DE2330993A1 - Neue 6-spirocyclopropyl-steroide mit hydroxysaeurefunktion und deren salze - Google Patents
Neue 6-spirocyclopropyl-steroide mit hydroxysaeurefunktion und deren salzeInfo
- Publication number
- DE2330993A1 DE2330993A1 DE19732330993 DE2330993A DE2330993A1 DE 2330993 A1 DE2330993 A1 DE 2330993A1 DE 19732330993 DE19732330993 DE 19732330993 DE 2330993 A DE2330993 A DE 2330993A DE 2330993 A1 DE2330993 A1 DE 2330993A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxospiro
- propionic acid
- general formula
- alkaline earth
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
«ECHTSAMWAITE
DR. JfJ?. .711.-CHEM. WALTCR BEIl
ALFREΓ· ι···>:· ^NCS
DU. j:-15.. .·<>
ν.·ί :';. »\-ί. WOLFP
2330993 30. Mai 1973
i AM VAAiN-HOCHSf
Unsere Nr. 18 675
Ö.D. Searle & Oo. Ükokie, 111., V.St.A.
Neue ö-Spirocyolopropyl-ateroide jnit Hydroxysaurefunktion
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue e-Spirocyclopropylsteroid-hydrozysäuren
und deren Salze, die durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden können:
H,C
, QH
GH2GH2COOM
(D
309882/138S
In obiger Formel bezeichnet die punktierte Linie das allfällige Vorhandensein einer Doppelbindung in 1,2-Stellung,
R einen Methylrest oder bei Torliegen einer 1,2-Einfachbindung
wasserstoff oder den Methylrest, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M
Wasserstoff, ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest.
Zu den Alkylresten R' gehören der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylrest und deren verzweigtkettige
Isomere.
Zu den Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, die unter das
Symbol M fallen, gehören Natrium, Kalium, Lithium, Rubidium, Cäsium, Magnesium, Calcium, Barium und Strontium. Bevorzugt
werden die Metalle Kalium, Natrium, Lithium, Magnesium und Calcium. Der Fachmann erkennt ohne weiteres, daß die
Bezeichnung "ürdalkalimetall/2" aus der Zweiwertigkeit der
Erdalkalimetalle resultiert, während die anderen unter M fallenden Reste einwertig sind. Bedeutet beispielsweise
M in fformel I Ca/2, so werden die entsprechenden Salze
üblicherweise wie folgt wiedergegeben
- CH2CH2COO"
Ca"
—· 2
309882/138S
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I stellen die Verbindungen, in welchen R ein Methylrest ist, dar.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R der Methylrest und RV ein Wasserstoffatom sind. Besonders
bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R Methyl, R1 Wasserstoff
und M Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig aus den entsprechenden Lactonen der allgemeinen Formel
(II)
worin R, R1 und die punktierte Linie die obige Bedeutung
besitzen, dargestellt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit 1 Äquivalent einer entsprechenden Base liefert
das entsprechende Alkalimetall- oder Brdalkalimetall/2-üalz
der Formel I. Die Umsetzung wird zweckmäÄig in wässrigem Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Alkenol wie z.B.
Methanol, durchgeführt. Gemäß einem typischen Verfahrensablauf
wird das 3-(i7ß-Hydroxy-3~oxospiro^~~androst-4-en-6,1 '-cyclopropan7-17o<-yl)propionsäure-lacton
mit Kaliumhydroxyd
in wässrigem Methanol erhitzt, wobei man das Kaliumsalz der 3-( 17ii-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1 f-cyclopropan7-17c<
yl)propionsäure erhält.
309882/1385
Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden leicht aus den
Salzen erhalten. So kann man beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salz der Formel I kurze Zeit einer
Protonenquelle aussetzen, wobei die entsprechende Säure der Formel I gebildet wird. Beispielsweise erhält man bei
kurzem Kontakt eines Alkalimetallsalzes der Formel I mit einer Mineralsäure wie Salzsäure unter sehr verdünnten
Bedingungen die entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher M Wasserstoff bedeutet.
Bringt man eine Verbindung der Formel I, in welcher M Wasserstoff bedeutet^mit 1 Äquivalent einer geeigneten Base,
z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, in wässrigem Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Alkenol,
in Berührung, so erhält man ebenfalls das gewünschte Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salz.
