DE2318673A1 - Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine - Google Patents

Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine

Info

Publication number
DE2318673A1
DE2318673A1 DE2318673A DE2318673A DE2318673A1 DE 2318673 A1 DE2318673 A1 DE 2318673A1 DE 2318673 A DE2318673 A DE 2318673A DE 2318673 A DE2318673 A DE 2318673A DE 2318673 A1 DE2318673 A1 DE 2318673A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
general formula
triazolo
phenyl
benzodiazepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2318673A
Other languages
English (en)
Inventor
Adolf Dr Bauer
Peter Dr Danneberg
Franz-Josef Dr Kuhn
Karl-Heinz Dr Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE2318673A priority Critical patent/DE2318673A1/de
Priority to AT248274A priority patent/AT336025B/de
Priority to FI1070/74A priority patent/FI56837C/fi
Priority to CH493674A priority patent/CH591486A5/xx
Priority to NL7404884A priority patent/NL7404884A/xx
Priority to DK202474A priority patent/DK136821C/da
Priority to NO741351A priority patent/NO140860C/no
Priority to JP49040676A priority patent/JPS5753797B2/ja
Priority to ES425216A priority patent/ES425216A1/es
Priority to SU742015007A priority patent/SU730307A3/ru
Priority to SE7405021A priority patent/SE419989B/xx
Priority to GB1633474A priority patent/GB1462095A/en
Priority to FR7413023A priority patent/FR2225164B1/fr
Priority to BE143167A priority patent/BE813677A/xx
Publication of DE2318673A1 publication Critical patent/DE2318673A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

We/raw
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
==ssss3s=sssa=s=sss3s==:3sssa=a»s8iassr
Neue substituierte Triazolo-l,5-benzodiazepine
Die Erfindung betrifft neue substituierte s-Triazolo-1,5-benzodiazepine der allgemeinen Formel
N.
R
R3
R2
sowie deren Säureadditionssalze.
409845/1025
In der Formel bedeuten:
R1 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 - ? Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Phenyl- oder Piperidylrest,
Rp einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann oder einen a-Pyridylrest und
R, Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Cyano- oder Hydroxygruppe.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II
worin Rp und R, die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Monoacylhydrazld der allgemeinen Formel
409845/1025
NH - C - R1 III
worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt. Hierbei entsteht zunächst das Zwischenprodukt
IV
(R1, R_ und R-, haben die oben genannte Bedeutung), das ohne vorherige Isolierung zu dem Endprodukt cyclisiert werden kann; dieses wird gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Bei dem angegebenen Verfahren wird eine Verbindung der Formel II vorzugsweise mit dem 2 - 7-fachen Überschuß des Säurehydrazids zur Reaktion gebracht. Die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Toluol, Benzol, Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel, hängt von dem jeweils eingesetzten Benzodiazepin der Formel II ab; unter Umständen kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden.
409 845/10?5 .\
Bedeutet X eine niedere Alkoxygruppe, so wird dem Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise eine Lewis-Säure, z. B. Aluminium-Chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls auch gasförmige Chlorwasserstoffsäure, zugesetzt; man arbeitet bevorzugt bei höheren Temperaturen, die etwa zwischen IOD'
gemisches liegen.
etwa zwischen 100° C und der Rückflußtemperatur des Reaktions-
Bedeutet X ein Halogenatom, entfällt der Zusatz der genannten sauren Katalysatoren; man setzt die Verbindung der Formel II (X = Halogen) vorzugsweise in situ und bei niederen Temperaturen, etwa zwischen minus 10 und plus 500C-, mit dem Acylhydrazid der Formel III um.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Methanoder Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise erhalten werden
a) im Falle X = Halogen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin FU und R^ die oben angeführte Bedeutung beKic^en, mit einem anorganischen Säurehalogenid, vorzugsv/eu^; cia-y.i Phosphorpentahalogenid, in einem wasserfreien inertem organischen Lösungsmittel wie Bioxan bei tiefen Temperaturen (etwa zwischen -50 und +5O0C);
b) im Falle X = Alkoxy durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Trialkyloxoniumflnorborat gemäß den Angaben in der belgischen Patentschrifr Nr. 774 873.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionsse2 ζü, erhalten werden:
6-Phenyl-8-trifluormethyl-4,6-dihydro-5H-s~triaaoLo ·« (4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-6-phenyl-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4,3--a) (1 ,*?)-■ benzodiazepin-5-on,
8-Brom-6-phenyl-4,6-dihydro-5H-s~-triazole- (4,3-.\) (1 s 5)-benzodiazepin-5-on,
8-Nitro-6-phenyl-4,6~dihydro~5H-s~triazolo-(4,3-a) (l, 5) ■■ benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4,6--dihydro-5H-s~triazole-(4»?-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on,
l-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4,6-dihydro-'>K-s-tiiazolc» (4,3-a)(l,5)-benzodiäzepin-5~ons
l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4,6-dihydro-5H-s-tr.1πζοχο (/'i s j-a.) (1,5)-benzodiazepin-5-on,
l-Methyl-6-phenyl-4,6-dihydro-5H~s-triazolo~(4, >-a) (lt ö) ■· benzodiazepin-5-on,
l-Äthyl-8-chlor-6-phenyl-4,6-dihydro-5H- s-triazole - >. 4 .v 3~a} (1,5)-benzodiazepin-5-on,
l-n-3utyl-8-nitro-6-phenyl-4,6-(1,5)-benzodiazepin-5-on,
409845/1025
l-Allyl~6-phenyl-8~trifluormethyl-4,6-dihydro-5H-8-triazolo-(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-l-cyclohexyl-5-phenyl-4,6-dihyd.ro~5H-s-tria2:olo-(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on,
l-Hydroxymethyl-8-nitro-6-phenyl-4,6-dihydro-5H-s-triazoio-(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on,
S-Chlor-l-hydroxymethyl-e-phenyl^^-dihydro-SH-s-triazolo-(4,3-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on,
l-Hydroxymethyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4,6-dihydro-5H~s«· triazolo-(4,3)(l,5)-benzodiazepin-5-on, 1,6-Diphenyl-8-trifluormethyl-4,6-dihydro~5H-s~triazolo-(4,3-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-6-(o-trifluormethylphenyl)-4,6.-dihydro-5H~s-triazolo-(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5~on,
6_(o-Chlorphenyl)-8-nItro-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4,3-a) (1,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-e-(o-chlorphenyl)-4,6-dihydro-5H-s-triazole-(4,3-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4i3'&) (l,5)-benzodiazepin-5-on,
δ-ΟιΙοΓ-β-(o-nitrophenyl)-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-{4,3-a) (1,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4,e-dihydro-SH-s-tri (4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on,
8-Brom-6-(a-pyridyl)-4,6-dihydro-5H»s-triazolo-(4,3-a) (1,5)-benzodiazepin-5-on.
Wie aus zahlreichen Publikationen bekannt ist, führt die Annellierung des Triazolo-Heterocyclus an l,4-Benr--idiazepliia zu einer Verstärkung der Tranquilizerwirkung dieser Stoffklasse, Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß die Übertragung dieser Maßnahme auf das Ringsystem der 1,5-Benzodiazepme eine starke Differenzierung des Wirkungsprofils bewirkt,
