylmalonat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel

VI

COOR,

worin R, R, und R_ die'obige Bedeutung haben

und R. niederes Alkyl bedeutet, 4

erhält.

Die erhaltene Verbindung der Formel VI wird dann bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Alkalimet allhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd,in Gegenwart eines Alkanols, wie z.B. Aethanol oder dergleichen, umgesetzt, wobei man ein Malonsäurederivat der Formel

COOH

COOH

VII

worin R, R₁ und R, die obige Bedeutung haben,

erhalt.

409807/1126

Die Verbindung der Formel VII wird dann unter schonenden Bedingungen oder in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, beispielsweise eines Mineralöls oder dergleichen,unter Stickstoff erhitzt, wobei man eine Säure der Formel

VIII

CH₂COOH

worin R, R-. und R^, die obige Bedeutung haben,

erhält.

Beispiele von Verbindungen der Formel II sind:

6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure, 6-Chlor-l, 2,3 ,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-

äthylester,

6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Methoxy-l,2,3,4~tetrahydrocarbazol-4-essigsäure, 6-Chlor-a-methyl-l ,2,3,4-t e trahydrocarbazol-2-es.sigsäure, 6-Chlor-a-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure-

äthylester,

9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-

2-essigsäure,

6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Nit ro-1,2,3,4-te trahydrocarbaz-ol-l-essigsäure, 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure,

409807/1126

7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, 7-Methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 8-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure-

methylester,

8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-3?luor-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Brom-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6,7-DiChIOr-I^, 3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, 5,6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Methyl-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure, 6-Chlor-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Chlor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 9-Methy1-a-methy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 7,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro—6-sulfamoylcarbazol-4-essigsäure, 6-Difluormethylsuifonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-

essigsäure,

6-Carbäthoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6-sulfamoylcarbazol-2-essig-

säure,

6-Carbäthoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure, e-Chlor-g-Cp-chlorbenzoyl)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-

2-essigsäure-äthylester,

9-Benzoyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Dimethylsulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essig-

säure,

6-Methylthio-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-

essigsäure,

6-Benzyloxy—1,2,3,4—tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Cyan-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure, 6-Carboxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Aethy1-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essig-

409807/1 1 26

saure,

6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydroearbazol-l-essigsäure, 6-Jod-l,2,3♦4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, 6-Chlor-a-methyl-l, 2,3 > 4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-

dimethylamino-äth.ylester, 6,9-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, 6-Chlor-l,2,3,4-tetΓahydrocarbazol-2-essigsäure-dimethyl-

amino-äthylester-hydrochlorid, 6-Chlor-H,IT-dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-acet-

6-Methyl-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essig-

säure-äthylester,

6-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure,

und dergleichen.

Beispiele von Verbindungen der Formel III sind:

p-Chlorphenylhydrazin, m-Chlorpheny!hydrazin, o-Chlorpheny!hydrazin, p-Pluorphenylhydraz in, p-Bromphenylhydrazin, 3,4-Dichlorph.enylhydrazin, p-Trifluormethylphenylhydrazin, 4-Chlor-l-methylphenylhydrazin, 2,3-Dichlorphenylhydrazin, p-Methylphenylhydrazin, m-Methylphenylhydrazin, p-Methoxyphenylhydrazin, N-(4-Chlorbenzyl)-p-chlorphenylhydrazin, ρ-Nitrophenylhydrazin, 1-Methyl-l-phenylhydrazin, p-Sulfamid ophenylhydraz in, p-(Difluormethylsulfonyl)-phenylhydrazin, p-Carbäthoxyphenylhydrazin,

409807/1126

4-Aminosulfonyl-3-chlorpheny!hydrazin, und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Beispiele von Verbindungen der Formel IV, sind:

ce-Methyl-l-oxo-cyclohexan-essigsäure, a-Methyl-2-oxo-cyclohexan-essigsäure, a-Methyl-jS-oxo-cyclohexan-essigsäure, a-Methyl-A-oxo-cyclohexan-essigsäure, 1-Oxo-eyclohexan-e s s igsäure, 2-Qxo-cyclohexan-essigsäure, ^-Oxo-cyclohexan-essigsäure, /^-Oxo-cyclohexan-essigsäure,

a-Methyl-l-oxo-cyclohexan-essigsäure-äthylester, a-Methyl-l-oxo-cyclohexan-essigsäure-methylester, l-Oxo-cyclohexan-essigsäure-äthylester, l-Oxo-cyclohexan-essigsäure-methylester, und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salzen hiervon haben anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Wirkung und können somit als anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Mittel verwendet werden, dies destomehr, als die Verbindungen der Formel I eine sehr niedrige ulcerogene Wirkung haben. Diese wertvollen pharmakologisehen Aktivitäten können

409807/1126

unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden.

So hat beispielsweise die 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure bei einer LDj.~ von 400 mg p.o. in Mäusen eine antiinflammatorische Aktivität mit einer ED „ von 0,17 mg p.o. bei einer Dosierung von 0,03 mg p.o. Die gleiche Verbindung zeigt ebenfalls bei Mäusen eine anti-pyretische Aktivität mit einer ED^. 'von 15 mg p.o. Die Verbindungen der Formel I Enantiomere hiervon sowie Salze, wie vorhergehend beschrieben, besitzen somit qualitativ ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon und Indomethazin, welche für ihre therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt sind.

Die Verbindungen der Formel I, Enantiomere hiervon und pharmazeutisch verwendbare Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer . Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

409807/1126

Beispiel 1

Herstellung von ö-Chlor-a-methylcarbazol^-essigsäureäthylester.

