DE2313266A1

DE2313266A1 - Mittel zum behandeln von muskelbeschwerden

Info

Publication number: DE2313266A1
Application number: DE2313266A
Authority: DE
Inventors: Nathan Norman Share
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date: 1972-04-27
Filing date: 1973-03-16
Publication date: 1973-11-15
Also published as: AU471090B2; BE798749A; ZA732855B; FR2183012A1; AU5459673A; IL42043A; FR2183012B1; ZM6373A1; IL42043A0; MTP742B; CA991547A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ München, ^l6· ^MärZ

DR. DIETER F.MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Patentanwälte Pienzenauerstraße 28

Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992

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MERCK SHARP & DOHME (I.A.) CORP. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Mittel zum Behandeln von Muskelbeschwerden

Ein grosser Teil der Bevölkerung leidet an Muskelkrampf oder —spastizität und damit verwandten klinischen Beschwerden, die mit Muskelhyperaktivität oder Erhöhung des Muskeltonus verbunden sind. Zu solchen klinischen Beschwerden, bei denen Muskelhyperaktivität auftritt, gehört die Spastizität zerebralen Ursprungs, die auf Gehirnverletzung oder -tumor und Krankheiten zurückgehen kann, die die Folge von-verschiedenen kardiovaskulären Verletzungen, wie Schlaganfall, Thrombose oder Erabolus, sind. Eine andere damit verwandte Beschwerde, die besonders bei der Behandlung von 6 bis 14 Jahre alten Kindern von Bedeutung ist, ist die Gehirnlähmung. Andere klinische Beschwerden, bei denen Muskelhyperaktivität auftritt, sind die Parkinson¹sehe Krankheit, die sich besonders durch Muskelspastizität und Muskelstarre kennzeichnet, sowie Muskelkrampf traumatischen Ursprungs, wie das Rückgrat- und Halswirbelsyndrom, viele orthopädische Missbildungen, arthritische Zustände, Muskelentzündung, Peitschenhiebverletzungen, Brüche, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Rückenmarkverletzungen. Zur

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Zeit verwendet man verschiedene Heilmittel in dem Bestreben, die klinischen Beschwerden, "bei denen Muskelhyperaktivität auftritt, wie Muskelkrampf und -spastizität, sowie die dabei , auftretenden Schmerzen zu lindern oder zu "beheben. Die Anwendung dieser verschiedenen Mittel ist aber von Nebenwirkungen und Toxizität begleitet, so dass der Wert dieser Heilmittel nur beschränkt ist. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einer Behandlung,, die eine hochgradig spezifische Wirkung auf die zu verschiedenen klinischen Beschwerden führende Muskelhyperaktivität hat, wenn sie durch orale oder parenterale Darreichung vorgenommen wird, und die gleichzeitig nur ein Minimum an Nebenwirkungen oder Kontraindikationen hat.

Erfindungsgemäss werden auf Muskelhyperaktivität beruhende klinische Beschwerden, wie Muskelkrampf und -spastizität sowie Muskelstarre einschliesslich der Parkinson'sehen Krankheit und der Multiplen Sklerose, geheilt, indem man dem Patienten eine ungefährliche, aber wirksame Dosis von 3-(.N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7eyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung der Formel

in der die gestrichelte linie entweder eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung oder 2 Wasserstoffatome bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salzes dieser Verbindung darreicht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Entwicklung einer Methode, um die Entspannung von Skelettmuskeln herbeizu-

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führen, indem man dem von dem Leiden befallenen Patienten 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^/äjd/cyclohepten oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen in einer Dosis von etwa 0,05 bis 4 mg je kg Körpergewicht darreicht.

Weiterhin betrifft die Erfindung Mittel in Einheitsdosisform, die 1 bis 50 mg 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^ä",d/^rcyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung oder eines Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung enthalten und sich zur Behandlung von Muskelkrampf, vorzugsweise durch orale oder parenterale Darreichung, eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren und Mittel zum Beheben von Muskelhyperaktivität, einschliesslich Muskelkrampf, -spastizität und -starre, ohne das Auftreten von Nebenwirkungen, wie Mundtrockenheit.

