DE2330425A1 - Substituierte benzoylaethylendiamine, ihre herstellung und ihre anwendung - Google Patents

Description

DIFL.-If^ Π. PASRTENS

D!FL-: ;/' ::ϊ. R. keil

Frankiur:, M. I Ammelburfsir, K ^.oouh^o

irankflirt, den 10.6.1973 Fi/Lo/th - P 82 P

LABOBATORIES MIQUEL, S.A. Calle Viladomat, 71» Barcelona, Spanien

Substituierte Benzoyläthylendiamine, ihre Herstellung und

ihre Anwendung

Prioritäts Spanien / 404 497 v. 20.6.1972

Die Erfindung betrifft substituierte Benzoyläthylendiamine der folgenden allgemeinen Formel:

y- CONH-CH₂-CH₂-NC ^ (R)₁

OCH₅

worin X Wasserstoff oder der Rest CH₅CO, R Sauerstoff, JCH, oder JC₂H₁- und η 0 oder 1 sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind substituierte Ithylen-

1 diamine, deren Substituenten an N und N gebunden sind, und die maximale therapeutische Aktivitäten bei den im folgenden aufgeführten krankhaften Zuständen aufweisen.

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Die spasmoIytische Behandlung der Gailenkanälchen bzw. Gallengänge hat sich seit zahlreichen Jahren nicht weiter entwickelt. Eb wurde nun gefunden, daß die Therapie von Gallenbeschwerden spasmoIytischer Art mit bestimmten Derivaten von Verbindungen verbessert werden kann, welche zur Klasse der substituierten Äthylendiamine gehören. Diese Verbindungen sind spezifische Mittel zur Entspannung von Sphinkter Oddi sowie ausgezeichnete Regulatoren für die Verdauungsfunktion und ausgezeichnete hittel zur symptomatischen Behandlung des Erbrechens.

So hat sich beispielsweise die Verbindung 4—Amino-5-ciiior-2~ methoxy-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid (» Verbindung 1) als sehr aktiv als Entspannungsmittel für Sphinkter Oddi, als Antemikum und als regulierendes hittel für den Verdauungsapparat erwiesen, wobei diese Eigenschaften durch die Suater-

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nisierung des N beibehalten und sogar noch verbessert; werden.

Ferner weisen die Verbindungen: N^-Cxiä von N -(4—Acetaniino-5-chlor-2-methoxy-benzoyi) -N^ ,F^-diäthyl-ä^hyiendiamin

2 ^Λ r

(» Verbindung 2) j N -Methyl^odid von K '- jJ^-Ac-etamido-p-chior-2-methoxy)-benzoyl]-N ,N -diäthyi-ätiiyiendiamiii (» Verbindung j und N -Äthyl^jodid von N -[(4-Acetainiäo-5-chlc.r-2-siethoxy/-

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benzoylj-N ,N -diäthyl-äthylendiarcin (= Verbindung 4) bemerkenswerte therapeutische Vorteile insbesondere hinsicli"jlic:i ihrer Toxizität und ihrer Nebenwirkungen auf.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoyläthylendiaminderivaten der zuvor genannten allgemeinen Formel. Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man 4— GhIor-3-aminoanisol mit Acetylchlorid in Anwesenheit einer Base unter Bildung von 4-'Jrxlor-J-acetamidoanisol umsetzt und man dieses danach acyliert, man das erhaltene Produkt einer üxidationsreairüion des Acylreste.? unrei wirft, und man anschließend eine Reaktion mit Diäthylaminoäthylisocyanat unter Bildung von 4-Acetamido-5—chlor-2-niet:^cx7-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid durchführt (» Verbindung .?-.; .

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Die Acylierung des 4—Chlor-5-acetamido-anisols erfolgt vorzugsweise mittels Acetylchlorid.

Anschließend läßt man das ^--Acetamido^-chlor^-methoxy-fcl-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid mit oxydierenden Substanzen wie beispielsweise Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure reagieren, wobei man N -(4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-

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benzoyl)-N ,N -diäthyl-äthylendiamin-N -oxid erhält. Wenn man aui das ^-Acetamido^-chlor^-methoxy-N-Cß-diäthylaminoäthyl)-benzamid Methyl j odid oder Äthyljodid einwirken läßt, erhält man in einfacher Weise die zuvor genannten Verbindungen 3 bzw· A-. Diese beiden Verbindungen sind Beispiele für Verbindungen,

ρ
welche am INi -Atom quaternisiert sind.

Wenn man das nach der oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise Hergestellte 4—Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid unter geeigneten Bedingungen in einem sauren liedium umsetzt, erhält man die Verbindung 1.