(d)

(e)

Ein Gemisch von 34,9 g öhydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester (Diastereomerengemiscii) 550 Kl Xylol und 56,Og p-Chloranil wird unter Ausschluss von Luft, unter trockenem Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Flüssigkeit wird durch einen Filter dekantiert, der Rückstand mit 100 ml Benzol zerrieben, die Flüssigkeit durch einen Filter dekantiert und dieses Verfahren dreimal wiederholt. 300 ml Aether werden den vereinigten Filtraten zugesetzt, die Lösung dreimal mit 100 ml Portionen 2N Natriumhydroxydlösung extrahiert, durch Extraktion zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet-. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 35,5 g. Nach Kristallisieren aus 50 ml Methanol erhält man 14,8 g ö-Chlor-a-methycarbazol^-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 106-107,5⁰C (43.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergehst eilt werden:

A03807/ 1126

Verwendet man 6-Ghlor-l,2,3,4-tetrahydrocarl)azol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Chlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 176-178⁰G (Methanol),

verwendet man 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 7-Chlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 200-202⁰C (Methanol),

verwendet man 8~Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 8-Chlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 110-113⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Acetamidocarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 208-210⁰C (Aethanol),

verwendet man 6-Methyl-9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man ö-Methyl-g-benzylcarbazol-l-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 130-131⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlor-9-äthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Chlor-9-äthylcarbazol-1-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-propionsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Chlorcarbazol-2-propionsäure-äthylester, Schmelzpunkt 149-150,5⁰C (Methanol),

409807/1126

verwendet man 6-Chlor-a,α-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Chlor-a,α-dimethylcarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Chlor-l,2_r3,4-tetrahydrocarbazol-lessigsäure-äthy!ester anstatt (d), so erhält man 6-Chlorcarbazol-1-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 152,5-154⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Chlorcarbazol-4-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 154-155⁰C (Methanol),

verwendet man e-Trifluormethyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Trifluormethylcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt li3O-131°C (Tetrachlorkohlenstoff),

verwendet man 7,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 7,8-Dichlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 154-155⁰C (Methanol),

verwendet man 5,6-Dichlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,anstatt (d), so erhält man 5,6-Dichlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 139-140⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Methylthio-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Methylthiocarbazol-2-essigsäure-äthy!ester,

409807/1126

- 50 -

verwendet man o-Carbäthoxy-l^^^-tetrahydrocarbazol^- essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Carbäthoxycarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 141-143⁰C (Methanol),

verwendet man 6-PlUOr-I,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Fluorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 178-179°C (Methanol),

verwendet man a-Methyl~l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigaäure-äthylester anstatt (d), so erhält man a-Methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 1O4-1O5°C (Hexan),

verwendet man a-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigaäure-äthylester anstatt (d), so erhält man a-Methylcarbazol-3-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 97,5-99⁰C (Methanol),

verwendet man o-NjN-Dimethylsulfamoyl-l^,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-N,N-Dimethylsulfamoylcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 146-147⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Cyan-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Cyancarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 157-158⁰C (Methanol),

verwendet man 6,7-Bichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbaz ol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6,7-Dichlorcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 186-187,5⁰C (Methanol),

409807/1126

verwendet man 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (d), so erhält man 6-Nitrocarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 164-165⁰C (Methanol).

Die Ester der lOrmel d) können wie folgt hergestellt werden:

A. Herstellung von a-Methyl-3-oxocyclohexanmalonsäurediäthylester-

2,2 g Natrium werden unter Stickstoff in 300 ml Aethanol gelöst. 182 g Diäthylmethylmalonat werden unter Rühren der Lösung zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren werden 92 g 2-Cyclohexen-1-on in 118 ml Aethanol während 1 Stunde zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren wird die Lösung durch Zugabe konz. Essigsäure sauer gestellt und der Aethanolüberschuss unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 1200 ml Aether gelöst und dreimal mit 200 ml Portionen Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird unter Rühren über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Beseitigung des Natriumsulfats wird der Aether beseitigt und man erhält 308,7 g eines OeIs. Durch Destillieren dieses Rückstandes erhält man 204,4 g a-Methyl-3-oxocyclohexaninalonsäure-diäthylester in

Form eines klaren OeIs. Siedepunkt 149-152⁰C (0,8 mm),

20
n£ = 1,4660.

B. Herstellung von a-Methyl-3-oxocyclohexan-essigsäure.

Ein Gemisch von 15,75 g a-Methyl-3-oxocyclohexanmalonsäure-diäthylester, 235 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 235 ml Dioxan wird 10 Stunden unter Rühren bei Rückfluss temperatur erhitzt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen.

409807/ 1126

Dann wird diese Lösung durch Zugabe einer 5O$igen Lösung von Natriumhydroxyd bestehend aus 75 g Natriumhydroxyd und 75 ml Wasser basisch gestellt. Die basische Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt und dann mit 500 ml Aether extrahiert, Die Aetherschicht wird beseitigt und die wässrige Schicht mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung wird zur Trockene eingedampft und das rückbleibende Salz dreimal mit 350 ml Portionen Aether zerrieben. Die Aetherlösung wird unter Rühren mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und der Aether zur Trockene eingedampft, wobei man 13,6 g eines öligen Rückstandes erhält. Nach Destillieren dieses Rückstandes erhält man 5»4 g (54,9$) a-Methyl-^-oxocyclohexan-essigsäure, Siedepunkt 164-166°C (0,7 mm), η£^υ = 1,4794.

C. Herstellung von ecarbazol-2-essigsäure (Diastereomere).

(a)

(b)

(c)

Ein Gemisch von 25 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 150 ml einer 80%igen Essigsäurelösung (120 ml Eisessig und 30 ml Wasser) und 23,8 g a-Methyl-3-oxocyclohexan-essigsäure wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wird die entstandene Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur bildet sich ein schwerer Niederschlag. Nach einer 1/2 Stunde bei Rückfluss-

409807/112 6

temperatur wird das Gemisch, unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird in 2 1 gerührtem Wasser gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (95⁰C über Hatriumhydroxyd, Wasserpumpe) getrocknet, wobei man 36,3 g (93#) o-Chlor-a-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-^- essigsäure erhält, Schmelzpunkt 193-202⁰C (Gemisch der Diastereomere).