Die Ammoniumsalze der Formel I werden aus den entsprechenden Säuren durch Behandlung mit überschüssigem Ammoniak, zweckmäßig
in einem organischen lösungsmittel wie 2-Propanol, gebildet.
Die Auagangsmaterialien der Formel II und Verfahren zu ihrer
Herstellung sind im französischen BSM 7 12o beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologieehe
Eigenschaften. Sie sind beispielsweise Diuretika
vom Typus der Aldosteron-Antagonisten! Sie kehren den
Effekt von Desoxycorticosteron-aeetat (IXJA) auf die Natrium-
und Kaliumausscheidung um. Ihre Aldosteron-inhibierende Wirkung ist unerwartet höher als die Wirkung der entsprechenden
Lactone. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner verschiedene hormonale Eigenschaften, z.B. anabole, androgene,
progestationale und anti-östrogene Wirkung.
309882/138S
Die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Umkehrung der DCA-Wirkung geht aus den Ergebnissen eines für diese
Eigenschaft standardisierten Tests hervor, der an Ratten im wesentlichen nach der Vorschrift von C.M.Kagawa durchgeführt wird, siehe "Evaluation of Drug Activities; Pharmacometrics11
D.R. Laurence und A.L. Bacharach, Bd. II, Kap· 34·
Der Test wird im, einzelnen wie folgt ausgeführt:
Einer Gruppe (Gruppe I) von 8 männlichen Hatten mit Körpergewichten zwischen I5o und 2oo g wird die Nebeniere entfernt,
dann werden die Tiere mit Würfelzucker und Leitungswasser
ad libitum über Nacht gehalten. Jedes Tier wurde dann nacheinander folgenden Behandlungen unterworfen: (a) subkutane Injektion
von o,oo9 mg DGA in o,1 ml Maisöl gelöst; (b) subkutane oder intragaetrische Verabreichung von 2,4 mg der Testverbindung
in o,5 ml Maisöl oder einem anderen physiologisch
inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, gelöstf (c) subkutane
Injektion von 2,5 ml etwa o,9$iger wässriger Natriumchloridlösung.
Natrium- und Kaliumausscheidung wurden in herkömmlicher Weise aus Urinproben bestimmt, die im Verlauf von
4, der Behandlung direkt folgenden Stunden gesammelt wurden. Als Vergleichstiere dienten eine zweite und eine dritte
Gruppe von jeweils 8 männlichen Ratten, die gleichermaßen
gleichzeitig behandelt wurden mit der Abweichung, daß bei Gruppe II die Teetverbindung durch o,33 mg subkutan verabreichtes
Spironolacton ersetzt wurde, während die Gruppe III weder die Teetverbindung noch das Spironolacton erhielt.
DCA verursacht die Zurückhaltung von Natrium, den Verlust von Kalium und eine entsprechende Verminderung des mittleren
log Na X lO/K. Spironolacton dient als Index der Brauchbarkeit
des Tests, nachdem gezeigt werden konnte, daß o,33 mg den Effekt von DCA zu 5o# umkehren (siehe Hofman
et al., Arch.int.Pharmacodyn., 1965« 476 (1967). Kagawa,
Endocrinology, 24.» 724 (1964) gibt für die Messung des
309882/1385
mittleren log Na X ΐό/Κ einen Standardfehler von + 0,084 pro
4 Ratten an, der aus einer großen Versuchszahl ermittelt ist und auf 6o Freiheitsgraden basiert. Daraus kann berechnet
werden, daß der kleinste signifikante Unterschied (Ρ<Ό,ο5) im mittleren log Na X ΙΟ/Κ zwischen zwei Gruppen
jeweils + O,168 beträgt. Daraus folgt, daß, wenn der mittlere
log Na X lO/K bei Gruppe I gleich oder größer als der Wert
für Gruppe II ist, und letzterer seinerseits den Wert für Gruppe III um mindestens die O,168 log-Einheit übersteigt,
die Umkehrung der DGA-Effekte auf die Nierenfunktion signifikant
ist. Bei diesem Testverfahren wird der Elektrolyteffekt
von DGA durch erfindungsgemäße Verbindungen wie z.B. das Kaliumsalz der 3~(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/~~androst-4-en-6,1 '-cyclopropan7-17o<-yl)propionsäure
und das Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"androst-i,
4-dien-6,1 ·-cyelopropanj-17(X -yl)propionsäure in signifikanter Weise umgekehrt.
Aufgrund ihrer starken pharmakologischen Wirkungen können
die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen l'rägern vereinigt und in verschiedenen, zur oralen oder
parenteralen Verabreichung geeigneten bekannten pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes ausgesagt wird. Die Beziehung
zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Ein Gemisch aus 5,53 Teilen 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1'-cyclopropan7-i7c><-yl)-propionsäurelacton,
15 Volumen-
309882/ 138S
teilen wässriger In-Kaliumhydroxydlösung und 80 Teilen
Methanol wird etwa 3o Minuten am Rückfluß erhitzt, dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Nach Entfernung
des restlichen Wassers durch azeotrope Destillation mit Benzol erhält man. einen Rückstand, der mit 80
Teilen siedenden Äthylacetats behandelt wird. Das Gemisch wird heiß filtriert und das resultierende unlösliche Material
wird getrocknet, dabei erhält man das Kaliumsalz der 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro£~*androst-4-en-6,1 *-cyclopropanole*
-yl ) propionsäure , IR-Maxima (in Kaliumbromid) bei
etwa 341ο, I680 und 1577 cm~1.
Bin Gemisch aus 3,66 Teilen 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro-/""androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-17(X
-yl)propionsäurelacton, 13,5 Volumenteilen wässriger o,73n-Kaliumhydroxydlösung
und 80 Teilen Methanol wird etwa 45 Minuten am Rückfluß gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene
eingeengt. Das resultierende Gemisch wird mit heißem Äthylacetat behandelt und heiß filtriert. Als Rückstand
erhält man das Kaliumealz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro-/""androsta-1
»4~dien-6,1 '-cyclopropan2-17o( -yl)propionsäure,
IR-Absorptionsmaxima (in Kaliumbromid) bei etwa 342o, I668,
1632 und 1585 cm"1.
Zu einer Lösung von 1,0 Teil des Kaliumsalzes der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1t-cyclopropan7-17<x
-yl)· propionsäure in 7o Teilen Wasser werden 2o Teile wässrige
309882/1385
Salzsäure zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält auf diese Weise die 3-(17^-Hydroxy-3-oxospiro/~"androst-4-en-6,1
'-cyclopropanole*, -yl)propionsäure
.
Analog wird die 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiroz/~androsta-1, 4-dien-6,1
'-cyclopropan7-17o<.-yl)propionsäure aus ihrem Kaliumsalz
dargestellt.
Ein Gemisch aus 1,o Teil 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7~17ot-yl)-propionsäure
und 2o '!eilen 2-Propanol wird mit Ammoniak gesättigt und etwa 24 stunden
bei .Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird sodann bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand
wird mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man das Ammoniumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro-
^f~androsta-1,4-dien-6,1 '-cyclopropaoT-Hoi -yl)propionsäure
erhält.
Ein Gemisch aus io Seilen 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-en-6,1
'-cyclopropan/'-i 7 oi -yl) propionsäurelact on, 2 Teilen
Calciumhydroxyd und 4oo Teilen Isopropanol wird unter Rühren
in Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden am Hückfluß gekocht.
Beim Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Hackstand, der mit Äthylacetat gewaschen
und getrocknet wird. Man gewinnt auf diese Weise
9 882/1385
das Calciumsalz der 3-(i73-Hydroxy-3-oxospiro/~androst-4-eii-6,1*
-cyclopropanj-i 7 c* -yl) propionsäure.
Ein Gemisch aus 2oo Seilen 3-( i7#-Hydroxy-3-oxospiro,/~androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan/-17c*-yl)propionsäure,
io Teilen Caleiumhydroxyd und 4000 !Teilen wässrigem 5o$igem Methanol
wird in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkriatallisiert.
Man isoliert auf diese Weise das Calciumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro/"~androsta-1,4-dien-6,1'-cyclopropan7-17c*
-yl)propionsäure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~"ö*str-4-en-6f
1 '-cyclopropanT^-^oi -yl)propionsäurelactons,
so erhält man das Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro-/~östr-4-en-6,1
'-cyclopropanZ-^iX -yl)propionsäure,
IR-Äbsorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 341 ο, I68o
und 1577 cm"1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^f"androst-4-en-6,1
*-metaylcyclopropan7-17cX-yl)-
30988?/1385
propionsäurelactons als Ausgangsmaterial, so erhält man das
Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1·-
methylcyclopropaiy7'"'1'?**. -yl) propionsäure, Ili-Absorptionsmaxima
in Kaliumbromid bei etwa 34oo, 168ο und 1575 cm~ .
Analog wurde aus dem 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro£~"androst-4-en-6,1
l-äthylcyclopropan7r-17<* -yl) propionsäurelact on das
Kaliumsalz der 3-(i7^-Hydroxy-3-oxospiro^~androst-4-en-6,1
'-ätb.yloyclopropan/'-^oi. -yl)propionsäure dargestellt,
IH-Absorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 342o, I68o
und 1579 cm"1.
Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten, beschrieben, weitere, zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische !Formen sind Pastillen,
Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen.
Tabletten
Bestandteile Menge/Tablette
Verbindung der Formel I 1 ο mg 25 mg
Lactose I6o mg 185 mg
Maisstärke I6o mg 185 mg
Polyvinylpyrrolidon 16 mg 18 mg
Magnesiumstearat 3 mg 4 mg
309882/1385
Der Wirkatoff wird in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser
gelöst und auf der Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wird an der Luftjgetrocknet und dann durch ein Sieb
mit o,37 mm Maschenweite geführt. Anschließend werden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, die Bestandteile
werden sorgfältig vermischt und das Gemisch wird durch ein
Sieb mit o,37 mm Maschenweite geführt. Sodann wird das Gemisch mit Äthanol granuliert, auf Ablagen ausgebreitet und
16 Stunden bei 490G getrocknet. Das getrocknete Granulat
" wird gesiebt, die körner werden sorgfältig mit Magnesiumstearat
vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst.
Kapseln Bestandteile
Verbindung der Formel I Maisstärke Lactose
Menge/Kapsel
Kapsel Nr. 2/Kapsel Nr.
1o | mg | 25 | mg |
15o | mg | 21o | mg |
15o | mg | 21o | mg |
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser
gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit o,37 mm Maschenweite
geführt. Dann erfolgt Zusatz der Maisstärke, die Komponenten werden sorgfältig gemischt, gesiebt und erneut gemischt.
Das Gemisch wird von Hand oder maschinell in Mengen von 31ο baw.
445 mg in die entsprechenden harten Gelatinekapseln eingefüllt
.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in den obigen Formulierungen
sind das Kaliumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro-
309882/1385
^f~androst-4-en-6,1 '-cyclopropanT-IYoi -yl)propionsäure und
das Kaliumsalz der 3-( i7ß-Hydroxy-3-oxospiro,/~androsta-i, 4-dien-6,1'-cyclopropanJ-IToC
-yl)propionsäure.
Als Beispiele weiterer geeigneter pharmazeutischer !'rager
zur Verwendung in Formulierungen der oben beschriebenen Art seien genannt: Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit,
Stärken wie Tapioca- und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, ithylcellulose und
Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat
und iEricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Oalciumstearat,
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl
und Maisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycol-polymere, ß-Cyclodextri"n,
Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe
und andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise
in pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden.
In Formulierungen der oben beschriebenen Art liegen die
neuen Verbindungen der Formel I in der zur Bewirkung des gewünschten Effekts ausreichenden Menge vor. Obgleich meist
Mengen von 1o bis 25 mg pro Dosiseinheit ausreichen, können
auch beträchtlich größere oder kleinere Wirkstoffmengen
in die Dosiseinheit eingearbeitet werden. Die 'lagesdosis der Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B.
der betreffenden Verbindung, der zu behandelnden Krankheit und der individuellen Reaktion des Patienten. I'ypische
Dosen bei Verwendung als Diuretika liegen zwischen 1o und
I00 mg pro 2ag bei oraler Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I besitzen verschiedenen thera-
30 9 882/138
peutische Anwendungsmöglichkeiten. Insbesondere sind sie
als Diuretika verwendbar. Als solche sind sie angezeigt bei der Behandlung von Ödemen in Verbindung mit durch Stauung
hervorgerufenem Herzversagen, bei lebercirrhose mit
Wassersucht, nephrotischem Syndrom, bösartigem Blutverlust und idiopathischem ödem.
Zusammensetzung einer typischen pharmazeutischen Dosierungsform zur parenteralen Verabreichung:
Beatandteile Menge
Verb, der Formel I 5o mg
Tromethamin 2,5 mg
Pyrogen-freies Wasser 1o ml
Der Wirkstoff wird in sterilem, pyrogen-freiem Wasser,
welches daa iDromethamin enthält, gelöst, dann wird durch
eine sterilisierende Membran filtriert. Die sterile Lösung wird aseptisch in 1o ml-Ampullen eingefüllt und
unter sterilen Bedingungen iyophilisiert. Die Ampulle wird
dann ebenfalls unter sterilen Bedingungen verschlossen. Zur Herstellung dee Injektionsmaterials wird der Inhalt
der Ampulle durch aseptischen Zusatz von normaler Kochsalzlösung oder pyrogenfreiem Wasser aufgefüllt.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in derartigen Formulierungen
sind das Kaliumaalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro
^~androst-4-en-6,1 t-cyclopropan7'-17σ^-yl) propionsäure und
das Kaliumsalz der 3-(i7Ö-Hydroxy-;5-oxospiroi/~'androsta-1,4-
309882/1385
dien-6,1'-cyclopropanJ-IToC-yl)propionsäure.
Andere träger und löslichkeitsvermittler für parenterale
Formulierungen der obigen Art sind Benzylalkohol, Phosphatpufferlösung,
Äthylenglycol-polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide,
Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol
und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin, Formaldehyd und nichtionische, anioniache und kationische oberflächenaktive
Mittel. Entsprechende Formulierungen können für die in Beispiel 9 genannten Zwecke eingesetzt werden.
309882/138
Claims (14)
- PatentansprücheVerbindungen der allgemeinen FormelOH H G
3 , >r - - OH2GH2COOM(Dworin die punktierte Linie das allfällige Vorliegen einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt, E einen Methylrest oder, falls eine 1,2-Einfaehbindung vorliegt, Wasserstoff oder einen Methylrest, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder einen Ammoniumrest darstellen. - 2. Verbindungen der allgemeinen FormelOHΗ,Ο. CH2GH2GOUM* 16 -worin die punktierte linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt, R1 vYasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest bedeuten.
- 3. Verbindungen der allgemeinen i'ormelOH H3C 1- GH2CH2GOOMworin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest bedeutet.
- 4. Verbindungen der allgemeinen Formel---CH2CH2COOM1309882/13857330993worin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M1 ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet.
- 5. Kaliumsalz der 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro£""androst-4-en-6,1 l-cyclopropan/r-17c|<v -yl)propionsäure.
- 6. Kaliumsalz der J-C^Ö-Hydroxy-J-oxospiro^/fandrosta-i ,4-dien-6,1'-cyclopropan/-i7o( -yl)propionsäure.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der allgemeinen Pormelworin E, S' und die punktierte Linie die in Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem wässrigen Medium mit 1 Äquivalent einer entsprechenden Base behandelt unter Bildung des Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-Salzes der formel I, gegebenenfalls(b) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1 und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen309882/1305und M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet, kurz einer Protonenquelle aussetzt unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel I,v gegebenenfalls(c) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1 und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff darstellt, mit einem Äquivalent einer entsprechenden Base in wässrigem kedium in Berührung bringt unter Bildung des entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-salzes der Formel I oder gegebenenfalls(d) die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R' und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff darstellt, mit überschüssigem Ammoniak in Berührung bringt unter Bildung des Ammoniumsalzes I.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelworin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -ungesättigten Bindung anzeigt und M' ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall/2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel309882M3SSmit 1 Äquivalent eine? entsprechender Base in wässrigem Medium in Berührung bringt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro^~*androst-4-en-6,1 · -cyclopropan/^- 17ck-yl)propionsäurelaeton mit Kaliumhydroxyd in wässrigem
Medium zum Kaliumsalz der 3-( 17ß-Hydroxy-3--oxospiro/""androst-4-en-6,1 l-cyclopropaj^r-170*.-yl)propionsäure umsetzt. - 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-(17ß-Hydroxy-3-oxospiro^f~androsta-1»4-dien-6,1'-eyclopropaD/-17o( -yl)propionsäurelacton mit Kaliumhydroxyd in
wässrigem Medium zum Kaliumsalz der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro-/~androsta-i,4-dien-6,1'-cyclopropan7~17ol -yl)propionsäure
umsetzt. - 11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
- 12. Zubereitung nach Anspruch 6 zur veterinärmedizinischenVerwendung.
