DE2330993A1

DE2330993A1 - Neue 6-spirocyclopropyl-steroide mit hydroxysaeurefunktion und deren salze

Info

Publication number: DE2330993A1
Application number: DE19732330993
Authority: DE
Inventors: Edward Alvin Brown; Frank Benjamin Colton
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-06-19
Filing date: 1973-06-18
Publication date: 1974-01-10
Also published as: JPS4961149A; FR2189049A1

Description

«ECHTSAMWAITE

DR. JfJ?. .711.-CHEM. WALTCR BEIl ALFRE^Γ· ι···>:· ^NCS

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2330993 30. Mai 1973

i AM VAAiN-HOCHSf

Unsere Nr. 18 675

Ö.D. Searle & Oo. Ükokie, 111., V.St.A.

Neue ö-Spirocyolopropyl-ateroide jnit Hydroxysaurefunktion

und deren Salze.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue e-Spirocyclopropylsteroid-hydrozysäuren und deren Salze, die durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden können:

H,C

, QH

GH₂GH₂COOM

(D

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In obiger Formel bezeichnet die punktierte Linie das allfällige Vorhandensein einer Doppelbindung in 1,2-Stellung, R einen Methylrest oder bei Torliegen einer 1,2-Einfachbindung wasserstoff oder den Methylrest, R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M Wasserstoff, ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest.

Zu den Alkylresten R' gehören der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylrest und deren verzweigtkettige Isomere.

Zu den Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, die unter das Symbol M fallen, gehören Natrium, Kalium, Lithium, Rubidium, Cäsium, Magnesium, Calcium, Barium und Strontium. Bevorzugt werden die Metalle Kalium, Natrium, Lithium, Magnesium und Calcium. Der F_achmann erkennt ohne weiteres, daß die Bezeichnung "ürdalkalimetall/2" aus der Zweiwertigkeit der Erdalkalimetalle resultiert, während die anderen unter M fallenden Reste einwertig sind. Bedeutet beispielsweise M in fformel I Ca/2, so werden die entsprechenden Salze üblicherweise wie folgt wiedergegeben

- CH₂CH₂COO"

Ca"

—· 2

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Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I stellen die Verbindungen, in welchen R ein Methylrest ist, dar. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R der Methylrest und RV ein Wasserstoffatom sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R Methyl, R¹ Wasserstoff und M Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig aus den entsprechenden Lactonen der allgemeinen Formel

(II)

worin R, R¹ und die punktierte Linie die obige Bedeutung besitzen, dargestellt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit 1 Äquivalent einer entsprechenden Base liefert das entsprechende Alkalimetall- oder Brdalkalimetall/2-üalz der Formel I. Die Umsetzung wird zweckmäÄig in wässrigem Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Alkenol wie z.B. Methanol, durchgeführt. Gemäß einem typischen Verfahrensablauf wird das 3-(i7ß-Hydroxy-3~oxospiro^~~androst-4-en-6,1 '-cyclopropan7-17o<-yl)propionsäure-lacton mit Kaliumhydroxyd in wässrigem Methanol erhitzt, wobei man das Kaliumsalz der 3-( 17ii-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1 ^f-cyclopropan7-17c< yl)propionsäure erhält.

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Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden leicht aus den Salzen erhalten. So kann man beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salz der Formel I kurze Zeit einer Protonenquelle aussetzen, wobei die entsprechende Säure der Formel I gebildet wird. Beispielsweise erhält man bei kurzem Kontakt eines Alkalimetallsalzes der Formel I mit einer Mineralsäure wie Salzsäure unter sehr verdünnten Bedingungen die entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher M Wasserstoff bedeutet.

Bringt man eine Verbindung der Formel I, in welcher M Wasserstoff bedeutet^mit 1 Äquivalent einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, in wässrigem Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Alkenol, in Berührung, so erhält man ebenfalls das gewünschte Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salz.

Die Ammoniumsalze der Formel I werden aus den entsprechenden Säuren durch Behandlung mit überschüssigem Ammoniak, zweckmäßig in einem organischen lösungsmittel wie 2-Propanol, gebildet.