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

Verwendet man Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Ohlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 184-186°C (Benzol),

verwendet man m-Chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Gyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 7-Chlorl,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 189-192⁰C (Aethylacetat),

verwendet man o-Chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure,

verwendet man p-Bromphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Broml,2,3,4-tetrahydrocärbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 191-201⁰C (Aethylacetat),

verwendet man p-Methylphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 184-186⁰C (Aethylacetat),

409807/1126

verwendet man p-Methoxyphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-^-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Methoxyl,2_f3*4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 187-188⁰C (Aethylacetat),

verwendet man Cyclohexanon-4-essigsäure anstatt (b), so erhält man ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-jS-essigsäure, Schmelzpunkt 186-188°C (Aethylacetat),

verwendet man m-Chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-4-carbonsäure anstatt (b), so erhält man 7-Chlorl,2_f3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure, Schmelzpunkt 186-188⁰C (Hexan/Aethylacetat),

verwendet man 1-Methyl-l-p-chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Chlor-9-methyl-l, 2,3»4-tetrahydrocarbazol-2~essigsäure, Schmelzpunkt 202-204⁰C (Aethylacetat),

verwendet man 1-Methyl-l-p-chlorph.enylh.ydrazin anstatt (a), so erhält man 6-Chlor-a,9-dimethyl-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure (Diastereomere), Schmelzpunkt 197-203⁰C (Aethylacetat),

verwendet mai\ 1-Benzyl-l-p-methylphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-l-essigsäure-äthylester anstatt (b), so erhält man o-Methyl-g-benzyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-lessigsäure-äthylester,

verwendet man l-Methyl-l-p-chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-l-essigsäure-äthylester anstatt (b), so erhält man ö-Chlor-g-methyl-l^^^
essigsäure-äthylester,

409807/1126

verwendet man p-Dimethylsulfamoylphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-dimethylsulfamoylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 159-161⁰O (Aethylacetat),

verwendet man p-Cyanphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure,

verwendet man 3,4-Dichlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6,7-. Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 192-193⁰C (Aethylacetat),

verwendet man p-Nitrophenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Nitro'-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 233-234°C (Methanol),

verwendet man Phenylhydrazin anstatt (a), so erhält man ct-Methyl-1,2,3,4-tet rahydrocarbazol-2-essigsäure,

verwendet man Phenylhydrazin anstatt (a) und a-Methyl-4-oxocyclohexan-essigsäure anstatt (b), so erhält man a-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbäzol-3-essigsäure,

verwendet man Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure, Schmelzpunkt 162,5-163,5⁰C (Benzol),

verwendet man p-Trifluormethylphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 186-187⁰C (Aethanol/Wasser),

409807/1126

verwendet man 2,3-Dichlorpheny!.hydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 7,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 167-169⁰C (Benzol),

verwendet man 3,4-Dichlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 5,6-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 194-196⁰C (Acetonitril),

verwendet man p-Methylthiophenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylthiocarbazol-2~essigsäure,■Schmelzpunkt 204-205⁰C (Aethylacetat),

verwendet man p-Carboxyphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Carboxyl,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 306-307⁰C (Aethanol),

verwendet man p-Pluorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-2-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Fluorl,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 189-190⁰C (Aethylacetat),

verwendet man a,a-Dimethyl-3-oxocyclohexan-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Chlor-a,a-dimethy1-1,2,3,4— tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 242-243°C (Aethylacetat),

verwendet man p-Acetamidophenylhydrazin anstatt (a) und Cyclohexanon-3-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure,

4G9807/1123

verwendet man l-Aethyl-l-p-chlorphenylhydrazin anstatt (a) und Cyelohexanon-2-essigsäure anstatt (b), so erhält man -l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure,

verwendet man Cyclohexanon-3-propionsäure anstatt (b), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-propionsäure, Schmelzpunkt 211-212⁰C (Aethylacetat),

verwendet man Cyclohexanon-2-essigsäure anstatt (b), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure, Schmelzpunkt

D. Variante zur Herstellung von ocarbazol-1-essigsäure.

a) Herstellung von 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazoll-malonsäure-diäthylester.

18,8 g frisch umkristallisiertes N-Bromsuccinimid werden während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter Rühren einer Lösung von 18,8 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol ·, 20 g Pyridin und 320 ml trockenem Benzol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zuerst 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 45 Minuten bei 6O⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.. Dem Rückstand wird unter Rühren eine Lösung von 42,5 g Diäthylmalonat in 265 ml wasserfreiem Aethanol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren im Eisbad auf 5⁰C abgekühlt. 21,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden während einer Zeitspanne von 30 Minuten dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Aether und Wasser geteilt. Die organische

409807/1126

Schicht wird abgetrennt, viermal durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Aethers kristallisiert der Rückstand langsam. Die Flüssigkeit wird dekantiert und die rückbleibenden Kristalle werden getrocknet, wobei man 8 g ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbaaol-lmalonsäure-diäthy!ester erhält, Schmelzpunkt 142-144°C.

b) Herstellung von ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-1-malonsäure.

Eine Lösung von 5 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetryhydrocarbazol-1-malonsäure-diäthy!ester, 8 g Kaliumhydroxyd, 38 ml Aethanol und 2 ml Wasser wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 1,5 1 heissem Wasser gelöst und filtriert. Konz. Salzsäure wird dem abgekühlten Piltrat zugesetzt, bis die Ausfällung fertig ist. Dann wird das Gemisch mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen der Aetherlösung erhält man 4,7 g Substanz. Eine kleine Menge dieser Substanz wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-malonsäure erhält, Schmelzpunkt 159-16O⁰C (Zers.).

c) Herstellung von ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-1-essigsäure.

4,3 g wasserfreie 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-lmalonsäure werden unter trockenem Stickstoff unter Rühren während einer Zeitspanne von 20 Minuten auf 195⁰C erhitzt und dann eine 1/2 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bis die

409807/1126

Decarboxylierung fertig ist. Kohlendioxyd bildet sich schon oberhalb von 16O⁰C. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 1,8 g 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure aus Benzol umkristallisiert, Schmelzpunkt

E. Herstellung von

carbazol-2-essigsäure-äthy!ester (Diastereomere).

CH-COOC₀H₁-I 2 5

36 g e-Chlor-a-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-^- essigsäure (Diastereomere) werden in 1500 ml Aethanol gelöst und die entstandene trübe Lösung.filtriert. 10 g Chlorwasserstoff werden dem Piltrat zugesetzt. Die Lösung wird 12 Stunden unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter Aethanol gelöst. 11 g Chlorwasserstoff werden zugesetzt und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 12 Stunden bei Rückflusstemperatur werden 200 ml Benzol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Aether gelöst und mit 200 ml einer kalten 2N Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Aetherlösung wird durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aether erhält man 35,9 g (91,2$) ö-Chlor-a-methyl-l^^^-tetraliydrocarbazol·-^-

.409807/1126

essigsäure-äthylester.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

Verwendet man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 125-126⁰C (Aethanol),

verwendet man l,2,3,4-Tetrahydro-6-dimethylsulfamoylcarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-dimethylsulfamoylcarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man ö-Cyan-l^^^-tetrahydrocarbazol^- essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Cyan-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 159-16O⁰C (Benzol),

verwendet man 6,7-Dichlor—1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6,7-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Nitro-l,2,3,4~tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man α-Methy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man a-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man l,2,3,4-Tetrahydro-6-methylthiocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man l,2,3,4-Tetrahydro-6-methylthiocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

