DE2315004A1 - Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivatenInfo
- Publication number
- DE2315004A1 DE2315004A1 DE19732315004 DE2315004A DE2315004A1 DE 2315004 A1 DE2315004 A1 DE 2315004A1 DE 19732315004 DE19732315004 DE 19732315004 DE 2315004 A DE2315004 A DE 2315004A DE 2315004 A1 DE2315004 A1 DE 2315004A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrazolo
- pyrimidine
- formula
- dehalogenation
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-8 KÜMCHEN43, SÄUERST«. 22
26. März 1973 M/12376 '
Gerot-Pharmazeutika.
Dr, Walter Otto K.G.
A-I171 Wien XVI
Baidiagasse 6-8
Verfahren zur Dehalogenierung von Pyrazolo-(3,4-d)-pyrircidin·
Derivaten
309851/1U8
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur herstellu?-^:
von 4-IIydroxypyrazolo- (3-,4-d)-pyrimidin der Formel
(I)
oder von Salzen bzw. Chelaten dieser Verbindung mit physiologisch
verträglichen Agentien.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein
^Hydroxy-G-halogen-pyrazolo-(3,4-d)-pyrircidin der allgemeinen
Formel
worin X ein Ilalogenatom darstellt, durch Einwirkimg von nascierendem
und/oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff dehälogeniert.
Es ist bekannt, daß halogensubstituierte Pyrimidin-Derivate sowohl auf chemischem Wege als auch katalytisch oder
elektrochemisch dehalogeniert werden können.
309851/1148
Zur Dehalo^ei-i-runp, wit chemischen Mitteln wird
<.;;:Lci
entweder Zink bei- verschiedenen pH-Werten oder eine Misrhurig
von rotCK: Phosphor mit Jodwasserstoffsäure verwendet.
Die katalytische Dehalogenierung erfolgt entweder nittels
Rancy-Mickcl oder mit Palladiuin/iCohle-Katalysator unter
Zusatz von basischen Hilfsstoffen (Triäthylaiuin, MgO), um die
während der Reaktion entstehende Halogen-Wasserstoffsäure zu binden, da die Dehalogenierung im sauren.Mediun auch zu einer
Hydrierung des Pyriraidinringes führt» Eine solche Kern-Hydrierung
im sauren Medium tritt auch bei elektrolytischer Reduktion ein.
lVeitors ist bekannt, daß schon bei den-Pyrimidine, besonders
aber bei entsprechenden kondensierten Ringsystenen,
nämlich den Purinen, dasjenige Halogenatom, %v-elches zwischen
den beiden N-Atomen des Pyrimidinringes steht (d.h. also in
Stellung 2), gegenüber einer reduktiven Dehalogenierung relativ resistent ist. So wird z.B. 2,4-Dichlor-pyrimidin mit Zink
zu 2-Chlor-pyrimidin umgesetzt (Soc. 1951, 1220; Chem.Abstr.
44, 5886 (195O)) und 2,6,8-Trichlorpurin entweder mit Zink
oder stufenweise mit Palladium-Katalysator zu 2-CIilorpurin
dehalogeniert (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publ. 1971 t Fused Pyrimidines, Part II, Purines
S. 154).
Im vorliegenden Fall handelt es sich um die Dehalogenierung
einer den Purinen isomeren Verbindungsklasse, deren in den Ausführungsbeispielen genannter Vertreter, das 4-iIydroxy-
309851/1148
6-chlor~1H-pyrazölo-(3,4-d)~pyrir.ndin, an sich schon ,so unbeständig
ist, daß sich diese Verbindung bereits nach einigen Monaten Lagerung bei Raumtemperatur unter MCl-Entwicktung zu
einer farblosen, sehr schwer löslichen Substanz umwandelt» Pbse Zersetzung wird durch Erwärmen sowie durch Einwirkung von
Säuren stark beschleunigt; also durch Maßnahmen, die bei den bekannten Dehalogenierungsreaktionen vielfach zur Anwendung
kommen.
An einer derart unbeständigen Verbimiungsklasse erschien
es unwahrscheinlich, gerade das zwischen den N-Atömen
des Pyrimidinringes stehende Ilalogenatom (hier: Stellung 6) durch Wasserstoff substituieren zu können>
ohne daß gleichzeitig das übrige Molekül mit angegriffen wird. Beim Versuch,
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (mit X = Cl)
zusammen mit Zinkpulver nur in destilliertem Wasser unter
Rückfluß zu erhitzen, bildet sich schon in der Häuptsache Zersetzungsprodukt, während die Lösung saure Reaktion annimmt».
Versucht man die gleiche Reaktion mit Zink in ammoniakalischer
Lösung, so erfolgt praktisch keine Dehalogenierung. Durch
Phosphor/Jödwasserstoffsäüre wird die\ in Rede stehende Chlor-Verbindung
weitgehend zersetzt, durch Räney-Nickei nicht angegriffen
und an einem Palladium-Katalysator bei Raumtemperatur
nur sehr langsam umgesetzt [ca, 20 % der Theorie H2-Aufnähme
in 24 Stünden).
303851/1148
Es zeigte sich nun überraschenderweise, daß auch die:·;'.
Verbindungsklasse unter bestimmten Bedingungen sowohl mit Zin1-.
als auch mit Palladium-Katalysator glatt zn dehalogcni.ereii
ist,
Ein Ausgangsstoff der Formel (II), worin X = Cl ist,
kann z.B. in bekannter Weise durch selektive Substitution des in Stellung 4 gebundenen Cl-Atoms von 4 ,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin
gegen eine OH-Gruppe erhalten \verden (J.Am.Chem.Soc. 79, 6407(1957)).
Das Verfahrensprodukt der Formel (I) kann als Antimetabolit
von Purin in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung
finden. Es ist unter der Bezeichnung Allopurinol als Xanthinoxydaseinhibitor bzw. als Arzneimittel zur Behandlung
von Gicht bekannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgenden
Beispiele näher erläutert werden, ohne jedoch hierauf beschänkt zu sein.
Beispiel 1: Eine Mischung von 3,41 g frisch hergestelltem 4-Hydroxy-o-chlorpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin, 2 g
Zinkpulver und 25 ml Ameisensäure wird 2 Stunden gerührt. Die Reaktion ist anfangs schwach exotherm. Man dampft den erhaltenen
Brei im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf, filtriert von ungelöstem Zink
ab und rührt das Filtrat 4 Stunden mit der H-Form eines Kationenaustauschers.
Aus dein vom Austauscher abgesaugten Filtrat fällt durch
Nachwaschen mit Wasser das 4-Hydroxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimi-
303851/11A8
din in fein verteilter Form aus. Dieses wird am Filter :,\lz
V/asser gewaschen und getrocknet. Fp. >550°C. UV-Absorptio;;s~
naximun bei 250 nra fin OJN IiCl). Rf-Wert: 0,74 (Lauf:iii?i:cl :
Epi-Phase einer Mischung von n-Butanol/Hisessig/'.Vasser =
4:1:5, Schicht: Kieselgel GF 254/Mc-rck). Das Produkt kann
aus NaOH/HCi ungefüllt werden. Bei der potcntioinetrisciien
Titration von 4-Hydroxypyrazolo- (3,4-d)-pyrimidin nit OJX
NaOII in Dimethylsulfoxyd/Äthanol erhält man eine charakteristische
flache Umschlagskürve. Alle angeführten Reinheitskritex-ien.
stinmen mit denen einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 2: Einer bei 50° gerührten Mischung von 6 g Zinkpulver in 20 ml Methanol" und 35 ml Ameisensäure
werden im Verlauf von 1 1/2 Stunden portionsweise 14,8 g
des Natriumsalzes von 4-Hydroxy-6-chlo'r-iH-pyrazolo (3 ,4-d)pyrimidin
zugefügt. Man läßt noch 2 1/2 Stunden bei 50 reagieren und dampft die Mischung dann- im Vakuum ein. Der
Rückstand wird in etwas Methanol aufgenommen und nochmals zur Trockene eingedampft. Den festen Rückstand versetzt
man mit 50 ml konz. HCl und erwärmt das Gemisch nach der anfänglichen Gasentwicklung eine halbe.Stunde auf dem
Wasserbad. Der farblose Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält
so 5,75 g Allopurinol (70,4 % d.Th.).
3 0 9 8 51/114
-ryrar.-.ilo-i:". .-'-Jj-Beispiel
5: 8,52 g 4-llydroxy -6-chlor- ■ ij-pyriui ;i i n.
werden in 50 ml Äthanol und 15,15 g Trüithylanin am Kasscrbad
gelöst, die Lösung mit 1 g Katalysator (5 1 Pd auf Aktivkohle)
versetzt und bei SO0C mit Was scrstoff unter Normaldruck
geschüttelt. Nach 3 Stunden ist die !-!.,-Aufnahme beendet. Das
dehalogenierte Produkt fällt während der Reaktion fast vollständig aus. Der Niederschlag wird nach dem Erkalten abgesaugt
und in verdünnter NaOiI aufgenommen. Man filtriert die alkalische Lösung vom Katalysator und säuert das Filtrat mit IJGl
an, wobei Allopurinol ausfällt. Es wird aus NaOll/IICl
(nach Filtration der alkalischen Lösung mit Kohle) urcgefällt,
mit destilliertem Wasser salzfrei- gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Ausbeute: 5,8 g (.85,3 % d.Th.).
Beispiel 4: Es wird gemäß Beispiel 3 verfahren, rät dem Unterschied, daß der Katalysator aus 5 % Pd auf BaCO,
besteht. In diesem Falle dauert die lU-Aufnähme bei 50°C
10 Stunden. Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Aufarbeitung werden 5,4 g (79,4 % d.Th.) Allopurinol erhalten.
309851/1148
Claims (4)
- Pa t e η t a η s ρ r ü c h e: Verfahren zur Herstellung von 4-Hyd'roxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin der Formel(Doder von dessen Salzen bzw. Chelaten mit physiologisch verträglichen Agentien, dadurcli gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy-6-halogen-pyrazolo-(3,4-d)— pyrimidin der FormelDH,CU)worin X ein Halogenatom darstellt, durch Behandlung mit nascierendem und/oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff dchalogeniert, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz oder Chelat überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel (II) 4-llydroxy-6-chlorpyrazolo- (3 ,4-d)-pyrimidin verweitet.309851/1148
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Dehalogenierung von (II) zu (I) eine niedermolekulare Carbonsäure auf ein unedles Metall einwirken läßt.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beendigung der Reaktion Metallionen mittels Kationenaustauscher entfernt.309851/1148
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT495772A AT330186B (de) | 1972-06-08 | 1972-06-08 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-pyrazolo- (3,4-d) -pyrimidin oder von dessen salzen bzw. chelaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2315004A1 true DE2315004A1 (de) | 1973-12-20 |
Family
ID=3570309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732315004 Pending DE2315004A1 (de) | 1972-06-08 | 1973-03-26 | Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivaten |
| DE19732315003 Pending DE2315003A1 (de) | 1972-06-08 | 1973-03-26 | Stabile salze von 4-hydroxy-6-halogenpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732315003 Pending DE2315003A1 (de) | 1972-06-08 | 1973-03-26 | Stabile salze von 4-hydroxy-6-halogenpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4930389A (de) |
| AT (1) | AT330186B (de) |
| AU (1) | AU5669573A (de) |
| BE (1) | BE800604A (de) |
| CA (1) | CA1002949A (de) |
| DD (1) | DD104300A5 (de) |
| DE (2) | DE2315004A1 (de) |
| ES (1) | ES411923A1 (de) |
| FR (1) | FR2187789A1 (de) |
| NL (1) | NL7307518A (de) |
-
1972
- 1972-06-08 AT AT495772A patent/AT330186B/de active
-
1973
- 1973-01-22 DD DD16838173A patent/DD104300A5/xx unknown
- 1973-02-22 ES ES411923A patent/ES411923A1/es not_active Expired
- 1973-02-28 JP JP2337373A patent/JPS4930389A/ja active Pending
- 1973-03-26 DE DE19732315004 patent/DE2315004A1/de active Pending
- 1973-03-26 DE DE19732315003 patent/DE2315003A1/de active Pending
- 1973-05-30 NL NL7307518A patent/NL7307518A/xx unknown
- 1973-06-07 CA CA173,459A patent/CA1002949A/en not_active Expired
- 1973-06-07 AU AU56695/73A patent/AU5669573A/en not_active Expired
- 1973-06-07 BE BE132003A patent/BE800604A/xx unknown
- 1973-06-08 FR FR7320985A patent/FR2187789A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2187789B3 (de) | 1976-05-28 |
| AU5669573A (en) | 1974-12-12 |
| DD104300A5 (de) | 1974-03-05 |
| NL7307518A (de) | 1973-12-11 |
| DE2315003A1 (de) | 1973-12-20 |
| CA1002949A (en) | 1977-01-04 |
| ES411923A1 (es) | 1976-01-01 |
| JPS4930389A (de) | 1974-03-18 |
| AT330186B (de) | 1976-06-25 |
| FR2187789A1 (en) | 1974-01-18 |
| BE800604A (fr) | 1973-12-07 |
| ATA495772A (de) | 1975-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2366106B1 (de) | 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0154885B1 (de) | Substituierte 2-Phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Tierarzneimittel und zur Bekämpfung von Protozoen | |
| DE2845372A1 (de) | Platin-komplex-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und anwendung der verbindung | |
| DE2733291A1 (de) | (3-amino-5-substituiert-6-fluorpyrazinoyl- oder -pyrazinamido)-guanidine und ihre an den guanidino-stickstoffatomen substituierten derivate | |
| DE2006895A1 (de) | Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2463023C2 (de) | S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2022656C3 (de) | 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin | |
| DE2530398A1 (de) | Organische verbindung | |
| DE2315004A1 (de) | Verfahren zur dehalogenierung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-derivaten | |
| DE2038035A1 (de) | 2-Amino-pyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidin-4(3H)on-Derivate | |
| DE1670168C3 (de) | 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5alkyl-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE2139516B2 (de) | 3,4-dihydroxybenzylalkoholderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE1770289A1 (de) | 5H-Dibenzo(c,g)(1,2,6)thiadiazocin-6,6-dioxyde und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE943706C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinabkoemmlingen | |
| DE2037171C3 (de) | 7-Methyl-8-styryIxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1936791A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE2733064C3 (de) | Vincan, seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE2151054A1 (de) | Neue chemische Verbindungen aus Alkaloiden der Chinarinde und Alkan-Sultonen sowie Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2241076B2 (de) | Tetracyclinkomplex und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen Komplex enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2816627A1 (de) | 2-(n-amino-isoindolinyl)-imidazolin und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE1233406B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 6, 7-Triaminopteridinen | |
| DE904895C (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Sulfonamiden | |
| DE2427382A1 (de) | 3-benzylpyrido- eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu -as-triazine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1670494C3 (de) | Borhaltige heterocyclische Verbindungen |