DE2326462A1 - Hydroxy- und acetoxyphthalaldehydsaeure-o-(subst.)-oxime - Google Patents

Hydroxy- und acetoxyphthalaldehydsaeure-o-(subst.)-oxime

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DE2326462A1
DE2326462A1 DE2326462A DE2326462A DE2326462A1 DE 2326462 A1 DE2326462 A1 DE 2326462A1 DE 2326462 A DE2326462 A DE 2326462A DE 2326462 A DE2326462 A DE 2326462A DE 2326462 A1 DE2326462 A1 DE 2326462A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. DR.-I^G. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOP^CH DIPL.-SNG. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS /
Kö3n, den 22.Mai I973 AvK/Ax/Bt
ENDO LABORATORIES, INC.
3 000 Stewart Avenue/ Garden City, New York 3 3 530,
Hydroxy- und Acetoxyphthalaldehydsäure-O-(subst.)-oxime
Von Sekiya und.Mitarbeitern werden in Chem. Pharm. Bu31. (Tokyo) 11_, 553 (3963) 6-Hydroxyisophtha3a3 dehydsäureoxim und 2-Hydroxyisophthala3dehydsäureoxim und ihre Umwand3ung in 5-Aminomethy3sa3icy3säure bzw. 3-Aminomethy3sa3icy]säure beschrieben. In dieser Veröffent]ichung wird festgeste]]t, daß 5-Aminomethy3sa3icy3säure eine ana3getische Wirkung hat, jedoch wird für al3e anderen genannten Verbindungen keine pharmako3ogische Wirkung erwähnt.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue K3asse von Hydroxy- und 0 Acetoxyphtha3a3dehydsäure~0-(subsitutierten)oximen, die wertvo3 3e Ana3getica darste3 3en. Einige der Verbindungen haben ferner eine entzündungshemmende Wirkung, andere eine antipyretische Wirkung, und einige unterdrücken die Immunisierungsreaktion. Die Verbindungen haben die Forme]
OR
C=N-0-a3k-R'
H
Hierin bedeuten
R ein Wasserstoffatom oder einen Acety3resti R1 · einen Phenylrestp eine Morpho3inogruppe oder einen mit C3, F, Br, NO2* CF.,, einen Methoxyrest oder Äthoxy-
3Q985-Q/12S1
I > "2 ■ ' : rest einfach oder zweifach substituierten Phenylrest und
\ a]k ' einen Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 C-Atomen mit der j Maßgabe, daß in Fällen, in denen R1 eine Morpholinogruppe ι ist, alk ein Alkylenrest oder Propylenrest ist.
! 5 Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenk]ichen
i Salze der Verbindungen der Forme] I sowie ein Verfahren zur
: Herstellung der neuen Verbindungen.
j Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom
j ist, können durch Umsetzung von Hydroxyphtha]aldehydsäuren
! 10 mit einem 0-(subst.)Hydroxylamin hergestellt werden. Diese
j Reaktion kann durch das folgende Schema A dargestellt werden:
-C-OH
Ij + H2N-0-alk-R? —-> I (R = H)
: II III
! Hierin haben alk und R1 die oben genannten Bedeutungen.
: Die Hydroxyphtha]aldehydsäuren der Formel II sind sämtlich j 15 bekannte Verbindungen. Sie werden in den folgenden Veröffent- ! - lichungen beschrieben:
i J.C. Duff und EJ. Bills, J.Chem. Soc. 1987 (1932):
6-Hydroxyisophthalaldehydsäure und 2-Hydroxyisophthalaldehyüsäure. .
I 20 Französische Patentschrift 853 676 (26.3.1940): 2-Hydroxyterephthalaldehydsäure.
\ E.L. E3ie3 und Mitarbeiter, J.Org. Chem. 2§, 1679 (1953): ! 6-Hydroxyphtha]aldehydsäure.