4 0 9 8 0 7/112 S

verwendet man ö-Carboxy-l^, 3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Carboxy-l,2,3»4-tetra hydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

- verwendet man 6-Fluor-l,2,3,4-tetrah.ydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Fluor-l,2_t3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man öcarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Chlor-a,α-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 169-171⁰C '(Aethylacetat),

verwendet man a-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure anstatt (c), so erhält man a-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6--Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Trifluormethyl-l,2,'3,4-tetrahydrocarbazol-2~essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroearbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man 7,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 7,8-Dichlor-l,2,3_f4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

409807/1126

verwendet man 5»6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure anstatt (c), so erhält man 5,6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Chlor-9-äthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Chlor-9-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure-äthylester,

verwendet man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-propionsäure anstatt (c), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-propionsäure-äthylester,

verwendet man G-C
essigsäure anstatt (c), so erhält man 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure-äthylester.

Beispiel 2

Herstellung von 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure (Racemat).

Cl Hydrolyse

CH-COOC₀H

Ein Gemisch von 11 g - 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester, 100 ml Aethanol und 100 ml einer 3N Natriumhydroxydlösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren erhitzt. Nach 2 Stunden bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur

409807/ 1126

Trockene eingedampft, 300 ml Wasser und 200 g Eis werden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wird durch Zugabe von konz. Salzsäure schwach sauer gestellt. Das saure Gemisch wird dreimal mit 200 ml Portionen Aether extrahiert, die vereinigten Extrakte dreimal mit 100 ml Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,8 g (98,2%) einer Substanz. Nach Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 6,2 g (62,0%) 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 197-198⁰G. Aus den Mutterlaugen werden 1,6 g Substanz erhalten, Schmelzpunkt 195-199⁰C.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

Verwendet man 6-Chlor~carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 255-257⁰C (Aethylacetat),

verwendet man 7-Chlor-carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 7-Chlor-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 252-254⁰C (Methanol),

verwendet man 8-Chlor-carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 8-Chlor-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 210-211⁰C (Chloroform),

verwendet man 6-Brom-carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Brom-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 249-250⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Methyl-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 272-274⁰C (Zers.) (Aethylacetat),

409807/1126

verwendet man 6-Methoxy-carbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Methoxy-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 205-206⁰C (Zers.) (Aethylacetat),

verwendet man o-Methyl-g-benzyl-carbazol-l-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Methyl-9-benzylcarbazol-1-essigsäure, Schmelzpunkt 182-185⁰C (Methanol),

verwendet man o-Ohlor-g-methyl-carbazol-l-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-9-methylcarbazol-1-essigsäure, Schmelzpunkt 223-225⁰C (Aethylacetat),

verwendet man ö-Chlor^-methyl-carbazol^-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-9-methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 235-236⁰C (Aethylacetat),,

verwendet man den racemischen 6-Chlor-a,9-dimethylcarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man die racemische 6-Chlor-a,9-dimethyl-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 176-178⁰C (Benzol),

verwendet man 6-Chlor-carbazol-3-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-carbazol-3-essigsäure, Schmelzpunkt 246-247⁰C (Aethylacetat),

verwendet man 7-Chlor-carbazol-3-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 7-Chlor-carbazol-3-essigsäure, Schmelzpunkt 236-237⁰C (Aethylacetat),

verwendet man 6-Acetamidocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Acetamidocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 300⁰C (Aethanol),

409807/1126

verwendet man ö-Methyl-g-benzylcarbazol-l-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Methyl-9-benzyl-" carbazol-1-essigsäure, Schmelzpunkt 182-185⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlor-9-äthylcarbazol -1-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Ghlor-9-äthylcarbazol-1-essigsäure, Schmelzpunkt 192-193⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlorcarbazol-2-propionsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlorcarbazol-2-propionsäure, Schmelzpunkt 230-231⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlor-a,a-dimethylcarbazol-2-essigsäureäthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-a,a-dimethylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 221-222,5⁰C (Aethylacetat/ Hexan),'

verwendet man 6-Chlorcarbazol-l-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlorcarbazol-l-essigsäure, Schmelzpunkt 155-157°C (Zers.). Das Piperidinsalz dieser Substanz hat einen Schmelzpunkt von 118-120⁰C (Aceton/Aether),

verwendet man 6-Chlorearbazol-4-essigsäure-äthylester anstatt (e),-so erhält man 6-Chlorcarbazol-4-essigsäure, Schmelzpunkt 175-176⁰C (Zers.) (Benzol),

verwendet man e-Methylthiocarbazol^-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Methylthiocarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 202-204⁰C (Aethylacetat),

verwendet man 6-Carboxycarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Carboxycarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 301-302⁰C (Aceton),

409807/1126

233734Q

verwendet man ö-Chlor-S-carboxymethyl-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-ChIor-9-carboxymethyl-a-methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 248-250⁰C (Zers.) (Aceton),

verwendet man a-Methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man a-Methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 246-247⁰C (Zers.) (Chloroform),

verwendet man a-Methylcarbazol-3-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man a-Methylcarbazol-3-essigsäure, Schmelzpunkt 213-216⁰C (Zers.) (Aethylacetat),

verwendet man 6-NItrocarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Nitrocarbazol-2-essIgsäure, Schmelzpunkt 262-264⁰C (Methanol),

verwendet man 6-Chlor-9-äthoxycarbonyl-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester anstatt (e), so erhält man 6-Chlor-9-äthoxycarbonyl -a-methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt, 248-250⁰C (Aceton).

Beispiel 3

Herstellung von (-) ö-Chlor-a-methyl-carbazol^- essigsäure»

Eine Lösung von 8,0 g (+) a-Methylbenzylamin ([a]_D + 39°) in 40 ml Aceton wird langsam einer Lösung von 18,0 g racemischer 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure in 360 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten, filtriert und der Filterkuchen mit einer kleinen Menge kaltem Aceton gewaschen, wobei man nach Trocknen 10,6 g des (+) a-Methylbenzylaminsalzes der (-) 6-Chlor-a-methyl-

409807/1126

' γ τ 22

carbazol-2-essigsäure erhält, LaL· +9,9°. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden zur Trockene eingedampft und die gebildete freie Säure für eine nachträgliche Auftrennung behalten. Nach Umkristallisieren des Salzes aus 200 ml

22 Aceton erhält man 6,0 g Substanz, [oc]_D +11,1°. Nach zwei weiteren Umkristallisationen des Salzes erhält man 1,85 g

22
Substanz, LctL +13,2°. Nach weiterer Umkristallisation des Salzes aus Aceton beobachtet man keine Erhöhung der spezifischen Drehung. 1,85 g des Salzes werden in 50 ml warmem Methanol gelöst. Unlösliches Material wird abfiltriert und die Lösung unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 1,2 g Säure. Nach Kristallisation aus Chloroform erhält man 1,0 g (-) 6-Chlor-amethyl-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 198-201⁰C, [ccJ_n -53,0° (c 1,4 Methanol).

Beispiel 4

Herstellung von ( + ) ö-Chlor-ct-methyl-carbazol-^-essigsäure.

Eine Lösung von 4,3 g (-) a-Methylbenzylamin in 20 ml Aceton wird einer Lösung von 9,7g teilweise aufgetrennter 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure, welche durch Filtrieren nach einer vorläufigen Auftrennung des Racemats erhalten worden war, zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Aceton gewaschen, wobei man nach Trocknen 7,3 g Substanz erhält. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,9 g des (τ) α-Methylbenzylaminsalzes der (+) 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure, [ct]^ -13,6°. Nach weiterem Umkristalliseren aus Aceton beobachtet man keine Erhöhung der spezifischen Drehung. Das Salz wird in 50 ml., warmem Aceton gelöst, die Lösung filtriert und in 500 ml ver-

409807/1126

dünnter Salzsäure gegossen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 1,4 g Substanz. Nach Kristallisieren aus Chloroform erhält man 0,9 g (+) 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 198-201⁰C, [a]^² +55,2° (c 1,33 Methanol).

Beispiel 5

Herstellung von 6-Chlor-a-methylcarbazol~2-essigsäuret-butylester.

Eine Lösung von 2 g 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2) in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise einer Lösung von 1,4 g 1,1-Carbonyldiimidazol in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf Rückflusstejnperatur erhitzt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten (es bildet sich Kohlenstoffdioxyd) und dann auf 25⁰C abgekühlt. Während einer Zeitspanne von 5 Minuten wird eine Lösung von 0,5 g Natrium-t-butoxyd, 5 g t-Butylalkohol und 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aether und 2N Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die Aetherschicht wird abgetrennt, durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Aethers erhält man 2,2 g Substanz. Nach Kristallisieren aus wässrigem Aethanol erhält man 1,7 g 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-t-butylester, Schmelzpunkt

409807/1126

Beispiel 6

Herstellung von S-Acetyl-o-chlor-a-methylcarbazol-^- essigsäure.

Eine Lösung von 4 g ö-Chlor-a-methylcarbazol-^-essigsäuretert.-butylester (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5), 70 ml Chloroform, 3 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen konz. Schwefelsäure wird unter Rühren 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter kalter Kaliumbicarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen der Aetherlösung erhält man 1,9 g acetylierter Ester. Ohne Reinigung wird das rohe Produkt 30 Minuten unter einer Stickst off atmosphäre unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 210-220⁰C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zwischen Aether und kalter verdünnter Kaliumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und der Aether nochmals mit kalter verdünnter Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Eis wird den vereinigten Kaliumbicarbonatextrakten zugesetzt und die Lösung mit kalter 6N Salzsäure leicht angesäuert. Die entstandene Säure wird durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet·, wobei man 0,7 g Substanz erhält. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man 0,5 g 9-Acetyl-6-chlor-α-methylcarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 180-182⁰C.

409807/1126

Beispiel 7

Herstellung von 6-Acetamidocarbazol-2-essigsäureäthylester.

Ein Gemisch von 1,8 g 6-Acetamido-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel IE), 0,3 g 10% Palladium auf Aktivkohle und 30 ml trockenem Xylol wird 48 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wird auf 70⁰C abgekühlt, mit warmem Aethanol verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit warmem Aethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und'Waschwässer unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,6 g Substanz erhält. Nach Kristallisieren aus Aethanol erhält man 0,8 g o-Acetamidocarbazol-^-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 208-210⁰C.

Beispiel 8

Herstellung von 6-Aminocarbazol-2-essigsäure~äthylesterhydrochlorid.

Eine Lösung von ö-Acetamidocarbazol-^-essigsäure-äthylester (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 7) und 40 ml einer IN alkoholischen Salzsäurelösung wird 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Rückflusstemperatur gehalten. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Lösung von Aethylacetat und Aethanol kristallisiert, wobei man 0,5 g 6-Aminocarbazol-2-essigsäure-äthylester-hydrochlorid erhält, Schmelzpunkt 231-232⁰C (Zers.).

409807/1126

Beispiel 9

Herstellung von racemischem o-Chlor-a-methylcarbazol^- essigsäure-methylester,.

Ein Gemisch von 1 g G-Chlor-oc-methylcarbazol^-essigsäure (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel l), 100 ml Methanol und 3 Tropfen konz. Schwefelsäure wird umgerührt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Aether und einer verdünnten Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aethers erhält man 1,2 g Ester. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man 0,7 g racemischen. 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-methylester, Schmelzpunkt 111-112⁰C.

Beispiel 10

Herstellung von ö-Chlor-a-methylcarbazol^-essigsäure-2-dimethylamino-äthylester.

Eine Lösung von 3 g 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren einem Gemisch von 0,48 g einer 54,5%igen Dispersion von Natriumhydrid (in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und eine Lösung von frisch gebildetem Dimethylaminoäthylchlorid in 10 ml Dimethylformamid wird während einer Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Dann wird das Reaktionsg"emisch 4 Stunden unter Rühren bei etwa 70°C gehalten. Das wärme Gemisch wird in 300 g Eis gegossen und nach Schmelzen des Eises mit Aether extrahiert. Danach wird die Aetherlösung zuerst mit verdünnter

409807/ 1126

233734Q

Kaliumcarbonatlösung, dann mit Wasser extrahiert und die gewaschene Aetherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aethers unter vermindertem Druck erhält man 2,7 g Substanz. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus einer Lösung von Aether und Hexan erhält man 2,1 g ö-Chlor-oc-methylcarbazol·^- essigsäure-2-dimethylamino-äthylester, Schmelzpunkt 89-90⁰C.

Beispiel 11

Herstellung von 6-Chlor-9-Aethoxycarbonylmethy1-a-methyΙο arbazol-2-essigsäure-äthylester.

Eine Lösung von 1,5 g ö-Chlor-oc-methylcarbazol^-essigsäure-äthylester (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1) in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren langsam einem Gemisch von 0,25 g einer 54,5$igen Dispersion in Mineralöl von Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff umgerührt und eine Lösung von 1 g Aethylchloracetat in 5 ml Dimethylformamid während einer Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rühren bei etwa 60⁰C gehalten und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aethers erhält man 1,6 g Substanz. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan und Aether zerrieben und filtriert, wobei man 1,0 g Substanz erhält, Schmelzpunkt 80-87⁰C. Nach Umkristallisieren aus Methanol.erhält man 0,7 g o-Chlor-g-äthoxycarbonylmethyl-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 87-88⁰C.

409807/1126

_ 53 —

Beispiel 12

Herstellung von g-Acetyl-ö-chlor-a-methylcarbazol·-^- essigsäure-methylester.

Eine Lösung von 2,0 g ö-Chlor-a-methylcarbazol·-^- essigsäure-methylester, 20 ml Chloroform, 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen konz. Schwefelsäure wird unter Rühren 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wird das Gemisch abgekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand zwischen Aether und kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Aetherschicht abgetrennt, durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aethers erhält man 1,9 g Substanz. Nach Kristallisieren aus einer Lösung von Aether und Hexan erhält man 1,1 g 9-Acetyl-6-chlor-ct-methylcarbazol-2-essigsäuremethylester, Schmelzpunkt 86-87⁰C

Beispiel 13

Herstellung von 6-Dimethylaminocarbazol-2-essigsäureäthylester-hydrochlorid.

Ein Gemisch von 1,5 g 6-Aminocarbazol-2-essigsäureäthylester (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8), ein 1/2 Teelöffel Raney Nickel, 100 ml Methanol und 1,3 g 30>&igem wässrigem Formaldehyd wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 3,8 Atmosphären Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Chloroformschicht abgetrennt, durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren

409807/1126

des Trocknungsmittels wird trockener Chlorwasserstoff dem Piltrat zugesetzt. Das Salz wird filtriert, mit Aether gewaschen und nach Trocknen erhält man 0,8 g Substanz. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aethylacetat erhält man 0,3 g o-Dimethylaminocarbazol·^-essigsäure, äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 129-131°C

Beispiel 14
Herstellung von 6-Hydroxycar"bazol-2-essigsäure.

Ein Gemisch von 1 g 6-Methoxycarbazol-2-essigsäureäthylester, 5 ml Eisessig und 5 ml 40$£iger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten und die wärme Lösung unter Rühren in 800 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird 20 Minuten umgerührt und danach filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,6 g eines braunen Feststoffes erhält. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,3 g 6-Hydroxycarbazol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 280-282⁰C.

Beispiel 15

Herstellung des racemischen 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylesters

Ein Gemisch von 10 g o-Chlor-a-methyl-carbazol-^-essigsäure und 400 ml 2 g Chlorwasserstoff enthaltendem Aethanol wird 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren' bei Rückfluss temperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 50 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Aethanol gelöst und dann nach Zugabe von 2 g Chlorwasserstoff wird die Lösung wiederum 5 Stunden bei

40980 7/1126

Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf etwa 5O⁰C und Zugabe von 50 ml Benzol wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 400 ml Aether gelöst und die Aetherlösung zuerst mit 100 ml einer Ο,ΟΙΜ Kaliumcarbonatlösung und dann zweimal mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Aether eingedampft, wobei man 10,6 g (96$) Substanz erhält. Nach Umkristallisieren aus Methanol.erhält man 8,1 g des racemischen o-Chlor-a-methyl-carbazol-^-essigsäureäthylester (74%), Schmelzpunkt 106-107⁰C

Beispiel 16-Herstellung von 2-(6-Chlor-2-car-bazolyl)propanol.

Einem Gemisch von 30 ml Aether und 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird während einer Zeitspanne von 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1 g ö-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure-äthylester in 80 ml Aether tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rühren bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann im Eisbad abgekühlt und 30 ml kaltes Wasser werden tropfenweise zugesetzt, sodass die Temperatur nie +10⁰C überschreitet. Danach wird das Gemisch 1,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 25 ml Portionen Aether gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, lach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Aethers erhält man 0,8 g (93»3%) eines Rückstandes. Nach Umkristallisieren des Produktes aus Benzol erhält man 0,7 g (81,5$) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)propanol, Schmelzpunkt 170-171,

40980 7/1126

Beispiel 17

In Analogie zu dem "Verfahren gemäss Beispiel 15 wird (-) 6-Chlor-a~methylcarbazol-2-essigsäure in den entsprechenden optisch, aktiven 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthyl~ ester umgewandelt. In Analogie zu dem Verfahren gemäss Beispiel 16 wird dann der optisch aktive 6-Ghlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester in (+) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)propanol umgewandelt, Schmelzpunkt 186-187,5⁰C (Benzol), [a]_D = +20,6 (c 1,81 Methanol).

Beispiel 18

In Analogie zu dem Verfahren gemäss Beispiel 15 wird (+) 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure in den entsprechenden optisch aktiven ö-Chlor-a-methylcarbazol-^-essigsäure-äthylester umgewandelt. In Analogie zu dem Verfahren gemäss Beispiel 16 wird dann der optisch aktive 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure-äthylester in (-) 2-(6-Chlor~2-carbazolyl) propanol umgewandelt, Schmelzpunkt 186-186,5⁰C, [a]_D = -20,6 (c 1,6 Methanol).

4 0 9 8 0 7/1126

Beispiel 19

Es werden in üblicherweise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

	Pro 1,3 g Suppositorium
6~Chlor-a-methyl-carbazol~2- essigsäure	0,025 g
Weoobee M*	1,230 g
Carnauba Wachs	0,045 g

* E.P. Drew Company, 522 Fifth Avenue, New York, N. Y,

Beispiel 20

Es werden in üblicherweise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt;

Pro Tablette

ö-Chlor-a-methyl-carbazol-^-

essigsäure 25,00 mg

Lactose 64,50 mg

Maisstärke 10,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

409807/1126

Beispiel

Es werden in üblicherweise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Kapsel

6-Chlor-a-methyl-carl)azol-2-

essigsäure 50 mg

Lactose 125 mg

Maisstärke 30 mg

Talk 5 mg

Gesamtgewicht 210 mg

Beispiel 22
Parenterale Darreichungsform.

3 3

Jede 1 cm Ampulle enthält: Pro cm :

ö-Chlor-cc-methyl-carbaz ol-2-essigsäure

Methylparaben ^ Propylparaben
Natriumhydroxyd, q..s. ph Wasser für Injektion, q..s, ad

10,2	mg	mg
{2fo Ueberschuss)	mg
1,8
0,2	cm
9,0
1

409807/1 1 26

Claims (34)

1. Pat ent anspräche

   zur Herstellung von Carbazolender allge-

   meinen Formel

   worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan , niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Bensyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Garbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Hone- oder Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederesalkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl, R₁ Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido·, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl bedeutet, oder R mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy darstellt, R₀

   , worin

   A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, Mono- oder Di-niederes-älkylaminoniederes-alkoxy oder eine Gruppe S „ bedeutet, worin B Hydroxy, Carboxy,

   4 0 9 8 0 7/1126

   niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamino, Mono- oder Di-niederes-alkylainino, Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes-alkoxy darstellt, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halo-substituiertes Acyl, Carboxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl, Aralkyl oder Haloaralkyl bedeutet, oder, falls R, X und R- Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, R_n Wasserstoff darstellt,

   falls R oder R-, Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy bedeuten, von Salzen hiervon mit Basen und, falls R oder R₁ Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder falls B oder A Amino-niederes-alkoxy oder Mono- oder Di-niederesalkylamino-niederes-alkoxy bedeuten, von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet,, dass man eine Verbindung der Formel

   II

   worin R, R,, R₀ und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Aromatisierungsmittel umsetzt, dass man zur Herstellung eines Esters der Formel I, worin R oder R^ Carboniederes Alkoxy oder B niederes Alkoxy bedeutet, eine erhaltene Säure der Formel I, worin R oder R₁ Carboxy oder B Hydroxy bedeutet, verestert, dass man zur Herstellung einer

   40980 7/1126

   Säure der Formel I, worin R oder EL Carboxy, R-, Carboxyniederes Alkyl oder B Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Ester der Formel I, worin R oder R₁ Carbo-niederes Alkoxy, ' R,. niederes Alkoxyearbonyl-niederes Alkyl oder B niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R- ein Wasserstoffatom darstellt, dieses Atom in eine Acyl- oder Niederes-älkoxycarbonyl-niederes-al^lgruppe überführt, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Amino bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Acylamido bedeutet, mit einer anorganischen Säure umsetzt, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R oder R, Di-niederes-alkylamino bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R oder R, Amino bedeutet, alkyliert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, R₁ oder A Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Aether der Formel I, worin R, R₁ oder A niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man erwünschtenfalls in einer erhaltene*Verbindung der Formel I, worin A eine. Hydroxygruppe bedeutet, diese Gruppe in eine Nieder-alkoxy, Amlwo nieder-alkoxy- oder Mono- oder Di-nieder-alkylamino-niederalkoxygruppe überführt, dass man zur Herstellung eines Alkohols der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Ester der Formel I, worin B niederes Alkoxy bedeutet, reduziert, dass man erwünschtenfalls in einer erhaltenen Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder in einem Salz hiervon mit einer Base, die Gruppe B in Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-älkoxy überführt, dass man zur Herstellung eines optisch aktiven Isomeres einer Verbindung der Formel I, ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert und dass man zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I, worin R oder R, Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy oder worin R oder R₁ Amino oder Mono-

   409807/1 126

   oder Di-niederes-alkylamino und/oder B oder A Aiaino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-a-lkylamino-niederea-a ikoxy bedeutet, eine solche' Verbindung der Formel I mit einer Base bzw. einer Säure umsetzt.
2. 2. "Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Carbazolen der Formel

   worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Hxtro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl, R, Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederesaUcylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet oder R mit einem benachbarten R.. niederes Alkylendioxy darstellt, R„ 7ψ\ bedeutet,

   worin A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Gruppe -C-B darstellt, worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamino,

   409807/ 1126

   Mono- oder Di-niederes-alkylamino,- Aminoniederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederesalkylamino-niederes-alkoxy, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1-7 lind R₁, Wasserstoff, niederes Alkyl,-Acyl, halo-substituiertes Acyl, Aralkyl oder Halo-Aralkyl bedeuten, oder, falls R, X und R, Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellen, R Wasserstoff bedeutet,

   falls R oder R-. Carboxy und/oder B Hydroxy oder Garb oxy bedeutet» von Salzen hiervon mit Basen und, falls R oder R, Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder B Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy bedeuten von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   II

   worin R, R-, , R_? und R., die obige Bedeutung haben, mit einem Aromatisierungsmittel umsetzt, dass man zur Herstellung einer Säure der Formel I, worin R oder R, Carboxy oder B Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Ester der Formel I, worin R oder R₁ Carbo-niederes Alkoxy oder B niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man zur Herstellung eines Alkohols der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, einen erhaltenen Aether der Formel I, worin A niederes Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, dass man gewünschtenfalls in einer erhaltenen Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet. oder in einem Salz hiervon mit einer Base die Gruppe B in Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-

   409807/1126

   niederes-alkylamino-niederes-alkoxy umwandelt, dass man gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert und dass man zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I, worin R oder R Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy oder worin R oder R₁ Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder B Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy bedeuten, eine solche Verbindung der Formel I mit einer Base bzw. einer Säure umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Gruppe -C-B darstellt, worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A die obige Bedeutung hat als Ausgangsmaterial verwendet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin η 1 oder 2 bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A oder B Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A oder B Hydroxy bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

   k 0 S 8 0 7 / 1 1 2 6
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung einer Verbindung der Pormel I, worin R₁ Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel II, worin R., Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,-2 und 4-7 zur Herstellung einer Verbindung der Pormel

   - A¹

   worin A^f Carboxy oder Hydroxymethyl, R¹
   Halogen, niederes Alkyl oder niederes
   Alkoxy, R' Wasserstoff oder niederes Alkyl
   bedeuten,

   und Salze von Verbindungen der Pormel I', worin A' Carboxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel

   - A¹

   II

   worin R' , R' und A¹ die obige Bedeutung haben,
   als Ausgangsmaterial verwendet.

   409807/1126
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung der racemischen ö-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-a-methy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von (+) o-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor-a-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von (-) ö-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthy!ester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von 6-Chlor-carbazol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4-8 zur Herstellung von 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-a-methyl-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4-8 zur Herstellung von (+) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-a-methy1—1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

    40980 7/1126
15. 15. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1, 2 und 4-8 zur Herstellung von (-) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-a-methyl-l,2,3_f4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von ö-Chlor-pz-methyl-carbazol-l-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor-g-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-1-essigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial der
    Formel II verwendet.

    409807/1126
17. 17. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anti-inf lainmat orischen, analgetischen und anti-rheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan , niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluornethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-

    Lkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl, R Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes· Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes- alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl bedeutet, oder R mit einem benachbarten R-. niederes Alkylendioxy darstellt, R_o

    A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes-alkoxy oder eine Gruppe g

    4 0 9 8 0 7/1126

    bedeutet, worin B Hydroxy, Carboxy,. niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyann.no, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino— niederes-älkoxy darstellt, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, hjalo-substituiertes Acyl, Carboxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl, Aralkyl oder Haloaralkyl bedeutet, oder, falls R, X und R_ Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, R₁ Wasserstoff darstellt,

    oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
18. 18. Pharmazeutisches Präparat mit anti-inflammatorischen, analgetischen und anti-rheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

    worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan , niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederes-älkylaminOj Sulfamoyl, Di-niederes-40980 7/1126

    alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl, R Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acy!amido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, ITitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl bedeutet, oder R mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy darstellt, R_o

    A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy, Araino-niederes Alkoxy, Mono- oder Di-niederes-älkylaminoniederes-alkoxy oder eine Gruppe I ,, bedeutet, worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamino, Mono- oder Di-niederes-älkylamino, Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-älkylaminoniederes-alkoxy darstellt, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halo-substituiertes Acyl, Carboxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl, Aralkyl oder Haloaralkyl bedeutet, oder, falls R, X und R, Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, R-, Wasserstoff darstellt,

    oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial und/oder Excipienzien enthält,

    409807/1126
19. 19. Carbazole der allgemeinen Formel

    worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan , niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio," Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, liitro, Amino, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederesalkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl, R₁ Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Cafbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-älkylsulfamoyl oder Difluoromethylsulfonyl bedeutet, oder R mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy darstellt, Rp

    A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes-alkoxy oder eine Gruppe \ _Ώ

    — ο — a

    bedeutet, worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamine, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Amino-niederes

    40980 7/1126

    Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylaniinoniederes-älkoxy darstellt, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halo-substituiertes Acyl, Carboxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl, Aralkyl oder Haloaralkyl bedeutet_r oder, falls R, X und R_ Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, R₁ Wasserstoff darstellt,

    falls R oder R-. Carboxy und/oder falls B Hydroxy oder Carboxy darstellt, Salze hiervon mit Basen, und falls R oder R, Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder B oder A Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylaminoniederes-älkoxy bedeutet, Säureadditionssalze hiervon.
20. 20. Carbazole nach Anspruch. 19 der Formel

    worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,. niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-niederesalkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl, R, Halogen, Hydroxy, Cyan, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, A 0 a 8 0 7 / 1 1 2 6

    niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederes Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-. alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet oder R mit einem benachbarten R₁ niederes

    Alkylendioxy darstellt, . Ή. /^x\ bedeutet/

    -C-A

    worin A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Gruppe - C - B darstellt, worin B Hydroxy, * Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxyamino, Mono- oder Di-niederes-alkylamino, Aminoniederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederesälkylamino-niederes Alkoxy, Y und X Wasserstoff oder niederes Alkyl, η eine ganze Zahl von 1-7 und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halo-substituiertes Acyl, Aralkyl oder Halo-Aralkyl bedeuten, oder, falls R, X und R, Wasserstoff, Y niederes Alkyl und B Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellen, R_ Wasserstoff _r bedeutet,

    fallsR oder R-, Carboxy und/oder B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, Salze hiervon mit Basen und falls R oder R₁ Amino oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino und/oder falls B Amino-niederes Alkoxy oder Mono- oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy bedeutet, Säureadditionssalze hiervon.
21. 21. Carbazole nach Anspruch 19 oder 20 der Formel I, worin A Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder eine Gruppe _ 5 _ _B bedeutet, worin B die in Anspruch 19 angegebene Bedeutung hat.

    409807/1126
22. 22. Carbazole nach einem der Ansprüche 19-21 der Formel I, worin η 1 oder 2 bedeutet.
23. 23. Carbazole nach einem der Ansprüche 19-22 der Formel I, worin A oder B Hydroxy bedeutet.
24. 24. Carbazole nach einem der Ansprüche 19-23 der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.
25. 25. Carbazole nach einem der Ansprüche 19-24 der Formel I, worin R, Halogen bedeutet.
26. 26. Carbazole nach einem der Ansprüche 19, 20 und 22-25 der Formel

    R¹

    - A¹

    worin A¹ Carboxy oder Hydroxymethyl, R' Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

    und Salze dieser Verbindungen der Formel I¹, worin A¹ Carboxy bedeutet.
27. 27. Carbazol nach einem der Ansprüche 19-26, nämlich die racemische 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure.
28. 28. Carbazol nach einem der Ansprüche 19-26, nämlich {+) o-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure.

    409807/1126

    233734Q
29. 29. Carbazol nach, einem der Ansprüche 19--26, nämlich (-) 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure.
30. 30. Carbazol nach einem der.Ansprüche 19-26, nämlich 6-Chlor-carbazol-2-essigsäure.
31. 31. Carbazol nach einem der Ansprüche 19,· 20 und 22-26, nämlich 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol.
32. 32. Carbazol nach einem der Ansprüche 19, 20 und 22-26, nämlich (+) 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol.
33. - 33. Carbazol nach einem der Ansprüche 19, 20 und 22-26, nämlich (-) 2~(6-Chlor-2-carbazolyl)-propanol.
34. 34. Carbazol nach einem der Ansprüche 19-26, nämlich ' o-Chlor-g-methyl-carbazol-l-essigsäure.

    A09807/1126