Die Mittel gemäss der Erfindung werden vorzugsweise in Einheitsdosisform als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen und dergleichen dargereicht. Zur Herstellung fester Mittel, wie Tabletten, mischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, d.h. den üblichen Tablettenbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Harzen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einem festen Ansatz, der ein homogenes Gemisch von 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten, der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzes einer dieser Verbindungen mit dem pharmazeutischen Träger enthält. Wenn diese Ansätze als homogen bezeichnet wer-

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den, so "bedeutet dies, dass der Wirkstoff, nämlich 3—(Ii,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo- ^ä",d7cyclohepten, die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung oder das Salz derselben, derart gleichmässig in der Masse -verteilt ist, dass sich der Ansatz leicht in Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen, von jeweils gleicher Wirksamkeit unterteilen lässt. Dieser feste Ansatz wird dann in Einheitsdosisformen der beschriebenen Art unterteilt, die je 1 bis 25 mg 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten, der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung oder des Salzes derselben enthalten.

Gemäss einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Einheitsdosisansätze wird_vdas cis-Isomere von 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-C 3-dimethylaminopropyliden)-^H-dibenzo/a", d/Oyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung, vor-, zugsweise in Form des Hydrochlorids, mit einem pharmazeutischen Träger in einem Mengenverhältnis von etwa 1 Teil Wirkstoff je 100 Gewichtsteile der Gesamtmischung gemischt. Auf diese Weise werden Tabletten zu je 2 bis 20 mg des cis-Isomeren von 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyIiden)-5H-dibenzo^ä,d7cyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung hergestellt, indem man die entsprechende Menge 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_//a,d7cyclohepten-hydrochlorid oder des Hydrochlorids der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung mit geeigneten Mengen Lactose oder eines anderen Zuckers, Stärke (vorzugsweise Maisstärke) und eines Stearinsäuresalzes mischt. Das Gemisch wird granuliert und zu Tabletten verpresst, die je 1 bis 25 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten oder Pillen des neuen Mittels können durch Beschichten oder sonstiges Vermischen mit geeigneten Stoffen in eine Dosisform gebracht werden, die den Vorteil einer langandauernden Wirkung des 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-di-

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benzo^ä", ^cycloheptene, der entsprechenden 10,11-Dihydrehverbindung oder des Salzes derselben aufweist. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille einen inneren und einen äusseren Dosisbestandteil enthalten, von denen der letztere den ersteren umhüllt. Die beiden Bestandteile können durch eine erst im Darm lösliche Schicht voneinander getrennt sein, die die Aufgabe hat, den Zerfall im Magen zu verhindern und den inneren Bestandteil unversehrt in den Zwölffingerdarm gelangen zu lassen oder die Freigabe desselben zu verzögern. Für solche erst im Darm löslichen Schichten über Überzüge können die verschiedensten Stoffe verwendet werden, wie verschiedene polymere Säuren, Gemische aus mehreren polymeren Säuren oder Gemische aus polymeren Säuren und Stoffen, wie Schellack, Schellack und Cetylalkohol, Celluloseacetat und dergleichen. Eine teilweise keratinisierte Form eignet sich besonders für die Zwecke der Erfindung, da sich die Mittel gemäss der Erfindung dadurch kennzeichnen, dass ihre Wirkung nach der oralen Darreichung, z.B. als einfache Tabletten und dergleichen, schnell einsetzt.

Zu den flüssigen Formen, in denen die Mittel gemäss der Erfindung dargereicht werden können, gehören wässrige Lösungen, mit Geschmacksstoffen versehene Sirupe, wässrige Suspensionen, Ölsuspensionen, mit Geschmacksstoffen versehene Emulsionen mit geniessbaren Ölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl und dergleichen, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen sind z.B. synthetische Harze und Naturharze, wie Tragantharz, Akazienharz, Alginat, Dextran, üfatriumcarboxymethylceliulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen.

