DE2315003A1 - Stabile salze von 4-hydroxy-6-halogenpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin - Google Patents
Stabile salze von 4-hydroxy-6-halogenpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PROF. DR. CR. J. τχέΙΤεΤΟ
DR.-ING. WOLFRAM PC'NTE DR. KARL GEOfiG LÖSCH 2315003
26. März 1973 M/12459
Gerot-Pharraazeutika Dr. Walter Otto K.G.
A-1171 Wien XVI
Baldxagasse 6-8
Stabile Salze von 4-Hydroxy-6-halogen-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin
309851/1 U
Die Erfindung betrifft lagerbeständige Salsa des
^Hydroxy-ö-halogen-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidins der folgenden
allgemeinen Formeln
O.Me/n
Il .Y H7O
CD"
und
ti
>C1I)
worin X ein Halogenatom darstellt, während Me ein Metall bedeutet, η dessen Wertigkeit, und B eine stickstoffhaltige
Base, Y Null bis 3 sein kann und die Anzahl der Hydratwassermoleküle
angibt.
Die den Salzen der allgemeinen Formeln (I) und (II) zugrundeliegenden
Verbindungen der allgemeinen Formel
, cm)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, sind nicht lager-
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beständig. So zersetzt sich z.B. das 6-Chlor-Derivat (X = Cl)
schon nach wenigen Monaten bei Raumtemperatur unter UCl-Entwicklung.
Beim Erwärmen oder unter Einwirkung von Suren (die Verbindungen reagieren selbst schwach sauer) wird die
Zersetzung beschleunigt. Eine längere Lagerung solcher Verbindungen
oder deren Transport in Gegenden mit höhren Durchschnitts-Temperaturen
führt also zu beträchtlichen Substanzverlusten und erschwert darüberhinaus die weitere Verabeitung
des mit Zersetzungsprodukt verunreinigten Stoffes. Dies ist besonders deshalb von Nachteil, weil es sich bei dem Weiterverarbeituirsprodukt
um Allopurinol, ein Heilmittel gegen Gicht, handelt, an welches natürlich hohe Reinheitsanforderur.gen zu
stellen sind.
Die fortschreitende Zersetzung des 4-Hydroxy-6-chlorpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidins
ist am Dunnschicht-Chroraatogramnt leicht zu verfolgen: Auf einer Kieselgel-Schicht GF 254, Typ
60 (Merdc Nr. 7730) wird als Laufmittel die wässerige EpiPhase einer .Mischung von n-Butanol/Eisessig/lUO (4:1:5) verwendet
und die Dünnschiehtplatte in UV-Licht (254 nm) betrachtet.
Das 4-Hydroxy-6-chlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyriinidin
ist bei einem Rf-Viert von 0,8 5 als dunkler Fleck zu erkennen, während das Zersetzungsprodukt hellblau fluoresziert und den
Startpunkt näher liegt.
Der Literaturstelle, welche die Herstellung von '
4-H)^IrOXy-O-ChIOrPyTaZoIo- (3,4-d)-pyrinidin beschreibt (Aia.
Soc. _79, 6412 (1957)), ist kein Hinweis auf die begrenzte
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_ 4 -·■
Haltbarkeit dieser Verbindung zu entnehmen. Das ist insofern
nicht überraschend, als diese Verbindung erst jetzt durch die Auffindung einer Methode zur reduktiven Dehalogenierung technisches
Interesse gewann" und damit zusätzliche Bedingungen^wie
Lagerfähigkeit etc. erfüllen muß. .
• Es wurde· nun gefunden, daß Salze der Verbindungen III
mit anorganischen oder organischen Basen lagerbeständig sind und solcherart als Transportform für diese pharmazeutisch
wertvollen Rohstoffe dienen können. Darüber- hinaus können diese
Salze gleich direkt zur reduktiven Dehalogenierung eingesetzt
werden; eine vorangehende Rückbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel III ist nicht erforderlich.
Die Herstellung von Salzen der allgemeinen Formeln (I)
und (II) geschieht in einfacher Weise dadurch, daß man eine
Verbindung der Formel (III) unter Zus-atz von mindestens einem
Äquivalent der gewählten Base in einem inerten Lösungsmittel auflöst und dann entlader gleich das auskristallisierende
• - . f·
Salz filtriert oder zuerst die Lösung bis zur Trockene eindampft
und den Rückstand am Filter wäscht. Wenn es sich bei der gewählten Base um ein sekundäres Amin handelt, dann werden
die Reaktionspartner vorzugsweise unter schonenden Bedingungen (Kühlung, Verdünnung, Dosierung) vereinigt, da ansonsten eine
- zumindest teilweise - Substitution des ö-Halogenatorcis durch
den sekundären Amino-Rest erfolgen kann.
Zur analytischen Charakterisierung der erfindungsgemäßen Salze bedint man sich der potentiomctrischen Titration in
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wässeriger Lösung mit n/10 HCl oder n/10 NaOII.
Bei Titration des aus wässerigem Medium erhaltenen und getrockneten Natriumsalzes (Formel 1,X= Cl) ergeben
sich sowohl mit HCl als auch mit NaOII nur ca. 80 % d.Th. Dieser Wert steht in guter Obereinstimmung mit der nachfolgenden
Analyse des Wassergehaltes nach Karl-Fischer, wobei 22 % gefunden werden. Das Natriumsalz enthält somit 3 Moleküle
Kristallwasser (Y = 3).
Untersucht man die Salze in der oben beschriebenen V/eise
am Dünnschicht-Chromatogramm, dann zeigt sich die der Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-Komponente entsprechende Zone.
Die Bestimmung von Schmelzpunkten kann bei den erfindungsgemäßen Salzen nicht als ausreichende Kennzeichnung dienen,
weil ''die Salze beim Erhitzen entweder nur teilweise flüssig
bzw. schmierig werden, oder aber bis ca. 3000C überhaupt
keine Zersetzung zeigen.
Db Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden, -ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1: 17,05 g 4-IIydroxy-6-chlor-pyrazolo-(3 ,4-d)-pyrimidin
werden in einer Lösung von 4 g NaOlI in 400 ml Wasser bis zur völligen Auflösung gerührt. Die Lösxing wird im
Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 22,2 g
Natriumsalz (90 l-d.Th., unter Berücksichtigung von 3 Molekülen
Kristallwasser). Das Natriumsalz färbt sich beim Erhitzen auf über 3000C gelb.
'-.. 309851/1147
Beispiel 2:1g 4-lIydroxy-6~chlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin
und S ml n-Hexylamin erhitzt man in 20 ml Chloroform
30 Minuten unter Rückfluß. Der entstandene.Niederschlag wird abgesaugt, mit CHCI3 gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
1,45 g (90,8 % d.Th«)· Das Ilexylamin-Salz wird beim Erhitzen auf 14O0C zähflüssig.
1,45 g (90,8 % d.Th«)· Das Ilexylamin-Salz wird beim Erhitzen auf 14O0C zähflüssig.
Beispiel 3: Ig 4-HydToxy-6-chlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin
und 3 ml Triäthylamin werden in 20 ml Äthanol 30
Minuten bei 500C gerührt. Die klare Lösung dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton und wird nach dem Absaugen getrocknet. Man erhält 1,4 g (88 % d.Th.) Triäthylamin-Salz, das beim Erhitzen auf 300 C nicht -schmilzt, sondern nur gelb wird.
Minuten bei 500C gerührt. Die klare Lösung dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton und wird nach dem Absaugen getrocknet. Man erhält 1,4 g (88 % d.Th.) Triäthylamin-Salz, das beim Erhitzen auf 300 C nicht -schmilzt, sondern nur gelb wird.
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Claims (1)
- Patentanspruch:Lagerbeständige SaJUe des 4-H)troxy-6-halogen-pyrazolo C3,4-d)-pyrimidine der folgenden allgemeinen Formelni.Me/n(DundH.B, (II)worin X ein Halogenatom darstellt, Me*ein Metall bedeutet, η dessen Wertigkeit und B eine stickstoffhaltige Base, während Y O bis 3 sein kann und die Anzahl der Hydratwassermoleküle angibt.309851/1147
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT495772A AT330186B (de) | 1972-06-08 | 1972-06-08 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-pyrazolo- (3,4-d) -pyrimidin oder von dessen salzen bzw. chelaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2315003A1 true DE2315003A1 (de) | 1973-12-20 |
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ID=3570309
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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| DE19732315004 Pending DE2315004A1 (de) | 1972-06-08 | 1973-03-26 | Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivaten |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| DE19732315004 Pending DE2315004A1 (de) | 1972-06-08 | 1973-03-26 | Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivaten |
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