309850/1251
Die O-(subsb.)Hydroxy]amine der Forme] III sind a]lgemein bekannte Verbindungen, obwoh] einige von ihnen neu sein können. Die Herste] ]ung von ^-/^-(Aniinooxyjäthyl^yniorpholindihyd chlorid (Sa] ζ der Verbindung der Formel III, in der a]k ein Äthylenrest und R1 eine Morpho]inogruppe ist) aus Aceton-0-(2-hydroxyäthyl)oxim-p-to]uolsulfonat wird von L.A. Paquette in J.Org. Chem. 2jS>, 35^5 (1964) beschrieben. Die entsprechenden Verbindungen der Forme] III, in der alk ein Trimethylen- oder Propylenrest ist, können in der gleichen Weise unter Verwendung des entsprechenden Aceton-0-(hydroxyalkyl )oxim-p-to]uolsu]fonat hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, in der alk ein Methylenrest und R1 ein Phenyl rest oder substituierter Phenyl rest ist, können aus Benzyl Chloriden auf die von Hamor und Mitarbeitern in J.Pharao Sei.
]5 59> 1752 (3970) beschriebene Weise hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen, in denen alk ein Alkylenrest mit 2 bis j3 C-Atomen ist, können in der gleichen Weise unter Verwendung der entsprechenden Ära]kylchloride hergestellt werden.
Das durch das Reaktionsschema A dargestellte Verfahren kann in Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid, Pyridin, Methanol, Äthanol und Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt werden. Bevorzugt wird Wasser auf Grund der niedrigen Kosten, jedoch ist die An-Wesenheit wenigstens einer gexvissen Menge eines organischen Lösungsmittels gewöhnlich erwünscht, um die Auflösung der. Reaktions teil nehmer -zu beschleunigen. Die Verbindungen der Formel III lassen sich am einfachsten in Form von Säureadditionssalzen, z.B. in Form der Hydrochloride, Hydrobromi- de, Hydrojodide, Sulfate und Säuresulfate, handhaben. In diesen Fällen sollte eine Base, z.B. Pyridin, in wenigstens, der stöchiometrischen Menge vorhanden sein, um mit der bei der Reaktion frei werdenden Säure zu reagieren. Die Reaktion
3 09850/1251
kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 150 C und
ρ Drücken im Bereich von etwa 0,5 bis 3 kg/cm durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck und bei den Rückflußtemperaturen im Bereich von 60 bis HO0C gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Acetyl rest ist, werden durch Acetylierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, hergestellt:
B)
0 CH3CO
+ CH0C-Z
ON-0-alk-R1
C=N-O-alk-R·
H'
Hierin ist Z ein Chloratom, Bromatom, eine Gruppe der Formel -OC0Hp. oder nnnu ' vorzugsweise eine Gruppe der Formel
i? ■ 3 ■ ■
-OCCH^. Die Acetylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzo], Äther oder Toluol, bei einer Temperatur von 0 bis HO0C (vorzugsweise 0° bis 50°C) und einem Druck von 0,5 bis 5 kg/cm (vorzugsweise 1 kg/cm ) in Gegenwart'einer katalytischen Menge einer Base, z.B. Alkalihydroxyd, Tri- . äthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
Verbindungen .der Formel I, in der R1 eine Morpholinogruppe ist, können in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verwendet werden. Als Beispiele von Säuren, die pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden, seien genannt: Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, 7 Bernsteinsäure, Bismethylensa]icy]säure,' Methansulfonsäure, A'thandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Adipinsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycol-7 4,4*-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoesäure) (pamoic acid)
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säure, p-Aminobenzoesäure/ Glutaminsäure, Benzo] sul fön-säure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schliefe] säure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Al-]e Verbindungen der Forme] I können auch in Form ihrer Sa] ze mit pharmazeutisch unbedenklichen Kationen, z.B. Na , K , NH u~ und (Ca/2)+, verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert und Warmblütern, die unter Sehmerzen und/oder Entzündungen leiden, oral verabreicht werden, um eine analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkung.hervorzurufen. Die Tagesdosis kann 0,1 bis 100 mg/kg betragen. Bevorzugt wird eine Tagesdosis von' 1 bis JO mg/kg. Die Tagesdosis kann auf einmal oder in mehreren Gaben in Abständen von 3 bis 6 Stunden gegeben werden.