Die Mittel auf der Basis von 3-(N,H-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-äimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_</a^>,d7cyclohepten, der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung oder eines pharmazeutisch

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verträglichen Salzes einer solchen Verbindung werden normalerweise oral, parenteral oder rektal dargereicht. Oral können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Sirupen dargereicht werden, wobei die bevorzugte Dos.isform eine gepresste Tablette ist, die 1 bis 25 mg Wirkstoff, z.B. das Hydrochlorid von 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^/ä,d7cyclohepten, enthält. Die günstigste Dosis hängt von der jeweiligen Dosisform und der Schwere der Krankheit ab. In jedem besonderen Fall richtet sich^die Dosis ferner nach Paktoren, die von dem betreffenden Patienten abhängen und das Ansprechen des Patienten auf das Mittel beeinflussen können, z.B. nach dem allgemeinen Gesundheitszustand, Alter, Gewicht usw. Besonders das Älter scheint ein ausschlaggebender Paktor für die Wahl der geeigneten Dosis zu sein. So vertragen Kinder mehr von dem Heilmittel (auf der Basis von mg je kg Körpergewicht) als normale Erwachsene. Während die günstigsten Mengen an 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä",d7cyclohepten, der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung oder des Salzes derselben sich nach der jeweils verwendeten Art des Salzes und der Art der zu behandelnden Muskelbeschwerden richten, haben orale Dosismengen des bevorzugten Mittels im Bereich von 0,05 bis 2 mg, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 0,4 mg je kg je Tag eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Erwachsenen. Bei Kindern andererseits reicht die in verschiedenen Pällen anzuwendende Dosis von 0,05 bis 5 mg je Tag. Die Dosis zur Behandlung von Kindern, die an Gehirnlähmung leiden, liegt in der Grossen-: Ordnung von etwa 4- mg/kg/Tag. Innerhalb des oben genannten Bereichs muss die Dosis natürlich dem Bedürfnis des jeweiligen Patienten angepasst werden, wobei der Krankheitszustand und sonstige Paktoren,'wie der allgemeine Gesundheitszustand, das Gewicht usw., in Rechnung zu stellen sind. Pur die parenterale oder rektale Applikation werden vergleichbare Dosen angewandt. Die tägliche Dosis wird in mg 3-(N,lT-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropylideni-SH-dibenzo/äjdJZcyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung, berechnet als Base, je

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kg Körpergewicht des Patienten je Tag angegeben.

Die erfindungsgemäss als .Wirkstoffe verwendeten Verbindungen sind 3-(i^N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^ä,d7cyclohepten, die entsprechende 10,11 -Dihydroverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen. 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-d:Lmethylaminopropyliden)~5H-dibenzo/a,d7cyelohepten ist eine tricyclische Aminoverbindung der Pormel

CHCH₉CH₉NC
. ■ ^GH3

in der die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder 2 Wasserstoffatome bedeutet. Die Verbindung ist in der USA-Patentschrift 3 305 934 als Beruhigungsmittel für Tiere oder Menschen beschrieben. Die Verbindung 3-(N,H-Dimethylsulfamoyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten oder die 10,11-Dihydroverbindung lässt sich am leichtesten in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes darreichen. Solche Salze werden auf bekannte Weise hergestellt. Andere Salze, die nach ähnlichen bekannten Methoden hergestellt werden, sind Salze von Säuren, die in den in Betracht kommenden Dosen pharmazeutisch unbedenklich sind. Zu diesen Salzen gehören diejenigen, die aus 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-5-( 3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten und Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfo.nsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure oder anderen Säuren von ähnlicher Konstitution hergestellt werden.

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Die Mittel gemäss der Erfindung, besonders 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo^a,d7-cyclohepten und 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,1i-dihydro-3-dimethylsulfamoyl-SH-dibenzo/ajd/cyclohepten oder pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische Säureadditionssalze derselben, vorzugsweise das Hydrochlorid, werden im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxisehen Träger an Patienten dargereicht, die an Skelettmuskelkrampf oder ähnlichen Muskelbeschwerden leiden, um die Entspannung des Skelettmuskels bei dem von der Krankheit befallenen Patienten herbeizuführen. Die Mittel auf der Basis von 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo^ä,d/cyclohepten und.5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro~3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo/a,d7-cyclohepten sind in ihrer muskelentspannenden Wirkung ungewöhnlich spezifisch, und ihre orale Darreichung oder Injektion führt zu einem sehr schnellen Beginn der Heilwirkung. Die Mittel sind ferner überraschenderweise frei von allen toxischen Reaktionen oder Hebenwirkungen. Dies ist unerwartet, weil in der oben genannten USA-Patentschrift die Verwendung der gleichen Verbindung als Beruhigungsmittel, antidepressives Mittel oder Antihistamin erwähnt wird. Bemerkenswerterweise üben die Mittel in den für die Behandlung von Muskelkrampf empfohlenen Dosierungen kaum eine beruhigende Wirkung auf den Patienten aus.

Die Mittel auf der Basis von 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo/ä,d7eyelohepten und 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten werden, in Einheitsdosen von 1 bis 25 mg des in Form des Säureadditionssalzes vorliegenden Wirkstoffs, z.B. 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten-hydrochlorid, dargereicht. 3?ür eine bevorzugte Art der Behandlung von Muskelkrampf erhält ein durchschnittlicher erwachsener Patient z.B. täglich 1 bis 4 Tabletten von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d/^rcyclohepten zu je 10 mg in gleichen Zeit-

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abständen. Wenn aus irgendeinem Grunde die orale Darreichung nicht zu empfehlen ist, erhält der an Muskelkrampf oder ähnlichen Beschwerden leidende Patient Injektionen, vorzugsweise intravenöse Injektionen, von etwa 1 ml einer sterilen wässrigen Lösung von 1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 10 mg, eines Salzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/^ä,d7cyclohepten, vorzugsweise in Porm des Hydrochlorids. Falls erforderlich, kann man sich anderer Darreichungsarten, z.B_β der intramuskulären Injektion, der rektalen Verabfolgung und dergleichen, bedienen. Wegen des äusserst raschen Einsetzens der Wirkung bei oraler oder intravenöser Darreichung ist es jedoch kaum jemals erforderlich, die Mittel auf andere Weise zu verabfolgen.

Beispiel 1

10 mg-Tablette von j5-UimeTnyisuiramo^ propyliden)-5H-dibenzo^ä",d/cyclohept€

10 mg-Tablette von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylamino-

ben

Zusammensetzung

3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^/ä,d7-cycloheρten-hydroChlorid 10,0 g

Lactose, TJSP 65,Og

Maisstärke, USP 20,0 g

Magnesiums tear at, IJSP ■ 0,5 g

Ein Ansatz von 1000 10 mg-Tabletten von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten wird hergestellt, indem man die oben aufgeführten Bestandteile folgendermassen mischt:

Das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ajd^cyclohepten-hydrochlorid, die Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und mit 10-prozentiger Maisstärkepaste granuliert. Das Granulat wird gesiebt und mit dem Magnesiumstearat sowie mit dem Rest der Maisstärke gemischt,

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Dieses Granulat wird dann zu Tabletten zu je 10 mg 3-Mmethylsulfamoyl-5-(3-diinethylaininopropyliden)-5H-di'benzo_</ajd/⁷cyolohepten-hydrochlorid verpresst. Entsprechende Tabletten zu je 2 mg, 5 mg bzw. 20 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä",dJ7cyclohepten-hydrochlorid werden nach dem gleichen Verfahren, jedoch mit entsprechend unterschiedlichen Mengen an 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7Oyclohepten-hydrochlorid, hergestellt,

Beispiel 2

Andere -10 mg-Tabletten von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibeiizo^^d/Oyclohepten und Bromwasserstoff säure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä",d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten und Schwefelsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1", wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7cyelohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von^v3-DimethylsulfaiDoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_</a,d7cyclohepten und' Salpetersäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säure-

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additionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7eyclohepten und Phosphorsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethyl-

hepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl~5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H~dibenzo/ä,d7cyclohepten und Methansulfonsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a",d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^>d7cyclohepten und Essigsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel ,1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaininopropyliden)-5H-dibenzo^,d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Mmethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_</a,d7^rcyclohepten und Maleinsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das p-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten und Weinsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulf amoyl-5- (3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a, dj/Oyclohepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^,d_7cyclohepten und Milchsäure ersetzt.

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei man jedoch das 3-Dimethylsulf amoyl-5-(3-dime thylaminopropyliden)-5H-dibenzo^,d7cyclo-

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hepten-hydrochlorid durch eine äquimolekulare Menge des Säureadditionssalzes von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dim"ethylaminopropyliden)-5H-di"benzo^,d7cyclohepten und Salicylsäure ersetzt.

Beispiel 3

10 mg-Tablette von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-di'benzo_</a,d7cyclohepten

Zusammensetzung

3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden j-5H-dibenzo/ä"jd7-cyclohepten-hydrochlorid 10,0 g

Mikrokristalline Cellulose 65,0 g

Maisstärke, USP 20,0 g

Magnesiumstearat, TJSP · 0,5 g

Ein Ansatz von 1000 10 mg-TabXetten von 3-Dimethylsul"famoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)~5H-di'benso/a,d7-cyclohepten wird hergestellt, indem man die oben angegebenen Bestandteile folgendermassen vermischt:

Ί3Β.Β 3-"Dimethylsulfamoyl-5-(3~dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/[ä,d7cyclohepten-hydrochlorid_s die mikrokristalline Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und mit 10-prozentiger Maisstärkepaste granuliert. Das Granulat wird gesiebt und mit dem Magnesiumstearat sowie mit dem Rest der Maisstärke gemischt. Dieses Granulat■wird dann zu Tabletten zu 3e 10 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(.3-dimethylaiDinopropyliden)-SH-dibenzo^/äjd/cyclohepten-hydrochlorid verpresst _β Entsprechende Tabletten zu je 2 mg, 5 mg bzw. 20 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_</a,d7cyclohepten-hydrochlorid werden nach dem gleichen Verfahren mit entsprechend unterschiedlichen Mengen an 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten-hydrochlorid hergestellt.

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Beispiel 4

Lösung von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-dibenzo/a^dy^cyclohepten-hydrocnlorid für intravenöse Injektion

Eine injizierbare lösung von 10 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo^/äjd/cyclohepten-hydrochlorid je ml wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 10 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-dibenzo/äjdTcyelohepten-hydrochlorid und 50 mg Mannit wird in so viel Wasser gelöst, dass man 1 ml injizierbare Lösung erhält. Die Lösung wird so hergestellt und gelagert, dass sie gegen die Einwirkung der Atmosphäre geschützt ist. Dies kann z.B. erfolgen, indem man die Lösung unter Stickstoff herstellt und aufbewahrt. Die so erhaltene Lösung wird durch Autoklavbehandlung sterilidiert. Das obige Beispiel bezieht sich auf eine Einheitsdosis von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo^/äjdJcyclohepten; das gleiche Verfahren kann auch zur Herstellung grösserer Lösungsmengen angewandt werden, indem man 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo/ajdJcyclohepten-hydroehlorid, Mannit und Wasser in entsprechenden Mengenverhältnissen anwendet.

Andere intravenös injizierbare Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen an 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten werden unter Verwendung von 2, 5, 20 bzw. 40 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo_//a,d7cyclohep"ten-hydrochlorid je ml Lösung hergestellt.

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Beispiel

Keratinisierte Tablette von 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden )-5H-dibenzo/a, dTcyclohepten-hydrochlorid

Zusammensetzung

3^Dimethylsulfamoyl-5- (3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^ä,d7-cyclohepten-hydrochlorid 10 mg

Lactose 107 mg

Maisstärke, USP 32 mg

• Magnesiumstearat, USP ' 1 mg

Im Bedarfsfalle werden entsprechende Vielfache der obigen Mengen angewandt.

Das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo^ajä/cyclohepten-hydrochlorid, die Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und mit 10-prozentiger Maisstärkepaste granuliert. Das Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke sowie mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das so erhaltene Granulat wird zu Tabletten zu je 10 mg 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten-hydrochlorid verpresst.

Keratinisieren Bestandteile

1,28 mg Hydroxypropylmethylcellulose

1,28 mg Hydroxypropylcellulose

0,35 mg . Titandioxid

0,09 mg Hellgelber Citronenfarbstoff

43,00 ml Wasserfreies Äthanol

43,00 ml Chloroform

Je nach der Anzahl der. zu beschichtenden Tabletten werden die oben angegebenen Mengen der Bestandteile entsprechend vervielfacht. Man löst die Hydroxypropylmethylcellulose unter Rühren

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in dem -wasserfreien Äthanol und setzt unter Rühren die Hydroxypropylcellulose, das Titandioxid, den hellgelben Citronenfarbstoff und das Chloroform zu. Wenn das Gemisch homogen geworden ist, wird es homogenisiert und zum Beschichten der betreffenden Anzahl von Tabletten verwendet.

Ähnliche Tabletten zu 3e 2,5, 5 bzw. 25 mg erhält man durch geringfügige Abänderungen in der oben angegebenen Formulierung folgendermassen:

mg 5 mg 25,0

3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dinj e thylaminoür opyliden) -5H-dibenzo/a, d/^cycloheptenhydrο chlo rid

Lactose

Maisstärke, USP
Magnesiumsteärat

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2,5	mg	5,0	mg	25,0	mg
56,1	mg	72,0	mg	210,0	mg
16,0	mg	23,0	mg	69,0	mg
0,4	mg	0,5	mg	1,8	mg

Claims

Merck Sharp & Dohme

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Patentansprüche

Τ} Mittel mit skelettmuskelentspannender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass es ausser einem pharmazeutischen Träger 1 bis etwa 25 mg einer Verbindung der Formel

in der die gestrichelte linie 2 Wasserstoffatome oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 in Einheitsdosisform zur Behandlung . von Muskelkrampf, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis

25 mg der angegebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzes der-• selben und einen flüssigen pharmazeutischen Träger enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 in Einheitsdosisform zur Behandlung von Muskelkrampf, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis

' 25 mg der genannten Verbindung oder eines pharmazeutisch
unbedenklichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben in steriler wässriger Lösung enthält.

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4. Oral darzureichendes Mittel nach Anspruch 1 in Einheitsdosisform zur Behandlung von Muskelkrampf, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Träger ein fester Stoff ist. ..
5. Mittel nach Anspruch 4 in Einheitsdosisform zur Behandlung von Muskelkrampf in Form einer Tablette, die 1 bis 25 mg der genannten Verbindung in Form des Hydrochloride enthält,
6. Mittel nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette etwa 10 mg der genannten Verbindung in Form des Hydrochlorids enthält.
7. Mittel nach Anspruch 3 in Einheitsdosisform zur Behandlung von Muskelkrampf, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 25 mg der genannten Verbindung in Form des Hydrochlorids in steriler wässriger Lösung enthält.
8. Mittel nach Anspruch 7 in Einheitsdosisform, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer sterilen wässrigen Lösung besteht, die etwa 10 mg der genannten Verbindung in Form des Hydrochlorids je ml Lösung enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines Mittels von skelettmuskelentspannender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

in der die gestrichelte Linie zwei Wasserstoffatome oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht-toxisches Säureaddi-

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tionssalz derselben mit einem pharmazeutischen Träger zu einem homogenen Ansatz mischt und den Ansatz in Einheitsdosisformen zu je 1 Ms 25 mg der genannten Verbindung unterteilt.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Verbindung oder das Salz derselben mit einem festen pharmazeutischen Träger zu einem festen Ansatz vermischt und den letzteren zu Tabletten zu je 1 bis 25 mg der genannten Verbindung verpresst.
11. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Vermischen der Verbindung mit Wasser injizierbare Lösungen herstellt, die 2 bis 40 mg der genannten Verbindung in Form des Hydrochloride je ml Lösung enthalten.

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