Hie Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1: 4-Chlor-J-acetamidoanisol i'ian löst 66 g ^-Chlor-J-aminoanisol in 95 nil Äther auf und gibt die Lösung in einen Kolben, der mit einer Rühreinrichtung und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, zusammen mit 50 ml 5 %iger NapCü,. Dann führt man tropfenweise 5 ml Acetylchlorid unter Aufrechterhaltung der Hührung. ein. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt in Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5 g ^-Chlor-J-acetamidoanisol mit einem Schmelzpunkt von 98 ⁰C

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Beispiel 2; 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-acetophenon 5 ml Acetylchlorid, aufgelöst in JOO ml reinem und von Schwefel freiem Schwefelkohlenstoff werden in einen mit einer Rühreinrichtung und einem Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben eingegeben. Von oben führt man in kleinen Anteilen 13 6 AlCl-, unter dauerndem Rühren ein. Das Rühren wird zwei Stunden weitergeführt, anschließend fügt man 12,5 S 4-Chlor-3-acetamidoanisol hinzu, erwärmt anschließend zehn Stunden unter Rückfluß und läßt das Produkt drei Tage ruhen. Immer unter Rühren führt man nach und nach in den durch ein Eis-Salzgemisch gekühlten Kolben ein Gemisch von 200 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser ein. Es bilden sich zwei Schichten und ein Festkörper, den man abfiltriert, wäscht und in Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man feine, weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 209 °C.

Beispiel 3? 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure Während einer Stunde erwärmt man vorsichtig 0,1 Mol 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-acetophenon, 0,1 Mol Jod und 50 cm^ Pyridin. Dann läßt man abkühlen und trennt den gebildeten .Festkörper ab und überführt ihn in eine Lösung von 5 i&iger NaOH. Anschließend erwärmt man während zehn Stunden. Das Reaktionsmedium wird mit 5N HCl neutralisiert., die gebildete Hasse wird abfiltriert und getrocknet und anschließend sofort mit erwärmtem Essigsäureanhydrid während 30 Minuten behandelt. Nach dem Abkühlen unter Neutralisation mit verdünntem NH^OH wird die Masse abi'iltriert, gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 195 - 197 ⁰G.

Beispiel 4; 4—Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid

Man gibt tropfenweise 16,3 g N,N-Diäthyl-ß-alaninchlorid in

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eine siedende Lösung von 6,5 g Natriumazid in 50 ml Toluol. Das Erwärmen wird fortgeführt, bis die Gasentwicklung ungefähr dem theoretischen Wert entspricht.

Anschließend gibt man 14,3 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoesäure hinzu und führt das Erwärmen unter Rückfluß während drei Stunden fort. Im Verlauf hiervon tritt eine intensive Gasentwicklung auf.

Nach dem Abkühlen wird die Toluollösung mit einer verdünnten NapCO,-Lösung behandelt, das Toluol wird unter Vakuum abgedampft und man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 98 - 101 ⁰C

Beispiel 5» N -Oxid von N -JjC4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy)-benzoylJ-N ,N -diäthyl-äthylendiamin

Wan löst 91»2 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid in 500 ml Äthanol auf und erwärmt mäßig. Anschließend gibt man 72 g 30 %iges Wasserstoffperoxid hinzu und läßt 24 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird nach dem Abkühlen umkristallisiert und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 134 - 136 ⁰C.

Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn man m-Chlorperbenzoesäure anstelle von Wasserstoffperoxid verwendet.

Beispiel 6; N -MethylJodid von C(4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy)-benzoylJ-N²,N²-diäthyl-äthylendiamin

Während drei Stunden erwärmt man 3»4 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(ß-diaminoäthyl)-benzamid, 1,4 g Methyljodid und 30 ml Aceton unter Rückfluß. Das feste, sich abtrennende Produkt schmilzt bei 213 - 215 °C. Es wird aus Methanol umkristallisiert.

Die Verbindungen der zuvor genannten Formel I besitzen vorteilhafte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, was

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anhand der Ergebnisse einer Untersuchung am N -Oxid von N- (4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy)-benzoyl -N ,N -diäthyläthylendiamin gezeigt wird. Diese repräsentativ ausgewählte Verbindung wird im folgenden als AMO bezeichnet.

Zum Vergleich wurde bei den toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen die Verbindung Netoclopramid verwendet. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: 1. Akute Toxizität

Es wurden folgende DL^-Werte gefunden:

a) AMO

an Ratten 1320 mg/kg

DLj-Q-intraperitoneal an Ratten 844 mg/kg

DLcQ-intraperitoneal an Mäusen 1057 mg/kg

b) Metoclopramid

DLt-Q-oral an Ratten 235 mg/kg

DLnQ-intraperitoneal an Ratten 180 mg/kg

DLcQ-intraperitoneal an Mäusen 242 mg/kg

2. Antemische Wirkung;

Die antemische Wirkung wurde an mit Reserpin behandelten Tauben (0,5 mg/kg Reserpin, intramuskulär appliziert) durchgeführt, wobei die Anzahl der Erbrechungen während zwei Stunden bestimmt wurde. Es wurden die folgenden Ergebnisse an Gruppen von 20 Tauben erhalten:

Gruppe Anzahl mit Erbrechen

1 - Kontrolle 63

2 - Kontrolle 66

3 - AMO (10 mg/kg, oral appliziert) 25

4 - AMO (20 mg/kg,oral appliziert) 15

5 - Metoclopramid (10 mg/kg, oral appliziert) 38 6- Metoclopramid (20 mg/kg, oral appliziert) 29

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.?. Oholeretische Wirkung

Diese wurde an Ratten untersucht, wobei eine Kanüle in den Hauptgallengang eingeführt wurde und das Volumen von in 15 Minuten aufgefangenerGalle gemessen wurde. Das abgegebene Volumen (Mittel der Einzelwerte) betrug:

- Kontrolle . 0,09 ml

- AhO (2 mg/kg, intravenös appliziert) 0,18 ml

- Metoclopramid (2 mg/kg, intravenös appliziert) 0,12 ml

4. Andere Wirkungen

Die Verbindung AIiO bewirkt eine Erhöhung des gastrointestinalen Durchsatzes in der Größenordnung von 40 % bei einer Dosis von 10 mg/kg, oral appliziert an hausen. Iletoclopramid ergibt bei gleicher Dosis eine Erhöhung des Durchsatzes in der Größenordnung von 30 %.

weder AM) noch Metoclopramid verändern das Volumen und die Konsistenz der Exkremente bei Hatten.

Aus den zuvor aufgeführten Ergebnissen ergibt sich, daß AMO eine sehr viel geringere akute Toxizität wie hetoclopramid besitzt und diesem hinsichtlich der antemetischen Wirkungen überlegen ist. Beide Verbindungen besitzen eine choleretische wirkung und begünstigen den gastro-intestinalen Durchsatz, wobei AIiO Jedoch fieaktion.cn mit besserer Intensität ergibt. Insgesamt ergibt sich daraus, daß der therapeutische Index von AIiU wesentlich besser ist als derjenige von hetoclopramid.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendungen der substituierten Benzoyläthylendiaminverbindungen zur Behandlung von Gallenbeschwerden spasmolytischer Art in Arzneimitteln, die sich dadurch auszeichnen, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der zuvor genannten, allgemeinen I'ormel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

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Ein solches Arzneimittel kann oral, rektal oder parenteral appliziert werden.

Beispielsweise liegen die üblichen Dosen der aktiven Verbindung für Erwachsene in der Größenordnung von:

bei oraler Applikation 50 mg/Tag

bei rektaler Applikation 60 mg/Tag

bei parenteraler (intramuskulärer) Applikation 30 mg/Tag

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Substituierte Benzoyläthylendiamine der folgenden allgemeinen Formel , ')

   X-NH —(' ' ρ—C0NH-CH₂-CH₂-N< · (I)

   worin X Wasserstoff oder der CH^CO-Best, R Sauerstoff, JCH, oder JC₀H₁- und η 0 oder 1 sind.

   2. N -Oxid von N -|X4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy)-benzoyll-N ,N^-diäthyl-äthylendiamin.

   3. N -ftethyljodid von L(4-Aeetamido-5-chlor-2-metlioxy)-benzoyl}-N²,N²-diäthyl-äthylendiamin.

   ^4-. N -Äthyljodid von L(4—^Acetamido-5-chlor-2-methoxy)-benzoylJ-²²

   N²,N²-diäthyl-äthylendiamin.

   5. 4—Amino-5-cnlor-2-methoxy-N-ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid.

   6. Verfahren zur Herstellung substituierter Benzoyläthylendiamine, nach Anspruch 1, dadurch gekennz eich η et, daß man 4-Chlor-3-aminoanisol mit Acetylchlorid in Anwesenheit einer Base unter Bildung von 4—Chlor-3-acetamidoanisol umsetzt, welches man anschließend acyIiert, man das erhaltene Produkt einer Oxidationsreaktion am Acylrest gefolgt von einer Reaktion mit Biäthylaminoäthylieocyanat unter Bildung von 4^Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamid unter wirft, und daß man (a) dieses mit einem Oxidations» mittel zur Bildung des entsprechenden N -Oxids oder (b) mit

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   Methyljodid oder Äthyljodid unter Bildung des entsprechenden Methyljodides oder Äthyljodides oder (c) mit einem sauren Mittel unter Bildung des 4-Amino-5-chlor-2-metlioxy-li-(ß-diäthylaminoäthyl)-benzamids behandelt.

   7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit Acetylchlorid durchführt.

   8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid oder m-Chlorbenzoesäure verwendet.

   9· Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Gallenbeschwerden mit spasmolytischem Charakter, dadurch gekennzeichnet, daß es ale aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche Λ bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

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