Die Arzneimittel Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten wenigstens eine Verbindung der Formel I oder wenigstens eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und einen, pharmazeutischen Träger« Als Zubereitungen kommen Tabletten, Kapseln, Sirupe und Suspensionen infrage, die verschiedene andere übliche Zusätze, z.B. Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Bindemittel und Suspendiermittel, • enthalten können. Das aktive Ingrediens macht normalerweise 1 bis 95^i vorzugsweise 5 bis 90 Gew.-% der Zubereitung aus.
Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch den' nachstehend beschriebenen Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest ermittelt.
Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest (Ergebnisse in mg/kg oral/ Maus), ■- '
Gruppen von wenigstens 10 Mäusen erhalten intraperitoneal Phenyl-p-benzochinon in einer Dosis von 2,5 mg/kg JO Minuten
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nach ora3er Verabreichung abgestufter Dosen der Testsubstanz. Jede Verbindung wird in zwei oder mehr Dosierungen verwendet. Für die Bewertung gi3t eine "Schmerzkrümmung11 als Recken und Einwärtsdrehen eines Hinterbeins oder das Einziehen des Bauchs. Die Gesamtzahl der Schmerzkrümmungen für jedes der nebeneinander gestellten behandelten Tiere und 'Vergleichstiere wird während eines Zeitraums von 30 Minuten ermittelt. Ein ED -Wert, der auf der Basis des Prozentsatzes der Tiere bei jeder Dosierung, die 50^ oder weniger 0 der Durchschnittszah3 von Schmerzkrümmungen der Vergleichstiere zeigten, ist für jede Verbindung, die diesem Auswahltest unterworfen worden ist, angegeben.
Die für einige Verbindungen gemäß der Erfindung ermittelten Ergebnisse sind in der fo3genden Tabe3 3e genannt. Codein 5 und Aspirin wurden als Standard-Ana3getica zum Verg3eich verwendet. Die Verbindungen, in denen R' eine Morpho]inogruppe ist, wurden als Hydroch3'oridsa3 ze getestet.
OR O
C=N-O-a]k-R1
Ste3 3 ung von
on -CH=N-0-a3k-R' R1 R a3k ED™
b Pheny] H -CH3- 200
a Pheny] H -CHg- · 64
a p-Ch3orphenyl H -CHp- 35
b p-Ch3orpheny3 H -CHg- 350
b p-F3uorpheny3 H -CH2- 45
b Morpholin · H -CHgCHg-. 3 3
a m-Ch3orphenyl H -CH2- 210
a p-Fluorpheny3 ' H -CH0- 34
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a m-Nitropheny3 H -CHg- 3-31
a o-Chlorpheny] H -CH2-. 3 40
a p-Nitrophenyl H -CHg- 84
a m-Fl uorphjenyl H -CHg- . 75
a p-Bromphenyl H -CH2- 57
a ο-Fluorpheny] H -CHg- 49
a 3,4-Dichlorpheny] H -CHg- 111
a m-0?rifluormethy] ) - H -CHg- ■^320
a 2,4-Dichlorpheny] H -CHg- 203
a o-Nitropheny] H -CHg- 92
a ρ-A'th oxy phenyl H -CHg- 73
d ρ-Chiorpheny] H -CHg- 173
d Morpholin H —CHpCHp— 72
d ρ-Fluorpheny] P- H -CHg- 20
b Phenyl -CCH, -CH2- «wi70
b p-Chlorpheny3 P
-CCH,		 -CHg- ' ~230
Aspirin 94
Codein 39
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in dem nachstehend beschriebenen Test, bei dem eine adjuvante Arthritis erzeugt wird, auf ihre entzündungshemmende Wirkung untersucht .
Adjuvante Arthritis
Männ3 iche CFE-Ratten mit einem Gewicht von 3 50 bis 200 g erhalten durch subkutane Injektion 0,3 ml einer Suspension-von Myobacterium butyricum (Difco-hitzegetötete, gefriergetrocknete Zellen) in Mineralöl(5mg/m3) in den Plantarbereich der rechten Hinterpfote. Ratten, denen nur Mineralöl injiziert wurde, dienen als Vergleichstiere, die frei von Arthritis sind.
3Ü9850/1254!
Man läßt 3 4 Tage verstreichen, damit die Arthritis sich maxima] entwickeln kann. Das Volumen der linken Hinterpfote (ohne Injektion)1 jeder Ratte wird dann durch Quecksilberverdrängung gemessen. Die Tiere werden zu ausgeflogenen Gruppen von 10 umgruppiert (entsprechend dem an der Größe der Pfote erkennbaren Grad der Arthritis).
Die Behandlung mit dem Wirkstoff wird am 1-4. Tag nach einer Messung des Volumens der Pfote aufgenommen und 7 Tage .fortgesetzt. Die Wirkstoffe werden einmal täglich in 1 ml PVA-Acacia-Medium {1% Polyvinylalkohol, 5% Gummiarabikum und 0,5$ Methylparaben) pro 100 g Körpergewicht durch Intubation verabreicht. Das Volumen der Pfote wird 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis erneut gemessen.
Das Volumen der Pfote wird als Messgerätanzeige aus einem Transduktor-Anzeiger registriert, der die Wirkung der Quecksilberverdrängung auf einen in geeigneter Weise orientier-, ten Dehnungsmesser proportional ausdrückt. Das System ist mit einem Metallstab von bekanntem-Volumen geeicht. Die Umrechnung der mittleren Meßgerätanzeige in ml erfolgt mit Hilfe einer Eichkurve.
Die Zunahme des Volumens der Hirjterpfote, die" keine Injektion, erhielt, ist proportional der Entwicklung der Arthritis bei den Ratten, bei denen die Arthritis durch Injektion hervorgerufen wurde. Die Hemmung der Zunahme des Volumens der Pfote bei den mit den Testverbindungen behandelten Ratten ist ein Anzeichen für die Wirksamkeit gegen die Arthritis.
Das mittlere Volumen der Pfote bei der behandelten Gruppe wird mit dem mittleren Volumen der Pfote der Vergleichsgruppe nach .dem t-Test nach Student verglichen. Wenn P>0,05 (95$ige Sicherheit), gilt die Testverbindung als wirksam.
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Die foDgenden Verbindungen gemäß der Erfindung erwiesen sich bei diesem Test bei einer oralen Tagesdosis von 300 mg/kg (300 bis 200 mg/kg bei der ersten Verbindung) a3s wirksam: 6-Hydroxyphtha]aldehydsäure-0-(p-chlorbenzy])oxim 6-Hydroxyphtha3 aldehydsäure-O-(m-f1 uorbenzy])oxim 6-Hydroxyphthal a3 dehydsäure-O- (rn-chl orbenzyl) oxim 6-Hydroxyphtha3 a3 dehydsäure-O- {J>, 4-dichlorbenzyl)oxim 6-Hydroxyphthalaldehydsäure-0~/m- (trif 3 uormethyl )benzy3_7oxim.
Die unterdrückende Wirkung auf das Immunitätssystem ist an einer zur Dosis in Beziehung gebrachten Verminderung von Antikörper erzeugenden Milzzellen beim hemolytischen Plaque-Test nach Jerne und Nordin (Science 14O:4O5, 1963) erkennbar. Eine erfindungsgemäße Verbindung, die sich bei diesem Test a3s wirksam erwies, ist das 6-Hydroxyphthala3dehydsäure-0-(p-ch3orbenzyl)oxim.
Beispiel 3
Eine Lösung von 6,64 g (0,04 Mo3) 6~Hydroxyisophtha3aldehydsäure und 8,76 g (0,04 Mo3) 4-/2-(Aminooxy)äthyl7morpholindihydrochlorid in 85 m3 eines Gemisches von IPyridin und . absolutem Äthano3 (Vo3umenverhä3tflis 3:3) wurde 8 Stunden am Rückf3ußküh3er erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einer geringen Menge 30$iger äthano3ischer Salzsäure verrieben. Das Gemisch wurde gekübJt, fi3triert und aus 95/oigem Äthano3 umkrista31isiert, wobei 6-Hydroxyisophthala3dehydsäure-0-(2-morpho3inoäthy])oximhydroch3orid vom Schme3zpunkt 204 bis 206°C erha3ten wurde.
Durch Verwendung der entsprechenden Benzyloxyaminhydrochlο· ride anstelle von 4=/2-(Aminöoxy)ätkyl7morpho3indihydroch3orid können in der g3eichen Weise die folgenden Verbindungen hergestellt werden;
.3098 50/12Si "
2326482
6-Hydroxyisophtha3a3dehydsäure-0-benzyloxim, Schme3zpunkt 3 43 bis ]49°C
6-Hydroxyisophtha]a]dehydsäure-0-(p-ehlorbenzyl)oxim } Schmelzpunkt 3 66 bis 3670C
6-Hydroxyisophthalal denydsäure-O-(p-f luorbenzyl)oxim, -C- \ Schmelzpunkt 362 bis 3630C.
Beispie3 2
Eine Lösung von 6,6k g (0,04 Mo3) 6-Hydroxyphthalaldehydsäure und 8,54 g (0,044-Mo]) p-CbJorbenzyloxyaminhydrochlorid 0 in 85 m] eines Gemisches von Pyridin und abso3utem Äthanol (Volumenverhältnis 3:1) wurde 30 Stunden am Rückf]ußkühler erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 3 00 ml Wasser verrieben. Die erhaltene Suspension wurde gerührt, während a3 1mäh3ich kleine Portionen von konzentrierter Salzsäure zugesetzt wurden, bis ein pif-Wert von 2 bis 3 erreicht war. Der Fest-. stoff wurde abfi3triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 3,2-Dich3oräthan umkrista33isiert, wobei 6-Hydroxyphtha!a3dehydsäure-0-(p-ch3orbenzyl)oxlm vom Schmelzpunkt 162 bis 1630C erhalten wurde.
Durch Verwendung der entsprechenden Benzyloxyaminhydrochlori-. de anste3 3e von p-Ch3orbenzyloxyaminhydroch3orid können die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestel3t werden:
6-Hydroxyphthalaldehydsäure-O-benzyloxim, Schmelzpunkt 93 bis 940C
6~Hydroxyphtha]aldehydsäure-0-(m-ch3orbenzy3)oxim, Schmelzpunkt 133 bis 134°C
6-Hydroxyphthalaldehydsäure-0-(p-fluoi-'benzy3 )oxim, Schmelzpunkt 3 68 bis 3 7O°C
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-0-(m-nitrobenzy3 )oxim5 Schmel z·- punkt 156 bis 3 57°C
" ■ * 309850./1251
- 33 - .
6-Hydroxyphthala3dehydsäure-O-(o-ch3orbenzy3 )oxim, Schme.1 zpunkt 3 20 bis 3 22°C
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-O-(p-nitrobenzy3 )oxim, Schrne3zpunkt 370 bis 3?2bC
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-0-(m-f3uorbenzyl)oxim, Schme3zpunkt 3 34 bis 3 36°C
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-O-(p-brombenzyl)oxim, Schme3 zpunkt 149 bis 1500C , .
6-Hydroxyphtha3aldehydsäure-0-(3,4-dich3orbenzy3)oxim, 0 Schme3zpunkt 3 60 bis 3 62°C ' -
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-O-(o-brombenzy3)oxim, Schme3z~ punkt 356 bis 337°C
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-0/m-(trif3 üormethy3)benzy2yqxim} Schme3zpunkt 355 bis 3360C ..
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-0-(o-nitrobenzy3 Joxim, Schme3zpunkt 374 bis 3760C
6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-O-(2,4=dich3orbenzy3)-oxim,
Schme3zpunkt 369 bis 373°C "
6-Hydroxyphtha3aldehydsäure-0-(2-morpho3inoäthy3)oximhydroch3orid, Schme3zpunkt 3 53 bis 3550C 6-Hydroxyphtha3a3dehydsäure-O-(p-äthoxybenzy3)oxim, Schme3z-•punkt 332 bis 1330C.
B'eispie3. 3
Eine Lösung von 6., 64 g (0,04 Mo3) 2-Hydroxyisophtha3a3dehydsäure und 8,54 g (0,044 Mo3) p-Ch3orbenzy3oxyaininhydro^ . ch3orid in 50 m3 eines Gemisches von Pyridin und abso3ntem Äthano3 (v"o3umenverhä3tnis 3:3) wurde 32 Stunden am Rückf3ußküh3er erhitzt. Die LÖsungsmitte3 v^urden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 3 00 m3 Wasser verrieben. Die erha3tene Suspension wurde gerührt, während a3 3mäh3ich k3eine Portionen von 3N Salzsäure zugesetzt wurden, bis ein pH-Wert von 2 bis 3 erreicht war. Der Feststoff
3-09 8 5 07 1251
wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen," getrocknet und aus 1.,2-DiCh] oräthan umkristallisiert, wobei 2-HydroxyisophthaTaldehydsäure-0-(p-chlorbenzy] )oxim vorn Schmelzpunkt I83 bis l84°C erhalten wurde.
Bei Verwendung von p-Fluorbenzyloxyaminhydrochlorid oder 4-/2-(Aminooxy)äthy2_7morphol indihydrochlorid anstelle von p-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Hydroxyisophthalaldehydsäure-O-(p-f1uorbenzyl)oxim, Schmelzpunkt I50 bis 1510C
. 2-Hydroxyisophthalaldehydsäure-0-(2-morpholinäthyl)oxim- -hydrochlorid, Schmelzpunkt 198 bis 1990C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 6,64 g (0,04 Mol) 2-Hydroxyterephthalaldehydsäure und 7*82 g (0,044 Mol) p-Fluorbenzyloxyaminhydrochlorid in 50 ml eines Gemisches von Pyridin und absolutem Äthanol (VoI umenverhäl tnis 1:1) wurde 12 Stunden arn Rück-.flußkühler erhitzt.Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit J500 nil Äther und 50 ml IN Salzsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde geschüttelt, bis sich zwei klare Schichten gebildet hatten. Die wäßrige Schicht wurde abgezogen und verworfen. Die Ätherschicht wurde erneut mit 50 ml ;3.N Salzsäure gewaschen und dann zweimal mit je 200 ml V/asser gewaschen. Die Ätherschicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus 1,2-Di-^ chloräthan umkristallisiert, wobei 2-Hydroxyterephthalaldehydsäure-O-(p-f1uorbenzyl)oxim vom Schmelzpunkt 179 bis l80°C erhalten wurde.
Bei Verwendung von p-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid oder 4-/2-(Aminooxy)äthyl7morpholindihydrochlorid anstelle von
3 ü 9 8 5 0 / 1 2 5 1
2326 4&2-
p-F3uprbenzy]oxyamin können in der gleichen Weise die f o3 - genden Verbindungen hergestellt werden: 2~Hydroxyterephthä3a3 dehydsäure-0-(p-cn3 orbenzy!)oxim, Schmelzpunkt 390 bis 192°C
2-Hydroxyterephthala3 debydsäure-Q-(2-iriorpho3 inoäthyl)oximhydrochlorid, Schmelzpunkt 233 bis 2340C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,75 g (0,0212 Mol) 6-Hydroxyisophthalaldehydsäure-0-benzyloxim, 30 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Pyridin wurde 30 Minuten bei 30 bis 35°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck (Badtemperatur unter 50°C) zur Entfernung von überschüssigem Essigsäureanhydrid eingedampft. Der ö]ige Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther behandelt. Nach kräftigem Rühren für 24 Stunden wurde die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die Ätherschicht wurde weiter mit V/asser (4 χ 25 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (2 χ 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem NapSO^ wurde der Äther unter vermindertem Druck: abgedampft» Der Bückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei ö-Acetoxyisop^thalaldehydsäure-0-benzyloxim vom Schmelzpunkt l40 bis 343 C erhalten wurde. ' "-
Beispiel 6
Ein Gemisch von 10,0 g (0,033 Mol) 6-HydroxyisOphthalaldehyd· säure-0-(p-chlorbenzyl)oxim, 45 m3 Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Pyridin wurde 20 Minuten bei 30 bis 35°C gerührt, überschüssiges Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck abgedampft (Badtemperatur unter 5Ö°C). Der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 3 00 ml ÄthyJacetat behandelt. Nach kräftigem Rühren für 24 Stunden wurde die
3O: wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht xvurde weiter mit Wasser (3 x 75' xn-3 ) und gesättigter NaCl -Lösung (2 χ 75 ml) gewa.sch.en. Nach dem Trocknen über
3üS850/i'2-51:
- 34 . -
wasserfreiem "Natriumsulfat wurde das Äthy3acetat unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristal3isiert, wobei 6-Acetoxyisophthalaldehydsäure-0-(p-ch3orbenzy3)oxim vom Schmelzpunkt. I56 bis 3 5.80C crhalten wurde.
Beispiel 7
Tab3etten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
6-Hydroxy ph thai al dehyd.säure-
0-(p-chlorbenzyl)oxim 15 mg/Tablette.
Lactose, USP l8^ mg
• Magneslumstearat, USP 2 mg ■ ■
Die Bestandteile wurden durch ein Sieb gegeben, 20 Minuten gemischt und mit einer Tischpresse unter Verwendung eines Stempels und einer Matrize von 8,73 RM zu Tabletten von 200 mg gepreßt.
30985 0/1251

Claims (1)

  1. - 35 - ■ ■
    Patentansprüche
    3 ) Verbindungen der Formel
    OR 0
    -B-OH
    C=N-O-aIk-R1
    H ·
    R für ein Wasserstoffatom oder einen Acetyl rest,
    R' für einen Phenylrest, eine Morpholinogruppe oder einen mit CD, F, Br, NO2, CF,, einen Methoxyrest oder A'thoxy-■ rest einfach oder zweifach substituierten Phenylrest und
    a3k für einen Alkylenrest mit 3, 2 oder 3 C-Atomen stehen mit-der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R' eine Morpholinogruppe ist, alk ein Äthylenrest oder Propylenrest ist, ,
    und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
    2) 6-Hydroxyisophthalaldehydsäure~0-(2-morpholinoäthyl)-oximhydrochlorid,
    3) o'-Hydroxyphthalaldehydsäure-O-ip-chlorbenzy] )oxim.
    4) 6-Hydroxyisophtha]a]dehydsäure-C-(p-fluorbenzy])oxim.
    5) 6-Hydroxyphthalal dehydsäure-0-(p--brombenzy] )oxirn.
    6) ö-Hydroxyphthalaldehydsäure-O-benzyloxim.
    7) 6-Hydroxyphtha]a]dehydsäure-0-(m-f]uorbenzy])oxim.
    8) 6-Hydroxyphthala]dehydsäure-0-(m-chlorbenzy])oxim.
    3U9850/1251
    ^ ■ " 737S462
    - 36 -
    9) 6-Hydroxyphthala3dehydsäure-0-(3,4-dichlorberizyl) ■-
    3 0) o-Hydroxyphthalaldehydsaure-O-Zm-(trif3 uormethyl)-
    benzy3j?xim.
    33) 2-Hydroxyisophtha3a3dehydsäure-0-(p-fluorbenzyl)oxim. 3 2) 6-Acetoxyisophthalaldehydsäure-0-benzy]oxim.
    33) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 3 ,worin R H ist, dad. gekennzeichnet, daß man Hydroxy phthalaldehydsäuren der Formel
    OH 0
    -8-oH ;
    C-O
    H
    mit einem O-(subst.)Hydroxylamin der Formel H^N-O-alk-R1, in der alk und R' die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
    3 4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Jn denen R ein Acetylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 3, in denen R ein Wasserstoffatom ist, acetyliert.
    3 5) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
    309850/1251
    )HiJ :0 / 1 2 51
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