- 13· Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend das Kaliumsalz
der 3-( 17ß-Hydroxy-3-oxospiro^"""androst-4-en-6,1 •-cyclopropan/'-- 2ο -7330993-yl) propionsäure. - 14. Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend das Kaliumsal« der 3-(i7ß-Hydroxy-3-oxospiro/""androsta-1,4-dien-6,1■-cyelopropan7~17W. -yl)propionsäure.Für: G.D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.Dr. H. J. WolffRechtsanwalt309882/1385
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26413772A | 1972-06-19 | 1972-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2330993A1 true DE2330993A1 (de) | 1974-01-10 |
Family
ID=23004752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732330993 Pending DE2330993A1 (de) | 1972-06-19 | 1973-06-18 | Neue 6-spirocyclopropyl-steroide mit hydroxysaeurefunktion und deren salze |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS4961149A (de) |
DE (1) | DE2330993A1 (de) |
FR (1) | FR2189049A1 (de) |
-
1973
- 1973-06-18 FR FR7322139A patent/FR2189049A1/fr not_active Withdrawn
- 1973-06-18 DE DE19732330993 patent/DE2330993A1/de active Pending
- 1973-06-18 JP JP6861073A patent/JPS4961149A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4961149A (de) | 1974-06-13 |
FR2189049A1 (en) | 1974-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT389871B (de) | Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten | |
DE1949813C3 (de) | 3-<4-Pvridyl)-4-(2-hydroxvphenyl)-5-alkyl-pyrazole | |
CH637408A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten. | |
DE2330993A1 (de) | Neue 6-spirocyclopropyl-steroide mit hydroxysaeurefunktion und deren salze | |
DE2443746A1 (de) | 4',5-dihydro-7alpha-alkoxycarbonylspiro eckige klammer auf androst-4-en17,2'(3'h)-furan eckige klammer zu -3-one und entsprechende delta hoch 1,4-verbindungen | |
DE2357250A1 (de) | 7 alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma lacton und verwandte verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
DE2716535A1 (de) | Mittel zum schutz vor nierenversagen | |
DE1695855B2 (de) | 4-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-Chloranilid) und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen | |
DE2050314A1 (de) | Vermehrungsverhutungsmittel | |
DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
EP0313935A2 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
DE1593515C3 (de) | 6-Chlor-21 -fluor-1,2alpha-methylen-DeKa hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
DE1931927A1 (de) | Neue Cyclohexylaminderivate | |
DE1468681C3 (de) | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel | |
DE2553065A1 (de) | (6s)-17'-hydroxy-3'-oxospiro- eckige klammer auf oxiran-2,6'-(17alpha)- pregn-(4)-en eckige klammer zu -21'-carbonsaeure-gamma-lacton und dessen delta hoch 1,4 -analoges, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zubereitung, die diese verbindungen enthaelt | |
DE1926557A1 (de) | Cholecystographische Roentgenkontrastmittel | |
DE2238260C3 (de) | Phosphorsäuremonoester von 5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-carvacrol, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel | |
DE1922126C3 (de) | 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie | |
CH590882A5 (en) | 6,7-dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'h-cyclopropa(6,7) - -17-alpha pregna-4-ene-21-carboxylic acids and salts - diuretics | |
DE2244309A1 (de) | 6,7-dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'h-cyclopropa eckige klammer auf 6,7 eckige klammer zu -17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeuren und deren alkali-, erdalkali- sowie ammoniumsalze sowie diese enthaltende diuretika | |
DE2419284A1 (de) | Mono- und dialkylierte prostinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
AT359479B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeuren und deren estern und salzen | |
DE2050072A1 (en) | Salts of 3-acetyl 18-beta glycyrrhetinic - acid | |
DE2654149A1 (de) | Pharmazeutische antifertilitaetspraeparate | |
DE2639600A1 (de) | Neue 2,2-dimethylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |