DE2317606A1 - Neue substituierte benzhydryllactamimide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue substituierte benzhydryllactamimide und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
- Publication number
- DE2317606A1 DE2317606A1 DE2317606A DE2317606A DE2317606A1 DE 2317606 A1 DE2317606 A1 DE 2317606A1 DE 2317606 A DE2317606 A DE 2317606A DE 2317606 A DE2317606 A DE 2317606A DE 2317606 A1 DE2317606 A1 DE 2317606A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- compound according
- hydrochloride
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D227/10—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED KOSriJ?::*22
DR. Jük.;..%; >
- .... iiuii
623 FRaMiCFIUI AM MAIN-HÖCHST
Unsere Nr. 18 590
Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Ka/Dl
6. April 1973
Neue substituierte Benzhydryllactamimide und diese enthaltende
pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte
Benzhydryllactamimide, die als Diuretika und als Anticoagulantien nützlich sind, sowie deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel I
(R)
N=C
CH
309844/1 127
worin m eine positive ganze Zahl von 1 bis 3, η eine positive
ganze Zahl von 3 bis 7 und R und FL, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder
verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthxorest, einen Trifluormethoxyrest,
einen Phenylrest, einen Phenoxyrest oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei
nicht beide Reste R und R^ Wasserstoff bedeuten und wobei,
wenn m 1 und einer der Reste R oder R. Wasserstoff bedeutet,
der andere Rest R oder R1 keinen niederen Alkoxyrest mit
1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Substituenten R
und R1 können an den PhenyIringen in ortho-, meta- oder
para-Stellungen angeordnet sein. Die vorliegende Erfindung
umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und, wo anwendbar, einzelne optische Isomere.
Der Einfachheit halber werden alle erfindungsgemäßen Verbindungen
als 2-Iminoperhydrazacarbocyelen bezeichnet,
wie sie durch die Formel I veranschaulicht werden. Es ist jedoch bekannt, daß Verbindungen dieses Typs ebenfalls
durch die tautomere Form, wie sie durch die Formel II
veranschaulicht ist, repräsentiert werden können.
II
984 4/1-127
Diese Tautomerie wurde von R. Kwok und P. Pranc, J. Org.
Chem. 32, 740 (1967) diskutiert. Verbindungen der Formel
II können unterschiedlich bezeichnet werden. In Lösung
unter den Bedingungen der therapeutischen Verwendbarkeit hängt das Verhältnis jeder tautomeren Form oder die DeIo-kalisation
der Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen von zahlreichen Faktoren, einschließlich der Natur des
Substituenten, dem pH-Wert des Mediums und dergl. ab. Dieser Gleichgewichtszustand wird geeigneterweise durch die
Formel III dargestellt.
Anion(-)
(CH2Jn - ITI
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die durch jede tautomere
Form repräsentiert wird.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III, worin
R und R1 ein Wasserstoffatom,einen gerad- oder verzweigtket-
Θ(Ϊ.ΘΙ*6Ώ
tigen/A.lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom
oder einen Trifluormethylrest bedeuten, wobei nicht beide Reste R und R., Wasserstoff bedeuten.
In jeder der allgemeinen Formeln I bis III bedeuten η eine Zahl von 3 bis 7, m eine Zahl von 1 bis 3 und R und R.
Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methylrest,
309844/1127
einen Äthylrest, einen Propylrest, einen Isopropylrest,
einen Butylrest, einen tert.-Butylrest oder dergl., ein
Halogenatom, wie ein Brom-, ein Chlor-, ein Fluor- oder
ein Jodatom, einen Trifluormethylrest, einen /Trifluorniethylthiorest,
einen Trifluormethoxyrest, einen Phenylrest, ..
einen Phehoxyrest oder einen niederen Älkoxyrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methoxy-, Ätho-xy- oder
Propoxyrest. In den allgemeinen Formeln I bis III können nicht beide Reste R und R. Wasserstoff bedeuten und die
Substituenten R und R. können in ortho- 3 .mefea- oder paraStellungen
an den PhenyIringen angeordnet sein* Weiterhin kann in den Formeln I bis III, wenn m gleich 1 ist und
einerder Reste R oder R. ein Wasserstoffatoin bedeutetj
der andere Rest R oder R. -keinen niederen Älkoxyrest mit
1 bis 1J Kohlenstoffatomen b-edeuten.-"
Beispielis für'erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
2- [(Bis{p-äthy!phenyl}methylJirnino 3octähydroazoein,
2- [(p-Chlor-a-phenylbenzyl)iminQ 3hexahydroazepin,
Hexahydro-2- [(a-{m-methylphenyl} -m-isopropyIbenzyl)iminq 3~
octahydroazonin, .
2- [(Bis{p-trifluormethylthiophenyl}methyl)imino3piperidin,
Hexahydro-2- [(m{trifluormethyl}-a-phenylbenzyl)iminö3-azepin,
2- [(p-Chlor—a-/p-chlorphenyl} benzyl)imino jhexahydroazepin,
2- [(a-fp-Chlorphenylj -m-trif luormethylbenzy 1 )imino J-hexahydroazepin,
2- £(p-tert.-Butyl-α-jp-chlorphenyl} benzyl)imino Jpyrrolidin,
Hexahydro-2- [(α-phenyl-p-trifluormethoxybenzyl)imind 3~
azepin,
2- [(p-Brom-a-phenylbenzyl)imind Jiexahydroazepin,
3098ΑΛ/1 1.27
Hexahydro-2-[(p-phenoxy-a-phenylbenzyl)imino ]azepin,
Hexahydro-2- L(3,4,5-trimethoxy-ec-phenyIbenzy 1)imino 3~
azepin,
Hexahydro-2- [^,^i-dipropoxy )-a-phenylbenzyl)imino ]azepin.
Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der basischen' Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene mit einer
geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. ""Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure,
Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure,
Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergl., oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure
und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der
Säureadditionsalze und, wo geeignet, einzelne, optisch aktive Isomere, besitzen diuretische und/oder anticoagulierende
Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder in Form von pharmazeutischen
Präparaten, welche die neuen Verbindungen, die für orale und parenterale Verabreichung geeignet sind, enthalten,
an Lebewesen, Säugetiere und Menschen verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
und konventionelle pharmazeutische Träger enthalten, können in Einheitsdosierungsformen, wie Feststoffen,
z.B. Tabletten und Kapseln, oder flüssigen Lösungen für die orale Verabreichung wie Suspensionen oder Elixiere,
oder flüssigen Lösungen für die parenterale Verabreichung
309844/1127
— f. — - .
wie Suspensionen, Emulsionen und dergl. verwendet werden.
Die Menge der verabreichten Verbindungen kann über einen weiten Bereich schwanken, um von etwa 0,1 mg/kg bis etwa
50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zur Erreichung des'gewünschten Effektes bereitzustellen. Einheitsdosen
dieser Verbindungen können von etwa 5 bis etwa 250 rag
der Verbindung enthalten und können z.B. 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
In Tabelle I sind diuretische Daten für erfindungsgemäße
Verbindungen zusammengestellt, die bei oraler Verabreichung der angegebenen Verbindungen an Ratten und Messung der
prozentualen Erhöhung der Urinausscheidung gegenüber der von Kontrollratten bei 5 Stunden in ml erhalten wurden.
Die Nummern"der in Tabelle I angegebenen Beispiele beziehen sich auf die Nummern der Beispiele, die zur Erläuterung
der Erfindung verwendet werden. v
| Tabelle I | % Urin Erhöhung | |
| Beispiel Nr. | Dosis mg/kg | 273 |
| 1 | 25 | 242 |
| 10 | ||
| 2 | 25 | m£y~ |
| 10 | 705 | |
| 3 | 25 | 195 |
| ' 10 | 732 | |
| 4 | 25 | 303 |
| 5 | 25 | 264 |
| 11 | 25 | 242 |
| IiI | "25 | |
309844/1127
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Anticoagulantien wird dadurch veranschaulicht, daß die
Verbindung des Beispiels 18 in -vitro eine 95#~ige Hemmung des Adenosxndiphosphats, das die Blutplätt.chenaggregation in.menschlichem blutplättchenreichem Plasma induzierte,
zeigte, wenn ICO pg der Verbindung pro ml Plasma zugesetzt wurde.
Anticoagulantien wird dadurch veranschaulicht, daß die
Verbindung des Beispiels 18 in -vitro eine 95#~ige Hemmung des Adenosxndiphosphats, das die Blutplätt.chenaggregation in.menschlichem blutplättchenreichem Plasma induzierte,
zeigte, wenn ICO pg der Verbindung pro ml Plasma zugesetzt wurde.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen eines
übersch^usses eines Lactimäthers der allgemeinen Formel
nied-.-Älkyl-0-C
mit einem primären Amin der-allgemeinen Formel
■Υ
in einer Art und Weise, wie sie von R. E. Benson und
T.L. Cairnsin J.Am. Chem. Soc. 70, 2115-8 (19W beschrieben wurde, hergestellt werden. Die Symbole R, R., η und m haben die vorstehend genannte Bedeutung und der Ausdruck
T.L. Cairnsin J.Am. Chem. Soc. 70, 2115-8 (19W beschrieben wurde, hergestellt werden. Die Symbole R, R., η und m haben die vorstehend genannte Bedeutung und der Ausdruck
309844/1127
nieder-Alkyl bedeutet einen Methylrest, einen Äthylrest
oder dergl. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wird ein
Lösungsmittel verwandt, so ist es bevorzugt ein niederer Alkohol, wobei jedoch auch andere Lösungsmittel,"wie
Benzol, Toluol und dergl. verwendet werden können. Dem Reaktionsgemisch kann ein basischer oder ein saurer Katalysator, wie ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff
zugesetzt werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, in der Reaktion das Hydrochloridsalz. des Amins zu verwenden.
Die Temperatur der Reaktion variiert von -40°C bis 18O°C,
wobei die bevorzugte Temperatur bei etwa 15 bis 25 C liegt.
Die Reaktionszeit variiert von 1 Stunde bis etwa 60 Tagen,
wobei sie von der Temperatur der Reaktion, dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten primären Amin und insbesondere von
dem Grad der sterischen Hinderung des Amins abhängt, da. stark sterisch gehinderte Amine sehr langsam reagieren.
Die Lactimäther, die in dieser Reaktion verwendet werden,
können nach bekannten Verfahren aus kommerziell verfügbaren entsprechenden Lactamen hergestellt werden. Zum Beispiel
wird der entsprechende O-Methyl-lactimäther durch 2 bis
24-stündiges Umsetzen eines geeigneten Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol
oder dergleichen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
erhalten.
Die primären Amine, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Benzhydrylamine der allgemeinen Formel VI
309844/112
'm
Zur Herstellung der Benzhydrylamine sind verschiedene Methoden bekannt. Ein excellentes Verfahren, das besonders
zur Herstellung unsymetrisch substituierter Benzhydrylaraine
beeignet ist, besteht in der Umsetzung von Phenyl- oder einem (substituierten) Phenylmagnesxumhalogenid mit Benzonitril
oder einem (substituierten) Benzonitril und der Reduktion des resultierenden Ketiminkomplexes in situ mit
Lithiumaluminiumhydrid. Um Benzophenone der Formel VII
TtI
in Benzhydrylamine umzuwandeln, sind eine Menge Verfahren verfügbar. Auf direkte Weise kann die Umwandlung z.B. durch
die Leuckart-Reaktion oder eine Variation desselben erfolgen.
Auf indirekte Weise kann die Umwandlung über die Oxime der Formel VIII
VIII
309844/1127
die aus Benzophenones und Hydroxylamin gebildet werden,
unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium in Alkohol oder molekularem
Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugweise Rhodium-auf-Kohle,erfolgen.
In den vorstehend genannten Formeln VI5, VII und VIII besitzen
R, R. und m die vorstehend genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls unter
Verwendung eines Komplexes eines geeigneten Lactams der Formel IX
/S
O=C (CH2)n
worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,_ mit
Phosphoroxychloridj Phosgen, Bortrifluoridätherats Dimethylsulfat,
Halogenwasserstoff oder einer Kombination von 2 oder mehr solcher Reagentien hergestellt werden. Es
wurden verschiedene Versuche unternommen, um die Struktur
dieses Komplexes zu formulieren, und eine Formulierung umfaßt das Vinylhalogenid, .d.h. 2-Chlor-i|s5,6s7-tetrahydro-3H-azepin.
Keine der Formulierungen konnte jedoch eindeutig nachgewiesen werden. Diese Reaktion wurde von
H. Bredereck in einer Reihe von Artikeln in Chem. Ber.s
1953-1968, besonders in Vol. 9ks 2278 (196I) und Vol. 97*
1*103 (196*0 .beschrieben. Der gebildete Komplex wird in
einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel 3 wie
Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkylpolyhalogenidlösungsmittel,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
309844/1127
Methylenchloridj Dichloräthan, Tetrachloräthylen oder
dergl. mit einem geeigneten primären Amin, wie vorstehend
beschrieben, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird begrenzt durch'den Siedepunkt des Lösungsmittels«, es ist
jedoch in einigen Fällen vorteilhaft, abhängig von den Reaktionsteilnehmern,die Reaktion bei Raumtemperatur oder
unter Kühlung bei 0 bis -4O°C durchzuführen.
In gleicher Weise kann die vorstehend genannte Reaktion auch unter Verwendung bekannter Thiolactimäther, wie
S-Methylthiocaprolactim (H. Behringer und H. Meier, Ann.
607, 73~91 (1957)) oder durch Verwendung von Thiolactamen
durchgeführt werden, wobei es im letzteren Fall vorteilhaft ist, einen Katalysator, wie Quecksilber-oder Silberoxid
oder -cyanid (J. Gauthier und J. Renault, CR. Acad. Sei., (1952)) zu verwenden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die einen Pentamethylenimin
Rest enthalten, können ebenfalls durch die katalytische
Hydrierung eines geeigneten Aminopyridinderivates wie von T. Grave, J.Am. Chem. Soc. 46, l46O (1924), M. Friefelder
et al., J. Org. Chem. 29, 3730 (1964) und L. Birkhofer, Ber., 75, 429 (1942) beschrieben, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der
Erfindung. "
2-L(p~Chlor-α-phenyIbenzyl)imino ]hexahydroäzepin-hydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 12,0 g 4-Chlorbenzhydrylamin-hydrochlorid
in 23 ml O-Methylcaprolactim wurden 3 Tage bei
309844/1127
Raumtemperatur abgestellt und gelegentlich mit einem
Glasstab gerührt. Zunächst wurde das Gemisch nahezu homogen
und begann dann sich zu' verfestigen. Um das Gemisch :in
einer rührbaren Aufschlämmung zu halten, wurden kleine ;
Mengen wasserfreies Äthanol zugesetzt» Das Gemisch wurde
anschließend gekühlt. Der Feststoff wurde aufgefangen und
mit Äther gewaschen und 2 mal aus Methanol-Aceton umkristallisiert,
wobei 11,7 g der Titelsubstanz mit einem Schmelzpunkt
von 238 bis 24O°C erhalten wurden. Die Identität der Verbindung wurde durch Mikroanalyse und durch IR^ und
UV-Spektren bestätigt.
Hexahydro-2- [(m-£trifluormethyl}-a-phenylbenzyl)iminQ;5-azepin-hydrochlorid. - '
A) m-TrifluormethylRhenylmagnesiumbrömid, das aus 4,66 g
Magnesiumspänen und 40,7 g m-Brombenzotrifluorid in etwa
200 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden war, wurde
tropfenweise mit einer Lösung von 1.6",5 g Benzonitril in
30 ml wasserSeien Äther versetzt. Das Gemisch wurde zwei
Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehen gelassen Das erhaltene, teils heterogene Gemisch von Ketiminsalz,
wurde in Anteile/iüber eine halbe Stunde einer Aufschlämmung
von 7>25 g Lithiumaluminiumhydrid unter 800 ml wasserfreiem
Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das. Gemisch wurde durch vorsichtigen/,
über einen Zeitraum von 4 Stunden erfolgenden Zusatz von 7>25 ml Wasser, nachfolgend 7a25 ml 15#-ige
Natriumhydroxidlösung und nachfolgend 22 ml Wasser zersetzt. Der erhaltene Niederschlag aus anorganischem Material wurde
abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Piltrat wurde mit
309844/1127
350 ml 10£-iger Salzsäure und 200 ml Wasser versetzt. Es
bildete sich ein schwerer Niederschlag, der aufgefangen und mit Äther gewaschen wurde. Ausbeute 38,3 g, (83? Ausbeute),
Schmelzpunkt 267 - 27O0C (Zers.). Eine kleine Probe wurde
2 mal aus Isopropanol umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 278 - 279°C. Mikroanalyse und IR-Spektrum
stimmten mit der Struktur von a-Phenyl-m-(trifluormethyl)-benzylamin-hydrochlorid
überein.
B) Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz
des ^-Chlorbenzylhydrylamin-hydrochlorids durch eine geeignete Menge des vorstehend erhaltenen Amin-hydrochlorids
wurde das gewünschte Produkt erhalten. Schmelzpunkt 237 23'8°C.
Seine Struktur wurde durch Mikroanalyse und Spektren bestätigt.
Nach dem in Beispiel 2 A) beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Benzhydrylamine hergestellt:
2-Methylbenzhydr.^ylamin-hydrochlorid, Sctimp. 3Q9,5-3II,5°C,
JjjJp-Dichlorbenzhydrylamin-hydrochlorid, Schmp. 293,5 ~
a-(p-Chlorphenyl)-3~trifluormethylbenzylamin-hydrochlorid,
Schmp.- 279-282°C,
3,3'-Trifluormethylbenzhydrylamin-hydroehlorid, Schmp.
293 - 29^0C9
2-Chlorbenzhydr^ylamin-hydrochlorid, Schmp. 27.6,5-277,50C,
3-Chlorbenzhydrylamin-hydrochlorid, Schmp. 292-293°C,
4-Fluorbenzhydrylamin-hydrochlorid, Schmp. 306-3070C,
4-Trifluormethylthiobenzhydrylamin-hydrochlorid, Schmp.
248-254°C,
4-Trifluormethoxybenzhydrylamin-hydrochlorid, Schmp. 269 -
4-Trifluormethylbenzhydrylamin-hydroehlorid, Schmp.
>3O5°C,
309844/1127
- l4 -
4-Brombenzhydrylamln-hydrochlorid, Schmp. 292-294°Cs
3,4-Dimethoxybenzhydrylamin-hydrochloridj, Schmp. 246=
248°C, ' .
3,4,5-Trimethoxybenzhydrylamin-hydrochlorid,, Schmp. 227-
4-Isopropylbenzhydrylamin-hydrochlorids Schmp. 240-243°CS
a-(Biphenyl)benzylamin-hydrochlorids Schmp* ^
4-Phenoxybenzhydrylamin-hydrochlöridj, Schmp„ 222-2230
2-Trifluormethylbenzhydrylamin-hydrochloridj, Schmp<, 191-196°C.
Nach 'dem allgemeinen Verfahren von Beispiel I5 jedoch
unter Ersatz des 4-Chlorbenhydrylamin~hydrochlorids durch
eine geeignete Menge von jedem der vorstehend genannten Benzhydrylamin-hydrochloride wurden die in der folgenden
Tabelle II aufgeführten Verbindungen erhalten.
Nr. Verbindungs Schmelzpunkt
3 Hexahydro-2-[(o-methyl-a-phenylbenzyl)imino 3~
azepin-hydrochlorid, Schmp. 27495-276°C
4 2™ C(p-Chlor~a-£p-chlorphenylj benzyl )iminQ 3™hexa·-
hydroazepin~hydrochlorids Schmp. 254,5-2-56,50C.
5 2- [(α- [p-Chlorphenyl] -m-trif luormethylbenzyl)-iminq
Jiexahydroazepin-hydrochlorids Schrnp» 248S5
6 Hexahydro-2-[(his£m-trifluormethylphenyl}-methyl)·
imino 3azepin-hydrochlorids Schmp. 2-60-261,5°C
7 2~[(o-Chlor-a-phenylbenzyl)imino }iexahydroazepin-hydrochlorid,
Schmp» 269-27Ο C
8 2-L(m-Chlor-a-phenylbenzyl)imino]hexahydroazepinhydrochloridj
Schmp. 278-2790C -
309 844/1127
Tabelle II (Ports.)
Nr. Verbindung, Schmelzpunkt .
9 2- [(p-Fluor-a-phenylbenzyl)imina Jiexahydroazepinhydrochlorid,
Schmp. 237,5"2380C
10 Hexahydro-2- [(a-phenyl-p-{trifluormethylthioj benzyl)iminq;
]azepin-hydroehlorid, Schmp. 2O6-2O9°C
11 Hexahydro-2- [(a-phenyl-p-{trifluormethoxyj--benzyl)·
iminoJazepin-hydrochlorid, Schmp. 19O-193°C
12 Hexahydro-2- [(α-phenyl-p-ftrifluormethylj— benzyl)-imino
Jazepin-hydrochlorid, Schmp. 2O8-2O9°C
13 2-£(p-Brom-a-phenylbenzyl)imino ]hexahydroazepinhydrochlorid,
Schmp. 233-234°C
14 Hexahydro-2-[3,4-dimethoxy-a-phenylbenzyl)imino 3"
azepin-hydrochlorid, Schmp. 236-2380C
15 Hexahydro-2-t3,4,5-trimethoxy-a-phenylbenzyI)-imino
]azepin-hydrochlorid, Schmp. 239-24l°C
16 Hexahydro-2- [(p-isopropyl-a-phenylbenzyl)iminö ]-azepin-hydrochlorid,
Schmp. 2O3-2O6°C
17 2- [α- (p-Biphenyl)benzylimino ]hexahydroazepinhydrochlorid,.Schmp.
264,5-266°C
18 ifexahydro-2-[(p-phenoxy-a-phenylbenzyl)iminq 3~
azepin-hydrochlorid, Schmp. 200,5-202,50C
19 Hexahydro-2-£(a-phenyl-2-trifluormethylbenzyl)-iminö
]azepin-hydrochlorid, Schmp. 227~229°C
2-[(p-Fluor-a-phenylbenzyl)imino Jpiperidin-hydrochlorid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz
des 4-Chlorbenzhydrylamins und O-Methylcaprolactimsdurch
geeignete Mengen von 4-Fluorbenzhydrylamin und O-Methyl-
309844/1127
231760
valerolactira wurde die Tite!Verbindung erhalten. Schmelzpunkt
211-213°C.
Beispiel 21 ·
Ein beispielhaftes Gemisch für Tabletten hat folgende
Zusammensetzung: ' .^
> pro Tablette
(a) 2-[(p-Chlor-a-phenylbenzyl)iminq ]-
' hexahydroazepin-hydrochlorid 100,0 mg
(b) Weizenstärke 15,0 mg
(c) Lactose 33,5 mg
(d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit der
verbleibenden Stärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem aktiven Bestandteil, d.h. der Komponente (a)
und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch wurde
in Tabletten gepresst, die jeweils 15Q mg"wogen.
Beispiel 22 . .
Ein beispielhaftes Gemisch für eine parenterale Injektion
hat die folgende Zusammensetzung, wobei sich die Mengenangabe auf Gewicht:Volumen-Basen beziehen.
Menge
(a) Hexahydro-2- [(o-methyl-cc-phenylbenzyl-
iminöJazepin-hydrochlorid 100,0 mg
("b) Natriumchlorid q.s.
(c) Wasser zur Injektion auf ' 10,0 ml
3 0 9 8 A 4 / 1 1 2 7
2317608
Das Gemisch wurde hergestellt durch Auflösen des Wirkstoffes,
d.h. der Komponente (a), und ausreichend Natriumchlorid in Wasser zur Injektion, um die Lösung isotonisch zu machen.
Das Gemisch kann in eine einzige Ampulle, die 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung enthält, oder in
10 Ampullen für Einzeldosierungen verteilt werden.
Ein beispielhaftes Gemisch für harte Gelatinekapseln hat folgende Zusammensetzung
pro Kapsel
(a) Hexahydro-2-[(m-{trifluormethyl} -aphenyIbenzy1)imino3azepin-hydro-
chlorid 200,0 mg
(b) Talkum 35,0 mg
Das Gemisch wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Komponenten (a) und (b) durch feinmaschiges
Sieb treibt und diese gut vermischt. Das Pulver wurde dann in Hart-Gelatinekapseln der Nr. 0 bei einer Netto-Füllung
von 235 mg pro Kapsel eingefüllt.
309844/1127
Claims (11)
- 2317808Patentansprüche: " .' ■Verbindung der allgemeinen Formelworin m eine positive ganze Zahl von 1 bis 3» η eine positive ganze Zahl von 3 bis 7 und R und FL jeweils ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest, einen Trifluormethoxyrest, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei nicht beide Reste R und R1 Wasserstoff bedeuten und wobei, wenn m 1 bedeutet und einer der Reste R oder R Wasserstoff bedeutet, der andere Rest R oder R. keinen niederen Alkoxyrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionsalze.
- 2) Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R. jeweils einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest, einen Trifluormethoxyrest, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.309844/1127
- 3) Verbindung nach Anspruch 2, worin η der Formel die Zahl 4 oder 5 bedeutet.
- 4) Z- tCa-lp-Chlorphenylj-m-trifluormethylbenzylJimino ]-hexahydroazepin und dessen pharmazeutisch akzeptablen: Säureadditionssalze9 als Verbindung nach Anspruch 3.
- 5) Verbindung nach Anspruch 1, worin R der Formel ein Wasserstoffatom und R1 der Formel einen gerad- oder verzweig tkett igen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen., ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest, einen Trifluormethoxyrest, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei,wenn m gleich 1 ist, R1 keinen niederen Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 6) Verbindung nach Anspruch 5> worin η der Formel die Zahl 4 oder 5 bedeutet.
- 7) 2-[(p-Chlcr-a-phenylbenzyl)imino3hexahydroazepin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 6.
- 8) Hexahydro-2-[(m~{trifluormethyl} -α-phenylbenzyl)iminO]-azepin und- dessen pharmazeutisch akzeptablen SäureadditionssäTze, als Verbindung nach Anspruch 6.
- 9) Hexahydro-2- [(o-methyl-a-phenylbenzyl)imino ]azepin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 6.309844/11272317806
- 10) Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
- 11) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10 in Form von Dosierungseinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es von etwa 5 mg bis etwa 250 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. ^Für: Richardson-Merrell Inc. - New York, N.Y., V.St.A.(Dr. H.Chr! Beil) Rechtsanwalt.3098 A4/ 1127
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24487372A | 1972-04-17 | 1972-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2317606A1 true DE2317606A1 (de) | 1973-10-31 |
Family
ID=22924462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2317606A Pending DE2317606A1 (de) | 1972-04-17 | 1973-04-07 | Neue substituierte benzhydryllactamimide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4914460A (de) |
| BE (1) | BE798188A (de) |
| CA (1) | CA994794A (de) |
| CH (1) | CH577484A5 (de) |
| DE (1) | DE2317606A1 (de) |
| FR (1) | FR2182968B1 (de) |
| GB (1) | GB1394794A (de) |
| IL (1) | IL41850A (de) |
| NL (1) | NL7305046A (de) |
| ZA (1) | ZA731954B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54139845A (en) * | 1978-04-24 | 1979-10-30 | Tomio Okuyama | Apparatus for making can shell for double wind fastening |
-
1973
- 1973-03-12 CA CA165,848A patent/CA994794A/en not_active Expired
- 1973-03-20 ZA ZA731954A patent/ZA731954B/xx unknown
- 1973-03-22 IL IL41850A patent/IL41850A/xx unknown
- 1973-03-23 GB GB1421373A patent/GB1394794A/en not_active Expired
- 1973-04-07 DE DE2317606A patent/DE2317606A1/de active Pending
- 1973-04-09 JP JP48039665A patent/JPS4914460A/ja active Pending
- 1973-04-11 NL NL7305046A patent/NL7305046A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-04-13 BE BE129987A patent/BE798188A/xx unknown
- 1973-04-16 FR FR7313737A patent/FR2182968B1/fr not_active Expired
- 1973-04-16 CH CH540473A patent/CH577484A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA994794A (en) | 1976-08-10 |
| FR2182968A1 (de) | 1973-12-14 |
| NL7305046A (de) | 1973-10-19 |
| FR2182968B1 (de) | 1976-12-31 |
| CH577484A5 (de) | 1976-07-15 |
| IL41850A (en) | 1975-11-25 |
| ZA731954B (en) | 1973-12-19 |
| IL41850A0 (en) | 1973-05-31 |
| AU5365873A (en) | 1974-09-26 |
| BE798188A (fr) | 1973-07-31 |
| GB1394794A (en) | 1975-05-21 |
| JPS4914460A (de) | 1974-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2915318A1 (de) | Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3144183A1 (de) | "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel" | |
| DE1964761B2 (de) | Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2607592A1 (de) | Acetylenderivate von aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellung | |
| EP0163260A1 (de) | Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE68916198T2 (de) | Carbamoyl-2-Pyrrolidinonverbindungen. | |
| AT396362B (de) | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate | |
| DE2417089A1 (de) | Kleines alpha-cycloalkylbenzyllactamimide | |
| DE3111155A1 (de) | 5,6-dimethyl-pyrrolo (2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2219171A1 (de) | Substituierte Cycloalkyl-lactamimide | |
| DE2418806A1 (de) | Alpha-alkylbenzyllactamimide | |
| DE2140986A1 (de) | 4- Amino-1 H-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran | |
| DE2418432A1 (de) | Tricyclische arylalkylenlactamimide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE2317606A1 (de) | Neue substituierte benzhydryllactamimide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2409262A1 (de) | Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkane | |
| DE2253377A1 (de) | Neue aryl-4-piperidylketonderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2003744C2 (de) | In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel | |
| DE2125892C3 (de) | 23-Dihydro-S-trifIuormethyl-lH- dibenzo [23 zu 6,7] thiepine [4,5] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutsche Präparate | |
| EP0280290B1 (de) | Mittel mit antidepressiver Wirkung | |
| DE2324633A1 (de) | 2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE69103934T2 (de) | 4H-Pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| DE2361929A1 (de) | Dibenzocycloheptenyl-lactamimide und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2410982C3 (de) | Arzneimitel mit Sedativ- und Tranquilizer-Wirkung | |
| DE2529792A1 (de) | Antidepressive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHA | Expiration of time for request for examination |