Die Auagangsmaterialien der Formel II und Verfahren zu ihrer Herstellung sind im französischen BSM 7 12o beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologieehe Eigenschaften. Sie sind beispielsweise Diuretika vom Typus der Aldosteron-Antagonisten! Sie kehren den Effekt von Desoxycorticosteron-aeetat (IXJA) auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Ihre Aldosteron-inhibierende Wirkung ist unerwartet höher als die Wirkung der entsprechenden Lactone. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner verschiedene hormonale Eigenschaften, z.B. anabole, androgene, progestationale und anti-östrogene Wirkung.

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Die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Umkehrung der DCA-Wirkung geht aus den Ergebnissen eines für diese Eigenschaft standardisierten Tests hervor, der an Ratten im wesentlichen nach der Vorschrift von C.M.Kagawa durchgeführt wird, siehe "Evaluation of Drug Activities; Pharmacometrics¹¹ D.R. Laurence und A.L. Bacharach, Bd. II, Kap· 34· Der Test wird im, einzelnen wie folgt ausgeführt:

Einer Gruppe (Gruppe I) von 8 männlichen Hatten mit Körpergewichten zwischen I5o und 2oo g wird die Nebeniere entfernt, dann werden die Tiere mit Würfelzucker und Leitungswasser ad libitum über Nacht gehalten. Jedes Tier wurde dann nacheinander folgenden Behandlungen unterworfen: (a) subkutane Injektion von o,oo9 mg DGA in o,1 ml Maisöl gelöst; (b) subkutane oder intragaetrische Verabreichung von 2,4 mg der Testverbindung in o,5 ml Maisöl oder einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, gelöstf (c) subkutane Injektion von 2,5 ml etwa o,9$iger wässriger Natriumchloridlösung. Natrium- und Kaliumausscheidung wurden in herkömmlicher Weise aus Urinproben bestimmt, die im Verlauf von 4, der Behandlung direkt folgenden Stunden gesammelt wurden. Als Vergleichstiere dienten eine zweite und eine dritte Gruppe von jeweils 8 männlichen Ratten, die gleichermaßen gleichzeitig behandelt wurden mit der Abweichung, daß bei Gruppe II die Teetverbindung durch o,33 mg subkutan verabreichtes Spironolacton ersetzt wurde, während die Gruppe III weder die Teetverbindung noch das Spironolacton erhielt. DCA verursacht die Zurückhaltung von Natrium, den Verlust von Kalium und eine entsprechende Verminderung des mittleren log Na X lO/K. Spironolacton dient als Index der Brauchbarkeit des Tests, nachdem gezeigt werden konnte, daß o,33 mg den Effekt von DCA zu 5o# umkehren (siehe Hofman et al., Arch.int.Pharmacodyn., 1965« 476 (1967). Kagawa, Endocrinology, 24.» 724 (1964) gibt für die Messung des

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mittleren log Na X ΐό/Κ einen Standardfehler von + 0,084 pro 4 Ratten an, der aus einer großen Versuchszahl ermittelt ist und auf 6o Freiheitsgraden basiert. Daraus kann berechnet werden, daß der kleinste signifikante Unterschied (Ρ<Ό,ο5) im mittleren log Na X ΙΟ/Κ zwischen zwei Gruppen jeweils + O,168 beträgt. Daraus folgt, daß, wenn der mittlere log Na X lO/K bei Gruppe I gleich oder größer als der Wert für Gruppe II ist, und letzterer seinerseits den Wert für Gruppe III um mindestens die O,168 log-Einheit übersteigt, die Umkehrung der DGA-Effekte auf die Nierenfunktion signifikant ist. Bei diesem Testverfahren wird der Elektrolyteffekt von DGA durch erfindungsgemäße Verbindungen wie z.B. das Kaliumsalz der 3~(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/~~androst-4-en-6,1 '-cyclopropan7-17o<-yl)propionsäure und das Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"androst-i, 4-dien-6,1 ·-cyelopropanj-17(X -yl)propionsäure in signifikanter Weise umgekehrt.

Aufgrund ihrer starken pharmakologischen Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen l'rägern vereinigt und in verschiedenen, zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten bekannten pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden.

In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes ausgesagt wird. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5,53 Teilen 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1'-cyclopropan7-i7c><-yl)-propionsäurelacton, 15 Volumen-

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teilen wässriger In-Kaliumhydroxydlösung und 80 Teilen Methanol wird etwa 3o Minuten am Rückfluß erhitzt, dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Nach Entfernung des restlichen Wassers durch azeotrope Destillation mit Benzol erhält man. einen Rückstand, der mit 80 Teilen siedenden Äthylacetats behandelt wird. Das Gemisch wird heiß filtriert und das resultierende unlösliche Material wird getrocknet, dabei erhält man das Kaliumsalz der 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro£~*androst-4-en-6,1 *-cyclopropanole* -yl ) propionsäure , IR-Maxima (in Kaliumbromid) bei etwa 341ο, I680 und 1577 cm~¹.

Beispiel 2

Bin Gemisch aus 3,66 Teilen 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro-/""androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-17(X -yl)propionsäurelacton, 13,5 Volumenteilen wässriger o,73n-Kaliumhydroxydlösung und 80 Teilen Methanol wird etwa 45 Minuten am Rückfluß gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das resultierende Gemisch wird mit heißem Äthylacetat behandelt und heiß filtriert. Als Rückstand erhält man das Kaliumealz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro-/""androsta-1 »4~dien-6,1 '-cyclopropan2-17o( -yl)propionsäure, IR-Absorptionsmaxima (in Kaliumbromid) bei etwa 342o, I668, 1632 und 1585 cm"¹.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1,0 Teil des Kaliumsalzes der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1^t-cyclopropan7-17<x -yl)· propionsäure in 7o Teilen Wasser werden 2o Teile wässrige

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Salzsäure zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise die 3-(17^-Hydroxy-3-oxospiro/~"androst-4-en-6,1 '-cyclopropanole*, -yl)propionsäure .

Analog wird die 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro_z/~androsta-1, 4-dien-6,1 '-cyclopropan7-17o<.-yl)propionsäure aus ihrem Kaliumsalz dargestellt.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1,o Teil 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7~17ot-yl)-propionsäure und 2o '!eilen 2-Propanol wird mit Ammoniak gesättigt und etwa 24 stunden bei .Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird sodann bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man das Ammoniumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro- ^f~androsta-1,4-dien-6,1 '-cyclopropaoT-Hoi -yl)propionsäure erhält.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus io Seilen 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1 '-cyclopropan/'-i 7 oi -yl) propionsäurelact on, 2 Teilen Calciumhydroxyd und 4oo Teilen Isopropanol wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden am Hückfluß gekocht. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Hackstand, der mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet wird. Man gewinnt auf diese W_eise

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das Calciumsalz der 3-(i73-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-eii-6,1* -cyclopropanj-i 7 c* -yl) propionsäure.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 2oo Seilen 3-( i7#-Hydroxy-3-oxospiro,/~androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/-17c*-yl)propionsäure, io Teilen Caleiumhydroxyd und 4000 !Teilen wässrigem 5o$igem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkriatallisiert. Man isoliert auf diese Weise das Calciumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro/"~androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-17c* -yl)propionsäure.

Beispiel 7

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"ö*str-4-en-6_f 1 '-cyclopropanT^-^oi -yl)propionsäurelactons, so erhält man das Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro_-/~östr-4-en-6,1 '-cyclopropanZ-^iX -yl)propionsäure, IR-Äbsorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 341 ο, I68o und 1577 cm"¹.

Beispiel 8

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^f"androst-4-en-6,1 *-metaylcyclopropan7-17cX-yl)-

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propionsäurelactons als Ausgangsmaterial, so erhält man das Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1·- methylcyclopropaiy⁷'"'¹'?**. -yl) propionsäure, Ili-Absorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 34oo, 168ο und 1575 cm~ .

Analog wurde aus dem 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro£~"androst-4-en-6,1 ^l-äthylcyclopropan7^r-17<* -yl) propionsäurelact on das Kaliumsalz der 3-(i7^-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1 '-ätb.yloyclopropan/'-^oi. -yl)propionsäure dargestellt, IH-Absorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 342o, I68o und 1579 cm"¹.

Beispiel 9

Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, beschrieben, weitere, zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische !Formen sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen.

Tabletten

Bestandteile Menge/Tablette

Verbindung der Formel I 1 ο mg 25 mg

Lactose I6o mg 185 mg

Maisstärke I6o mg 185 mg

Polyvinylpyrrolidon 16 mg 18 mg

Magnesiumstearat 3 mg 4 mg

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Der Wirkatoff wird in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser gelöst und auf der Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wird an der Luftjgetrocknet und dann durch ein Sieb mit o,37 mm Maschenweite geführt. Anschließend werden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, die Bestandteile werden sorgfältig vermischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit o,37 mm Maschenweite geführt. Sodann wird das Gemisch mit Äthanol granuliert, auf Ablagen ausgebreitet und 16 Stunden bei 49⁰G getrocknet. Das getrocknete Granulat " wird gesiebt, die körner werden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst.

Kapseln Bestandteile

Verbindung der Formel I Maisstärke Lactose

Menge/Kapsel

Kapsel Nr. 2/Kapsel Nr.

1o	mg	25	mg
15o	mg	21o	mg
15o	mg	21o	mg

Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit o,37 mm Maschenweite geführt. Dann erfolgt Zusatz der Maisstärke, die Komponenten werden sorgfältig gemischt, gesiebt und erneut gemischt. Das Gemisch wird von Hand oder maschinell in Mengen von 31ο baw. 445 mg in die entsprechenden harten Gelatinekapseln eingefüllt .

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in den obigen Formulierungen sind das Kaliumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro-

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^f~androst-4-en-6,1 '-cyclopropanT-IYoi -yl)propionsäure und das Kaliumsalz der 3-( i7ß-Hydroxy-3-oxospiro,/~androsta-i, 4-dien-6,1'-cyclopropanJ-IToC -yl)propionsäure.

Als Beispiele weiterer geeigneter pharmazeutischer !'rager zur Verwendung in Formulierungen der oben beschriebenen Art seien genannt: Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärken wie Tapioca- und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, ithylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und iEricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Oalciumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycol-polymere, ß-Cyclodextri"n, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden.

In Formulierungen der oben beschriebenen Art liegen die neuen Verbindungen der Formel I in der zur Bewirkung des gewünschten Effekts ausreichenden Menge vor. Obgleich meist Mengen von 1o bis 25 mg pro Dosiseinheit ausreichen, können auch beträchtlich größere oder kleinere Wirkstoffmengen in die Dosiseinheit eingearbeitet werden. Die 'lagesdosis der Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B. der betreffenden Verbindung, der zu behandelnden Krankheit und der individuellen Reaktion des Patienten. I'ypische Dosen bei Verwendung als Diuretika liegen zwischen 1o und I00 mg pro 2ag bei oraler Verabreichung.

Die Verbindungen der Formel I besitzen verschiedenen thera-

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peutische Anwendungsmöglichkeiten. Insbesondere sind sie als Diuretika verwendbar. Als solche sind sie angezeigt bei der Behandlung von Ödemen in Verbindung mit durch Stauung hervorgerufenem Herzversagen, bei lebercirrhose mit Wassersucht, nephrotischem Syndrom, bösartigem Blutverlust und idiopathischem ödem.

Beispiel 1o

Zusammensetzung einer typischen pharmazeutischen Dosierungsform zur parenteralen Verabreichung:

Beatandteile Menge

Verb, der Formel I 5o mg

Tromethamin 2,5 mg

Pyrogen-freies Wasser 1o ml

Der Wirkstoff wird in sterilem, pyrogen-freiem Wasser, welches daa iDromethamin enthält, gelöst, dann wird durch eine sterilisierende Membran filtriert. Die sterile Lösung wird aseptisch in 1o ml-Ampullen eingefüllt und unter sterilen Bedingungen iyophilisiert. Die Ampulle wird dann ebenfalls unter sterilen Bedingungen verschlossen. Zur Herstellung dee Injektionsmaterials wird der Inhalt der Ampulle durch aseptischen Zusatz von normaler Kochsalzlösung oder pyrogenfreiem Wasser aufgefüllt.

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in derartigen Formulierungen sind das Kaliumaalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro ^~androst-4-en-6,1 ^t-cyclopropan7'-17σ^-yl) propionsäure und das Kaliumsalz der 3-(i7Ö-Hydroxy-;5-oxospiro_i/~'androsta-1,4-

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dien-6,1'-cyclopropanJ-IToC-yl)propionsäure.

Andere träger und löslichkeitsvermittler für parenterale Formulierungen der obigen Art sind Benzylalkohol, Phosphatpufferlösung, Äthylenglycol-polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin, Formaldehyd und nichtionische, anioniache und kationische oberflächenaktive Mittel. Entsprechende Formulierungen können für die in Beispiel 9 genannten Zwecke eingesetzt werden.

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Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel

OH H G
3 , >r - - OH₂GH₂COOM

(D

worin die punktierte Linie das allfällige Vorliegen einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt, E einen Methylrest oder, falls eine 1,2-Einfaehbindung vorliegt, Wasserstoff oder einen Methylrest, R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder einen Ammoniumrest darstellen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

Η,Ο

. CH₂GH₂GOUM

* 16 -

worin die punktierte linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt, R¹ vYasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen i'ormel

OH H₃C 1- GH₂CH₂GOOM

worin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest bedeutet.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel

---CH₂CH₂COOM¹

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worin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M¹ ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet.
5. Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro£""androst-4-en-6,1 ^l-cyclopropan/^r-17c^|<v -yl)propionsäure.
6. Kaliumsalz der J-C^Ö-Hydroxy-J-oxospiro^/fandrosta-i ,4-dien-6,1'-cyclopropan/-i7o( -yl)propionsäure.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Pormel

worin E, S' und die punktierte Linie die in Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem wässrigen Medium mit 1 Äquivalent einer entsprechenden Base behandelt unter Bildung des Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salzes der formel I, gegebenenfalls

(b) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R¹ und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen

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und M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet, kurz einer Protonenquelle aussetzt unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel I,_v gegebenenfalls

(c) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R¹ und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff darstellt, mit einem Äquivalent einer entsprechenden Base in wässrigem kedium in Berührung bringt unter Bildung des entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-salzes der Formel I oder gegebenenfalls

(d) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R' und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff darstellt, mit überschüssigem Ammoniak in Berührung bringt unter Bildung des Ammoniumsalzes I.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M' ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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mit 1 Äquivalent eine? entsprechender Base in wässrigem Medium in Berührung bringt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~*androst-4-en-6,1 · -cyclopropan/^- 17ck-yl)propionsäurelaeton mit Kaliumhydroxyd in wässrigem
Medium zum Kaliumsalz der 3-( 17ß-Hydroxy-3--oxospiro/""androst-4-en-6,1 ^l-cyclopropaj^^r-170*.-yl)propionsäure umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^f~androsta-1»4-dien-6,1'-eyclopropaD/-17o( -yl)propionsäurelacton mit Kaliumhydroxyd in
wässrigem Medium zum Kaliumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro-/~androsta-i,4-dien-6,1'-cyclopropan7~17ol -yl)propionsäure
umsetzt.
11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
12. Zubereitung nach Anspruch 6 zur veterinärmedizinischen

Verwendung.
13· Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend das Kaliumsalz
der 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro^"""androst-4-en-6,1 •-cyclopropan/'-

- 2ο -

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-yl) propionsäure.
14. Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend das Kaliumsal« der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/""androsta-1,4-dien-6,1■-cyelopropan7~17W. -yl)propionsäure.

Für: G.D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.

Dr. H. J. Wolff

Rechtsanwalt

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