409845/1025
So lassen sich die erfindungsgemäßen Triazolo-benzod!azepine als stark wirksame Anticonvulsiva einordnen, während die Minor-Tranquilizerwirkiong ganz in den Hintergrund tritt. Die antikonvulsive Wirkung wurde mit Hilfe des Pentetrazolantagonismus bestimmt; sie liegt "bei den neuen Verbindungen in der Größenordnung der antikonvulsiven Eigenschaft des Diazepam und übertrifft diejenige des Phenobarbitals bei weitem.
Die Nebenwirkungen der neuen Verbindungen sind dagegen wesentlich geringer als bei den beiden oben genannten Vergleichssubstanzen. So tritt auch nach hohen Dosen keine erhebliche Einschränkung der Motorkoordination ein; -vucli sedierende psychopharmakologische Wirkungen sind bei den neuen Substanzen kaum nachzuweisen. So wird beispielsweise die Lokomotion von Mäusen im Open-Field-Test nicht gehemmt, und in einem für Tranquilizer benutzten Konditionierungs-Versuch an Ratten (Passive Avoidance) ist praktisch keine Wirkung nachzuweisen.
Ein weiterer bedeutender Vorteil der neuen Stoffe ist deren außerordentlich geringe Toxizität, die es ermöglicht, die Substanzen in einem breiten Dosisbereich gefahrlos anzuwenden.
Die neuen Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen tunnel 1 sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalse stellen daher wertvolle Antikonvulsiva bei außerordentlich geringer Toxizität dar. Hervorgehoben seien insbesondere solche Verbindungen, worin
R1 ein Wasserstoffatom,
Rp einen gegebenenfalls in o-Stellung durch Chlor- oder
Trifluormethyl substituierten Phenylrest und R_ ein Chloratom oder den Nitro- oder Trifluormethylrest.
bedeutet.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden 0,5 bis 50,vorzugsweise 1 - 25 mg als Einzeldosis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid .oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombination können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, ' Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein gescnmacksverbeßserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe
4098457:1 Q2S; ■ c ,,λ -_
oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
6-Phenyl-8-trifluormethyl-4f6-dihydro-5H-s-triazolO"(4,3-a) (1,5)-benzodiazepin-5-on
3 g 2-Äthoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l f 5-benzodiazepin-4-on werden 60 Minuten mit 1,8 g Ameisensäurehydrazid im Ölbad auf 2000C erhitzt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und verrührt die erstarrte Schmelze mit 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man schüttelt die Suspension mit Essigester, trennt die wässrige Phase ab, neutralisiert mit konzentriertem Ammoniak und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische
409845/1025
Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Isopropyläther und wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (=91 % d.Th.); Fp. .261 - 263°C
Beispiel 2
l-Methvl-»8-nitro-6-phenyl-4t6-dihydro-3H~s-triazolo~(4,3-a) (lt5)-benzodiazepin~5-on
Zu einer Lösung von 39,4 g Pho sphorpentachlorid in 250 ml absolutem Toluol werden 8,3 g 7-Nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-/3H,5H7-dion, in 90 ml absolutem Dioxan und 15 ml Acetonitril gelöst, zugetropft. Man läßt 30 Minuten bei O0C unter Rühren reagieren. Die sich bildende Suspension wird langsam einer Lösung von 70 g Acetylhydrazid in 200 ml Dimethylformamid zugegeben, so daß die Temperatur +3°C nicht übersteigt. Nach 15 Minuten wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und- anschließend die Methylenchloridphase mehrmals mit halbkonzentrierter Salzsäure extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben; das erhaltene Endprodukt wird aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 5,7 g (= 63 % d.Th.); Fp.: 302 - 3O5°C
Beispiel 3
8-Brom-6-phenyl-4,6-dlhydro-5H-s--triazolo-(4«3-a) (1.5)-benzodiazepin-5-on
6 g 2-Äthoxy-7-brom-5-phenyl~4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on und 4,8 g Ameisensäurehydrazid werden in 150 ml absolutem Dioxan unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 2 ml Trifluoressigsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
409845/1025
wird die Lösung eingedampft und wie im Beispiel 1 weiter aufgearbeitet. Das Endprodukt wird aus Methylenchlorid/lsopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 5,9 g (=96 % d.Th.); Fp. 282 - 2840C
Analog den Beispielen 1-3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel-
Nr.:		 Rl CH,
3		 R2 R3 Fp. - 0C
4 CH3 C6H5 Cl 292 - 295
5 C6H5 C6H5 CF3 266 - 268
6 H C6H5 CP3 238 - 241
7 H C6H5 Cl 284 - 286
8 H C6H5 NO2 310 - 313
9 CH2OH 0-Cl-C6H4 Cl 280 - 283
10 CH2OH C6H5 NO2 175 - 180
11 CH2OH C6H5 Cl 278 - 280
12 C2H5 C6H5 CF 240 - 242
13 H C6H5 Cl 290 - 292
14 H 0-Cl-C6H4 NO2 256 - 258
15 H 0-CF3-C6H4 Cl 294 - 296
16 Θ 0-F-C6H4 Cl 211 - 213
17 C
7 CH		 C6H5 Cl 260 - 262
18 H3 C C6H5 Cl 318 - 320
H3
409845/1C
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Anmeldung 5»0 mg Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0.5 mg
50,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Tetandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß vorliegender Anmeldung 10,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke. 35,0 mg
lösliche Stärke 4,0 mg
Magnesiumstearat 1^0 mK
100,0 mg
5/102b
Herstellung;
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Anmeldung 10,0 mg
Zäpfchenmasse 1.690,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
Wirkstoff gemäß vorliegender Anmeldung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
09845/1020

Claims (14)

Patentansprüche
1. Neue substituierte Triazolo-l,5-benzodiazepine der ■^ allgemeinen Formel
worin
FL Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Piperidylrest,
R2 einen gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest oder einen a-Pyridylrest und
R, Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
409845/1025
2. Neue substituierte Triazolo-l,5-benzodiazepine der allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff,
Rp einen gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest
und
R, ein Chloratom oder die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
3. 6-Phenyl-8-trifluormethyl-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4,3-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on und dessen Säureadditionssalze.
4. 8-Chlor-6-phenyl-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on und dessen Säureadditionssalze.
5. 8-ChIOr-S-(o-chlorphenyl)-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-(4,3-a) (l,5)-benzodiazepin-5-on und dessen Säureadditionssalze.
4098^5/102b
6. 6-(o-Chlorphenyl)-8-nitro-4,6-dihydro-5H-s-tria2olo-(4,3~a) (l,5)-benzodiazepin-5-on und dessen Säureadditionssalze.
7. e-Chlor-6-(o-trifluorbethylphenyl)-4,S-dihydro-SH-s-triazolo-
(4,3-a)(l,5)-benzodiazepin-5-on und dessen Säureadditionssalze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
FL Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Piperidylrest,
Rp einen gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest oder einen oc-Pyridylrest und
R7. Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssaize,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
409845/1025
allgemeinen Formel
II
R2 und R-, die oben angeführte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Monoacyliiydrazid der allgemeinen Formel
Ii
- NH - C - R1
R1 die oben angeführte Bedeutung besitzt, kondensiert und daß man gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt eier allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
09845/1026
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X eine Alkoxygruppe bedeutet, unter Zusatz eines sauren Katalysators durchführt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator eine Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid oder Trifluoressigsäure verwendet.
11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
13. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
4139845/102 5 ^
DE2318673A 1973-04-13 1973-04-13 Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine Withdrawn DE2318673A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2318673A DE2318673A1 (de) 1973-04-13 1973-04-13 Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
AT248274A AT336025B (de) 1973-04-13 1974-03-26 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten triazolo-1,5-benzodiazepinen und deren saureadditionssalzen
FI1070/74A FI56837C (fi) 1973-04-13 1974-04-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-staellning substituerade 4,6-dihydro-5h-s-triazolo-/4,3-a/-/1,5/-bensodiazepin-5-oner
CH493674A CH591486A5 (de) 1973-04-13 1974-04-09
NL7404884A NL7404884A (de) 1973-04-13 1974-04-10
DK202474A DK136821C (da) 1973-04-13 1974-04-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo-(4,3-a)(1,5)-benzodiazepin-5-oner eller syreadditionssalte heraf
NO741351A NO140860C (no) 1973-04-13 1974-04-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner
JP49040676A JPS5753797B2 (de) 1973-04-13 1974-04-10
ES425216A ES425216A1 (es) 1973-04-13 1974-04-10 Procedimiento para la preparacion de nuevas triazolo - 1,5 - benzodiazepinas sustituidas.
SU742015007A SU730307A3 (ru) 1973-04-13 1974-04-11 Способ получени замещенных триазоло -1,5-бензодиазепинов или их солей
SE7405021A SE419989B (sv) 1973-04-13 1974-04-11 Analogiforfarande for framstellning av s-triozolo (4,3-a)(1,5) bensodiazepiner
GB1633474A GB1462095A (en) 1973-04-13 1974-04-11 Substituted triazolo-1,5-benzodiazepines
FR7413023A FR2225164B1 (de) 1973-04-13 1974-04-12
BE143167A BE813677A (fr) 1973-04-13 1974-04-12 Nouvelles triazolo-1

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2318673A DE2318673A1 (de) 1973-04-13 1973-04-13 Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2318673A1 true DE2318673A1 (de) 1974-11-07

Family

ID=5877963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2318673A Withdrawn DE2318673A1 (de) 1973-04-13 1973-04-13 Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5753797B2 (de)
AT (1) AT336025B (de)
BE (1) BE813677A (de)
CH (1) CH591486A5 (de)
DE (1) DE2318673A1 (de)
DK (1) DK136821C (de)
ES (1) ES425216A1 (de)
FI (1) FI56837C (de)
FR (1) FR2225164B1 (de)
GB (1) GB1462095A (de)
NL (1) NL7404884A (de)
NO (1) NO140860C (de)
SE (1) SE419989B (de)
SU (1) SU730307A3 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2813549A1 (de) * 1977-04-04 1978-10-05 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3435972A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
WO2005116034A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
WO2007079820A1 (de) 2005-12-23 2007-07-19 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
KR100840852B1 (ko) * 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080323A (en) * 1977-03-07 1978-03-21 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2813549A1 (de) * 1977-04-04 1978-10-05 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3435972A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
KR100840852B1 (ko) * 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체
WO2005116034A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
US7265104B2 (en) 2004-05-25 2007-09-04 Pfizer Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
US7358242B2 (en) 2004-05-25 2008-04-15 Pfizer Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
EA010888B1 (ru) * 2004-05-25 2008-12-30 Пфайзер Продактс, Инк. Тетраазабензо[е]азуленовые производные и их аналоги
EP2322527A1 (de) 2005-12-23 2011-05-18 Merck Patent GmbH Triazolderivate
WO2007079820A1 (de) 2005-12-23 2007-07-19 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
EA015254B1 (ru) * 2005-12-23 2011-06-30 Мерк Патент Гмбх Производные триазола
US8093240B2 (en) 2005-12-23 2012-01-10 Merck Patent Gmbh Triazole derivatives
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
US8063040B2 (en) 2006-11-03 2011-11-22 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Triazabenzo[E]azulene derivatives for the treatment of tumors

Also Published As

Publication number Publication date
FI56837B (fi) 1979-12-31
FR2225164B1 (de) 1977-05-06
CH591486A5 (de) 1977-09-30
NL7404884A (de) 1974-10-15
SE419989B (sv) 1981-09-07
SU730307A3 (ru) 1980-04-25
JPS5052093A (de) 1975-05-09
ATA248274A (de) 1976-08-15
NO140860B (no) 1979-08-20
NO140860C (no) 1979-11-28
ES425216A1 (es) 1976-05-16
FR2225164A1 (de) 1974-11-08
AT336025B (de) 1977-04-12
JPS5753797B2 (de) 1982-11-15
FI56837C (fi) 1980-04-10
BE813677A (fr) 1974-10-14
DK136821C (da) 1978-05-08
GB1462095A (en) 1977-01-19
DK136821B (da) 1977-11-28
NO741351L (no) 1974-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19816882A1 (de) Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
DE19816880A1 (de) Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE2318673A1 (de) Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
DE1670305C3 (de) 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD150602A5 (de) Verfahren zur herstellung 6-substituierter 11-alkylen-morphantridine
EP0024272B1 (de) 1,4-Benzodiazepinderivate und ihre Salze; Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
DE2229845B2 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
EP0054839B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2410030C3 (de) 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DD144777A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine
DE2314488A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu s-triazine, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu deren herstellung
DE3331858A1 (de) Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel
DE2460776C2 (de) 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte
DE2435041C3 (de) 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2023182C3 (de) 1 - (beta-Acetoxyäthyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-derivate
DE2445430A1 (de) Neue 1-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu -thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte
AT330193B (de) Verfahren zur herstellung von neuen thienodiazepinderivaten und ihren salzen
DE2701752A1 (de) 8-jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4h-s -triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu l,4-diazepin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten
DE2732943A1 (de) Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2311714A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine
DE2541464A1 (de) 1,2,4-triazolderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2423896A1 (de) Neue 1- eckige klammer auf n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -harnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
CH636878A5 (en) 1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal