DE2313257A1

DE2313257A1 - Arylharnstoffderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2313257A1
Application number: DE2313257A
Authority: DE
Inventors: Joseph F Gardocki; James Nelson Plampin; Chris R Rasmussen
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1972-03-17
Filing date: 1973-03-16
Publication date: 1973-10-04
Also published as: CA950464A; FI56831C; FR2181826B1; AT323194B; IL41798A0; DK136715C; GB1414048A; CS179444B2; NL7303723A; DK136715B; AT323191B; FR2181826A1; IL41798A; FI56831B; CS179412B2; NO140136B; NO140136C; CH578539A5

Description

Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, V.St.A.

¹¹ Ary!harnstoffderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 17. März 1972, V.St.A., Nr. 235 816

Aus der US-PS 3 564 010 sind Pyrrolidylidenharnstoffe bekannt, die in der 3-Stellung des Pyrrolidinrings zwei cyclische Reste tragen, und bei denen das Stickstoffatom unsubstituiert ist.

Gegenstand der Erfindung sind Arylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I

•N-Ar

(D

Il w Ii ΛΑ

und ihre Salze, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R^ ein niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-nieder-alkylphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-nieder-alkoxyphenyl-, Mono- oder Di-tri-

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fluormethylphenyl-, Nitrophenyl-, Cyanphenyl-, Methylmercaptophenyl-, nieder-Alkylcarbonyl-phenyl-, Benzyloxyphenyl-, nieder-Alkyl-halogenphenyl-, nieder-Alkoxy-halogenphenyl-, Benzyloxj'"-halogenphenyl-, Trifluormethyl-halogenphenyl- oder Nitro-halogenphenylgruppe bedeutet, und wobei R ein Wasserstoffatom und FL einen niederen Alkylrest darstellt, wenn η den Wert 2 oder 3 hat.

Der Ausdruck niederer Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Methoxy- und' Äthoxygruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-,

Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Der bevorzugte Alkylrestist die Methyl gruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören also zur Klasse der i-Aryl-3-pyrrolidyliden-, 1-Aryl-3-piperidyliden- und 1-Aryl-3-hexahydroazepinylidenharnstoffe.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Arylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Rp ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Arylisocyanat der allgemeinen Formel III

O=C=N-Ar . (HI)

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in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel umsetzt oder b) die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Arylcarbamoylhalogenid der allgemeinen Formel IV

HaI-C-N-Ar (IV)

R₂

in der Rp und Ar die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, vorzugsweise in einem unpolaren Lösungsmittel kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Nach der Ausführungsform (a) wird also das entsprechende 2-Iminopyrrolidin, 2-Iminopiperidin oder 2-Iminohexahydroazepin der

auch
allgemeinen Formel II, die/als 2-Imino-(tetra-, penta- bzw. hexa-)methylenimine bezeichnet werden, mit dem entsprechenden Phenyl- oder Naphthylisocyanat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen und in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, zur Umsetzung gebracht. Im allgemeinen ist zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kein Erwärmen erforderlich. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

309840/121 1

. (CH₂)_n 1 {J

rXJnH + O=G=N-Ar _^ _R| . J «h-C-NH-Ap. .

(II)

Bei der Verfahrensvariante (b) wird das entsprechende 2-Iminopyrrolidin, 2-Iminopiperidin oder 2-Iminohexahydroazepin der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Arylcärbamoylhalogenid der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise dem Chlorid, zur ■Reaktion gebracht. Vorzugsweise werden 2 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Ein Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel II wirkt als Halogenwasserstoffacceptor. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unpolaren Lösungsmittel der vorgenannten Art durchgeführt. Das Hydrohalogenid der Verbindungen -der allgemeinen Formel II ist in diesem unpolaren Lösungsmittel unlöslich und kann leicht durch Filtration abgetrennt werden. Das Arylharnstoffderivat der allgemeinen Formel I bleibt im allgemeinen in Lösung und wird in an sich bekannter ¥eise, z.B. durch Eindampfen des Lösungsmittels und anschließende Umkristallisation, gereinigt. Diese Verfahrerisvariante kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

R A^>NH + HalClfAr

(II) (IV) (I)

309840/121 1 ■: /

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind größtenteils bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie aus dem entsprechenden Salz der allgemeinen Formel V

hergestellt werden, in der HX eine Säure, z.B. HCl, HBr oder HBF^₁ darstellt. Die Herstellung der freien Base kann durch Behandlung des Salzes z.B. mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat erfolgen. Vorzugsweise wird eine starke Base, wie 10- bis 50prozentige Natronlauge _f in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, verwendet. Im allgemeinen wird auch eine geringe Menge Wasser verwendet. Die erhaltene freie Base der allgemeinen Formel II bleibt in dem Lösungsmittel gelöst, und die erhaltene Lösung wird als solche im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Vor der Verwendung wird jedoch die Lösung mit einem Trocknungsmittel, wie Kaliumcarbonat, getrocknet, um restliches Wasser abzutrennen, das bei der nachfolgenden Umsetzung mit dem Arylisocyanat der allgemeinen Formel III stören könnte. Diese Nebenreaktion wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

H₂O + 2 O=C=N-Ar _^ Ar-NH-C-NH-Ar + CO₂

(III)

Die Arylisocyanate der allgemeinen Formel III sind größtenteils bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie in an sich bekannter Weise hergestellt werden; vgl. z.B. K. Inukai und

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Y. Maki, Kogyo Kagaku Zasshi, Bd. 67 (5) (1964), Seiten 807 bis 809 und Kogyo Kagaku Zasshi, Bd. 70 (4j (1967), Seiten 491 Ms 494 und J. G. Lombardino und CF. Gerber, J. Med. Chera., Bd. 7 (1964), Seite 101. Beispielsweise werden nach den beschriebenen Methoden folgende Phenylisocyanate hergestellt: 2,6-Dibromphenylisocyanat, F. 68 bis 70⁰C; 3,5-Dichlorphenylisocyanat, F. 84 bis 88⁰C; 2,6-Dimethoxyphenylisocyanat, F. 32 bis 35°C; 3_f4-Dimethoxyphenylisocyanat, 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat und 3-Trifluormethylphenylisocyanat.

Die Arylcarbaraoylhalogenide der allgemeinen Formel IV können nach dem in der US-PS 2 449 440 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird das entsprechende aromatische Amin der allgemeinen Formel

HN-Ar, .

in der Ar und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit überschüssigem Phosgen behandelt. Man erhält das entsprechende Carbamoylchlorid der allgemeinen Formel IV nach folgendem Reaktionsschema: ·

Cl₂CO

+ HN-Ar

Cl-CO-N-Ar

+ HCl

(IV)

Zur Herstellung der Salze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure,

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Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure. Aus dem Salz können die freien Basen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base wieder in Freiheit gesetzt werden.

Typische Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der η den Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom und IL, eine Methylgruppe darstellt, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind nachstehend angegeben:

	\N/	= N-CO-NH-Ar	CH₃	F., ⁰C	93
	Form	91 -	145
Ar	Base	144 -	245
0-CH₃-C₆H₄	Base	243 -	165
In-J-C₆H₄	H₂SO₄-SaIz	163 -	148
2-C₂H₅-O-CH₃-C₆H₃	HCl-SaIz	147 -	110
0-IsOPr-C₆H₄	Base	108 -	135,5
4-C₂H₅O-C₆H₄	Base	134 -	155
2-C₂II₅O-C₆H₄	Base	153 -	163
4-Cl-2-CF₃-C₆H₃	Base	161 -
2,4-di-Cl~C₆H₃	Base
5-01-2-CH₃O-C₆H₃

Die Arylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie üben eine dämpfende Wirkung auf das
Zentralnervensystem (ZNS) aus. Dies wurde in folgenden Tierversuchen nachgewiesen.

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Test Λ;

Furchtreflex nach I.. Geller, Psychosomatic Medicine, herausgegeben von J.H, Nadine und J,H, Moyer (Lea and Febiger, Philadelphia), 1962, Seite 26? und modifiziert von Du L. Margules und L. Stein in Psychopharmacologia (Berl.)» Bd. 13 (1968), Seiten 7 k bis 80." Die furchtunterdrückende Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen wird während 5 Tagen nach intra- " peritonealer Injektion der zu untersuchenden Verbindung in Dösen von 10 bis 25 mg/kg Körpergewicht an Ratten untersucht. Die Wirkung der Verbindungen \vircl anhand des Bewegungsverhaltens der Tiere bei einem bedingten Reflex mit Belohnung durch Futter beobachtet. Die Methode besteht in der .Bestimmung der Wirkung der zu untersuchenden Verbindung beim bedingten Reflex mit Belohnung und Bestrafung« Hungrige Ratten werden trainiert, einen Stab zu drücken, um Futter zu erhalten. Ein mit Milch gefülltes Gefäß wird der Ratte durchschnittlich einmal jede 2 Minuten angeboten (variierbarer Intervallzeitplan - V.l. II). Während

lang

12 Minuten nach diesem Zeitplan wird 3 Minuten/ein Ton erzeugt,

der die belohnende und gleichzeitig strafende Behandlung bei j_; Nlederdirücken des Stabes anzeigt. Ein mit Milch gefülltes Gefäß wird angeboten und gleichzeitig wird über den Gitterboden ein elektrischer Schlag bei jedem Niederdrücken des Stabes gegeben. Der elektrische Schlag hat eine Dauer von 0,2 Millisekunden und eine Intensität von 0,5 bis 3,5 Milliampere. 'Jede Ratte wird 4 bis 6 aufeinander abwechselnden Paaren von ungestraften .Perioden ausgesetzt, bei denen Milch allein gegeben wird, sowie Bestrafungsperioden, bei denen Milch und elektrische Schläge gegeben werden. Kontrollreaktionen, werden für jede Hatte nach intraperitonealer Injektion von physiologischer Kochsalz-

— Q _

lösung täglich während 5 Tagen erhalten. Jede Ratte wird zur gleichen Tageszeit und in der gleichen Versuchskammer "bewertet. Die Antworten werden aufgezeichnet, und die Belohnungen (Milch) und. die Bestrafungen (elektrische Schläge) werden mit geeigneten automatisierten Vorrichtungen verabfolgt.

Test B:

Prüfung der muskelrelaxierenden Wirkung anhand der liirkung der zu untersuchenden Verbindung gegenüber dem Strychninkrampf an der-Maus; vgl. M. J. Orloff et al., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 70 (1949), Seite 254, modifiziert von G-. Chen und B. Bonner, J. Pharmacol.'and Expt. Therap., Bd. 117 (1956), Seite 142. Die Anti-Strychninwirkung wird an Mäusen bei oralen Dosen von 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Es wird die V/irkung der zu untersuchenden Verbindung auf die durch Strychnin erzeug-ce Krampf schwelle bestimmt.

Beeinflussung von durch maximalen Elektroschock ausgelösten Krampfzuständen nach E. A. Swinyard et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., Bd. 106 (1952), S. 319. Bei diesen Versuchen wird die zu untersuchende Verbindung oral an Mäuse in Dosen von 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Es wird die blockierende Wirkung der Verbindung auf den tonischen Streckmuskelkrampf nach Anwendung eines supramaximalen Stroms auf das Versuchstier beobachtet.

Test D:

MotilitätGbestimmung nach S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959, Seite 133- Bei diesem Versuch

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werden Symptome, wie Ataxie, Abnahme der motorischen Aktivität und Verlust des Aufrichtereflexes nach intraperitonealer Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung an Mäuse, in Dosen von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht beobachtet.

Nachstehend ist das ZNS-Profil einiger Verbindungen der Erfindung zusammengestellt.

Verbindung	aktiv im	A	*	Verbindung	aktiv im
von Beispiel	- Test	D	von Beispiel/	Test
1	B&D	3:e	B&D
2	A	3.f	B&D
2.a	B&D	3.g	C
3	A	9	B&D
3.a	D	9. a	B&D
2.b	B&D	9.b .	B&D
2.c	A	9.c	C
2.d	B&D	9.c	C
2.c	B&D	8	C
3.b	C	3.h	B&D
2. f	C	3.i	B&D
3.d	B&D	3.j	B&D
2.8	B&D	3.k	A .
2.h	A	3.1	C
3.c	B&D	10	A
2.i	B&D	3.m	A
2.j	B&D	11	C
2.k	C	12	C
l.l	D	13	B&D
2.m	C	18	C
3.d	A	19.a	D
5	C	2.η	C
6		3.η	B&D
7		23	. B&D
	25	B&D
	29a	C
	29c	C

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

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Beispiel 1

1 - (1 -MethyI-2-"pyrrpliayliclen) -3-phenylharristof f 4,9 g (0,05 Mol) 2-Imino-i-methylpyrrolidin werden in v/asserfreiem Benzol gelöst und "tropfenweise unter Rühren mit 5₉96 g (0,05 Mol) Phenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird 30 Minuten gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert; F. 14O bis 144 C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 146 bis 147,5⁰C,

Beispiel 2

1 - (1 -Methyl-2-pyrrolidyliden)-3- (3, 4-dimethoxyphen.yl) -harnstoff 5»4 g (0,055 Mol) 2-Imino-i-methylpyrrolidin werden in wasserfreiem Benzol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 9,85 g (0,055 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisocyariat in wasserfreiein Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, der sich beim Abkühlen verfestigt, mit wasserfreiem Methanol digeriert. Nach wiederholter Umkristallisation aus Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 118 bis 120⁰C.

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge eines Phenylisocyanats der allgemeinen Formel III werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

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Verbindung .	R₃
von Beispiel	P-Cl
2.a	m-Cl
2.b	p-Br
2.c	P-CF₃
2.e	4-Cl, 3-CF₃
2.f	3,5 di-CF3
2.ε	2,6 di-CH₃
2h	■m-CH₃
2.i	m-OCH₃
2. j	2-Cl, 6-CH₃
2.k	IB-CF₃
2. κ	4-O-CH2-C6H5
2.m	O-CHo
2.η	3,4,5-tr JL-OCH₃
2.ο

₀-

142-144 137-138 136-138 130-132 175

165-166.5 119-120 149-151 128-129-5 103-105-5 155-156-5 140-142 91-93

Beispiel 3

1 - (1 -Methyl-2-Oyrrolidyliden) -3-P~ni"£rOphenylharnstof f Eine Suspension von 6,73 g (0,05 MoI) i-Methyl-^ din-hydrochlorid in 100 ml Benzol wird mit 2 ml Wasser und sodann mit 5 ml 50prozentiger Natronlauge versetzt. Nach, 5-minütigem Rühren wird die Benzolschicht in überschüssiges wasserfreies Kaliumcarbonat dekantiert= Das Verfahren wird zweimal mit 75 ml Anteilen frischem Benzol wiederholt Die vereinigten Benzolextrakte werden rasch vom Trocknungsmittel abgesaugt. Das Filtrat wird rasch unter Rühren mit einer filtrierten Lösung von 8,21 g (0,05 Mol) p-Nitrophenylisocyanat in Benzol versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird, das auskristallisierte

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Produkt abfiltriert und getrocknet; F. 180 bis 182°C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Methanol
schmilzt die reine Verbindung bei 182 bis 183°C.

Gemäß Beispiel 3» jedoch unter Verv/endung einer äquivalenten
Menge eines Phenylisocyanats der allgemeinen Formel III werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.

Il

»N—C

-NH

CH,

Verbindung	^R3
von Beispiel	p-CHo
3.a	2,6 ai-ci
3.b	2,5 di-Cl
3.c	P-SCH3
3.d	2,6-di C₂H₅
3.e	.2,6-di-Br
3.f	2,6 di-0CH3
3.8	3,5 di-Cl
3.h	2,4,6 tri-Br
3.i	2,4,6 tri-Cl
3.j	3-Br
3.k	2,4,6 tri Ch₃
3.i	m-F
3.m	3,4 di-Cl m-CN
3.η 3.ο

F., ⁰C

136-137 134-136 .148-150-5 141-144

71-73
115-117 114-117 157-159 165-167-5 I6O-I62 138-140 121-123 142-143 I6O-I6I 145-147

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Beispiel 4

1-Methyl-3-('^:l-methyl-2-pvrrolidvliden)-1-phenvlharnstoff 13»46 g (0,1 Mol) 2-IminQ-i-methylpyrrolidin-hydrochlorid werden mit 10 ml 50prozentiger Natronlauge in die freie Base verwandelt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 8,48 g (0,05 Mol) N-Methylphenylcarbamoylchlorid in wasserfreiem Benzol tropfenweise versetzt. Die Lösung trübt sich und schließlich scheiden sich Kristalle ab..Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene einge-r dampft. Es hinterbleibt ein Öl,, das in heißem Hexan gelöst und heiß filtriert wird. Beim Abkühlen und Anreiben erfolgt Kristallisation. Die Kristalle v/erden abfiltriert und aus Hexan urakristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 27,5 bis 3O⁰C. ' ·

Beispiel 5

1 - (1 -n-Butyl-2-pyrrolidyliden) -3- (2, 6-dimethylphenyl) -harnstoff 15,97 g (0,05 Mol) des Cyclohexylsulfaminsäuresalzes von 1-n-Butyl-2-iminopyrrolidin werden in üblicher Weise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch Diatomeenerde filtriert und mit 7,36 g (0,05 Mol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt·ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die reine Verbindung bei 93 bis 95°C.

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Beispiel 6

1 - (1 -n-Butyl-2-pyrrolidyliden) -J>- (m-chlorphenyl) -harnstoff 15,97 g (0,05 Mol) des Cyclohexylsulfaminsäuresalzes von i-n-Butyl-2-iminopyrrolidin werden in üblicher Weise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch Diatomeenerde filtriert und mit 7,68 g (0,05 Mol) m-Chlorphenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein fester Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthylacetat die reine Verbindung vom F. 94 bis 96°C liefert.

Beispiel 7

1- (J -n-Butyl-2-pyrrolidvliden)-5-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid

7j99 g (0,025 Mol) des Cyclohexylsulfaminsäuresalzes von 1-n-Butyl-2-irninopyrrolidin werden in üblicher V/eise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat v/ird die Benzollösung durch Diatomeenerde filtriert und mit 5,54 g (0,025 Mol) 2-Chlor-5-trifluorme thyIphenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert; F, 40 bis 45 C. Die freie Base v;ira in das-Hydrochlorid verwandelt, das bei 173 bis 180⁰C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das reine Ilyörochloriü bei 177 bis 179°C

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Beispiel 8 :': γτ

1 -(1 -n-Butyl-2-pyrrolidyliden)-3- (5-chlor-2-methy!phenyl)- ^; - --·^:: harnstoff-hydrochlorid-hydrat

7,99 g (0,025 Mol) des Cyclohexylsulfaminsäuresalzes von 1-n-Butyl-2-iminopyrrolidin werden nach Zusatz von 2,5 ml 50prozentiger Natronlauge zu einer wäßrigen Aufschlämmung des Salzes in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch Diatomeenerde filtriert und mit 4,19 g (0,025 Mol)· 3-Chlor-2-methylphenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.- Es hinterbleibt die freie Base als Öl, die in Äther gelöst und in das Hydrochlorid verwandelt wird. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther schmilzt das reine HydrOchlorid-hydrat bei 126 bis 128⁰C.

Beispiel 9

1 - (1 -"Benzyl-2-pyrrolidyliden) -*3- (m-chlorphenyl)-harnstoff 6,55 g (0,025 Mol) des Fluoboratsalzes von i-Benzyl-2-iminopyrrolidin werden durch Zusatz von 5 ml 50prozentiger Natronlauge zu einer wäßrigen Aufschlämmung des Salzes in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen, Nach, dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch Diatomeenerde filtriert und-mit einer Lösung von 3,84 g (0,025 Mol) m-Chl.orphenylisocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionen gemi&ejh. wird 2 Stun/d-en bei Raumtemperatur ge rührt und sodann unter vermindertem Druck zur trockene eingedampft. Es hintcr-Meibt ein öl, das mach einiger ZsJLt kristallisiert,-Nach Ow-"

kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther schmilzt die reine Verbindung bei 91 bis 93°C.

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge des entsprechenden Phenyl!socyanats, werden folgende Pyrrolidylidenharnstoffe der allgemeinen Formel I erhalten:

1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-chlor-4~fluorphenyl)-harnstoff, F. 131 bis 132°C (Verbindung 9.a)

1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(4-methylmercaptophenyl)-harnstoff, F. 113 bis 115°C (Verbindung 9-b)

1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(m-trifluormethylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid, F. 164 bis 165⁰C ' (Verbindung 9.c)

1-(i-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoffhydrochlorid, F. 185 bis 195°C (Verbindung 9.d)

Beispiel 10

1-m-Chlorphenyl-3-(1-äthyl-2-pvrrolidvliden)-harnstoff 7,43 g (0,05 Mol) i-lthyl-2-iminopyrrolidin-hydrochlorid werden durch Zusatz von 7 ml 50prozentiger Natronlauge zu einer wäf3rigen Aufschlämmung des Salzes in möglichst wenig Wasser in die freie Base verv.^randelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat- wird die Benzollösung bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 7,68 g (0,05 Mol) m-Chlorphenylisocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 3/4 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt als fester Rückstand, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 1,22 bis 124°C schmilzt.

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Beispiel -".11

1 - (2, 6-Dimethy !phenyl) -3- (1 -äthyl-2-pyrrolidyliden) -harnstoff 7,43 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-2-iminopyrrolidin-hydrOchlQr-id wer-den in üblicher Y«^reise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung mit einer Lösung von 7,35 g (0,05 Mol) 2,6-Dimethy lphenylis ocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das mit Äthylacetat digeriert wird. Beim Abkühlen

γ·.
kristallisiert das Produkt aus; F. 120 bis 122°C. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 121 bis 123°C.

Beispiel 12

1 - (2, 6— Dimethyl phenyl)-3-(1, S-diraethyl-Z-pyrrolidyliden) -harnstoff

6,75 g (0,0337 Mol) des Fluoboratsalzes von 1,5-Dimethyl-2-iminopyrrolidin werden in üblicher Weise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und mit einer Lösung von 4,96 g (0,0337 Mol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert. Nach Urnkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die reine Verbindung bei 120 bis 122⁰C.

30 9 8Λ07 1 2 11

Beispiel 13

i-m-Chlorphenyl-5-(1,5-dimethyl~2-pyrrolidyliden)-harnstoff 6,75 g (0,0337 Mol) des Fluoboratsalzes von 1,5-Dimethyl~2~ irainopyrrolidin werden in üblicher Weise in die freie Base verwandelt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung mit einer Lösung von 5,16 g (0,0337 Mol) m-Chlorphenylisocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt hinterbleibt als fester Rückstand vom F. 129 bis 130⁰C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die reine Verbindung bei 129 bis 130⁰C. '

Beispiel 14

In diesem Beispiel wird eine Vorschrift zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel V gegeben. Zunächst wird das Fluoborat hergestellt, aus dem andere Salze leicht erhalten v/erden können.

Triäthyloxiniumfluoborat wird in einem' 0,6 Mol Ansatz aus 113,55 g (0,80 Mol) Bortrifluorid-diäthylätherat und 55,52 g (0,60 Mol) Epichlorhydrin in wasserfreiem Diäthylather nach der Methode von Meerwein et al., Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 641 (1961), S. 1 hergestellt. Nachdem die öligen Kristalle mit frischem wasserfreiem Diäthyläther durch Dekantieren gewaschen worden sind, v/erden 0,60 Mol des entsprechenden 2-Pyrrolidons oder 2-Piperid.ons der allgemeinen Formel

3098407

in der η, R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, zu einer wasserfreien Methylenchloridlösung des Oxoniuinsalzes gegeben. Nach etv/a 2- bis 17stündigem Rühren, je nach der Reaktionsgeschwindigkeit, v/ird wasserfreies Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch in solcher Geschwindigkeit eingeleitei;, daß das Gemisch auf Grund der exothermen Reaktion unter Rückfluß kocht. .Sobald die anfängliche Reaktion abgeklungen ist. wird durch Zusatz weiterer Ammoniakmengen das Reaktionsgemisch gekühlt, das^: hierauf bei Raumtemperatur·· gerührt wird, bis die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abtrennen des überschüssigen Ammoniaks und Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt als Rückstand das entsprechende 2-Iminopyrrölidin- bz\f. 2-Iminopiperidin-fluoborat, das in an sich bekannter Weise isoliert und durch Umkristallisation gereinigt wird. Die Pluoborate werden durch Behandlung mit starkem Alkali, z. B. 10- bis 50prozentiger Natronlauge, in die entsprechende freie Base verwandelt und in ein organisches Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol oder Methylenchlorid, aufgenommen. Aus diesen Lösungen können andere Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in an sich bekannter ¥eise hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

121 1

Meerv/ein-Reaktion

; Äther

N ** ^0C2^H5
R-,

BF₄ CH₂CI_{2 t}

NaOH

Benzol

^KH ~

Wach dem vorstehenden Verfahren werden folgende Salze von Ver Mndungen der allgemeinen Formel V hergestellt:

M_	R	CH₃
1	H	CH₃
1	H	C₂H₅
1	H	n-C₄H_g
1	H	C₆H₅CH₂ C₆H₅CH₂ CH₃
1 1 1	Ii Ji Me	CH₃
2	H

HBF4
HCl
HCl
HO₃SNH

ρ
¹ ♦ t

1094111

186-189*

181-185

110-114_f

HCl

HBF₄

HCl

203-204*

100-102 **

* R. Kwok et al., J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), S. 738 ** J. Renault, Ann. Chirn. (Paris), Bd. 10 (1955), S. 135.

Beispiel 15

Das in der US-PS 2 449 440 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Carbamoylchloriden aus den entsprechenden Anilinen kann zur Herstellung folgender Phenylcarbanioyl chloride der all·

309840/1211

gemeinen Formel IV aus den entsprechenden Anilinen verwendet werden: · N-Äthyl-phenylcarbamoylchlorid,

N-Methyl-(4-bromphenyl)-carbamoylchlorid, ·"...-

N-n-Butyl-(2-chlorphenyl)-carbamoylchlorid, N-tert.-Butyl-(4-chlorphenyl)-carbamoylchlorid, N-Äthyl-(2-chlor-4-nitrophenyl)-carbamoylchlorid, N-Isopropyl- (4-chlorphenyl) -carbaraoylchlorid, N-Methyl-(2,5-dichlorphenyl)-carbamoylchlorid, N-lthyl-(2-äthylphenyl)-carbamoylchlorid, N-Methyl-(2,5-dimethoxyphenyl)-carbamoylchlorid, N-Methyl- (3-trif luormethylpheny.1 )-carbamoyl chlorid, N-Methyl-(3-methyl-4-äthylphenyl) --carbamoylchlorid.

Beispiel 16 '

Gemäß Beispiel 4 werden die in Beispiel 15 beschriebenen Phenylcarbamoylchloride umgesetzt. Es v/erden folgende Produkte erhalten:

1-Äthyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1. -phenylharnstoff; i-Methyl-3- (1--methyl-2-pyrrolidyliden) -1 - (4-bromphen3'-l) -harnstoff; , 1-n-Butyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(2-chlorphenyl )-harnstoff; 1-tert.-Butyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(4-chlorphenyl)-harnstoff; 1-Äthyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(2-chlor-4-nitrophenyl) · harnstoff; 1-Isopropyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1 -(4-chlorphenyl)-harnstoff;

309840/121 1

1-Methyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff;

1-Äth.yl-3-(1~methyl~2~pyrrolidyliden)-1-{2~äthylphenyl)-harnstoff;

1 -Methyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-harnstoff; .

1-Methyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(2-trifluormethylphenyl)-harnstoff; · - ■- ■ ν

1-Methyl-3-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)-1-(3-methyl-4-äthylphenyl)-harnstoff.

Beispiel 17

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Phenylisocyanats bei der Umsetzung mit dem 1-Benzyl-2-iminopyrrolidin, v/erden folgende Verbindungen hergestellt:

1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-phenylharnstoff; 1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-harnstoff; 1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(4-nitrophenyl)-harnstoff; 1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff; 1-(1-Benzyl-2~pyrrolidyliden)-3-(4-benzyloxyphenyl)-harnstoff; 1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff; .

1-(1-Benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)-harnstoff. - ·■

Beispiel 18

1 -Frjonyl·-'-!- (1 -mpthyI-2-piperid yliden) -harnstoff 7,A3 g (0,05 Hol) 2-lmino-i-methylpipcridin-hydrochlorid wer-' den durch Zusatz von 5 ml i50prozerrt;iger Natronlauge zu einer

309840/1211

wäßrigen Aufschlämmung, des Salzes, in möglichst wenig l/asser in die freie Base verwandelt, die in Benzol aufgenommen wird.. ;■ Nach; dem Trocknen über ifeliumcarbonat wird die Benzol lösung ...-. bei Raumtemperatur unter Rührega tropfenweise mit einer* -Lösung von 5,96 g (0,05 KqI)¹ Phenylisocya,nat in: wasserfreiem Benzol , versetzt.; Die Lö.öung trübt sieh und schließlich scheiden: sich. Kristalle aus der Lösung abv Das Reaktionsgemischwird,etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach, werden die Kri-_r stalle abfiltriert und getrocknet. F. 145 bis 15O⁰Q.. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.-Es wird eine, weitere Menge an Produkt erhalten., _;Nach mehrmalig ger Umkristallisation des gesamten Produkts aus Methanol schmilzt die reine Verbindung, bei ,160 bis 161⁰C. . - > :

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Phenylisocyanats,werden folgende Piperidylidenharnstoffe der allgemeinen Formel I hergestellt; 1 - (1 -Methyl-2-piperidyliden)-3- (4-rtrif luormetb^lphenyl)-harnstoff, F. 154 bis 15-5-⁰C. (Verbindung 19. a);_; 1 - (4-Clilorphenyl )-3- (1 -methyl -2-pip erz dyliden) -harnstoff ; 1-(1-Methyl-2-piperidyliden)-3-(4-nitrophenyl)-harnstoff; 1-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff; 1-(2-Chlor-6-methy!phenyl}-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff ; ■■■'.".·. .

1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff; 1 - (2,6-Dibr©mphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)>-hai-nst.of f; 1-(4-Methylmercaptophenyl)-3-(T-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff ; . ■"..'.

,3Q984Q/121 1

1 - (3-Methoxyphenyl)-5-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff; 1 - ( 2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff; 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff ;

1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff; 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff ;

1-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff;

1-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-(1-methyl-3-piperidyliden)· harnstoff;

1-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-3-(1-methyl-3-piperidyliden)-harnstoff.

Beispiel 20

1-Methyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-phenylharnntoff ^4,8 g (0,1 Mol) 2-Imino-1-methylpiperidin~hydrqchlorid werden durch Zusatz von 10 ml 50prozentiger Natronlauge in die freie Base verwandelt, die in Benzol aufgenommen wird. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,84 g (0,05 Mol) N-Methylphenylcarbamoylchlorid in v/asser-. freiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das Titelprodukt.

Beispiel 21

Gemäß Beispiel 20, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten

309840/1211

Menge des in Beispiel 15 hergestellten Phenylcarbamoylchlo— rids, werden folgende.Verbindungen hergestellt:

1-Äthyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-phenylharnstoff; 1-Methyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(4-bromphenyl)-harnstoff;

1-n-Butyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(2-chlorphenyl)-harnstoff; 1-tert.-Butyl-3-(1-raethyl-2-piperidyiiden)-1-(4-chlorphenyl)-harnstoff; 1-Äthyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(2-chlor-4-nitrophenyl) · harnstoff; 1-Isopropyl-3-(i-methyl-2-piperidyliden)-1-(4-chlorphenyl )-harnstoff; . . '

1-Methyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff; 1-Äthyl~3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1--(2-äthy!phenyl)-harnstoff;

1-Methyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(2,5-dimethoxyphenyi)--harnstoff; 1-Methyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-1-(Z-trifluormethyl-" phenyl)-harnsto'ff; 1 -Methyl-3- (1 -methyl-2-piperidyliden) -1 - (3-methyl-4-äthylphenyl)-harnstoff.

Beispiel 22 ■ ■

Gemäß Beispiel 12, jedoch unter Verblendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Phenylisocyanats, v/erden folgende Verbindungen hergestellt:

309840/1211

1 - (ΐ, 5-Dimethyl-2~py3?roXiciyli.de»l-3-pti.eiaylharnstof f;-.

1 -(1 ,^Diraethyl^-pyrrQlidylide.n )■- 3-p- trif luoraethy!phenylharnstoff";

1 „ (/ι ^ 5-Diraethyl-2-pyrrolidyliden) -J-^-methoxyphenylharnstoff; 1--(1 *S-Dimethyl-g-pyrrolidyliden)-3- (A-benzyloxyphenyl)-harnstoff r . ^.

1 - (1 _r 5-Dimethyl-2-pyrrolidyliden) -3-fp-inethylthiophenyl )~harnstoff;

1 - (1, S-Diniethyl-Z-pyrrolidyliden) -3- (2,4,6-tribromphenyl) harnstoff; - -

1~(1_f5-Dimethyl-2-pyrrolidylIden)-3-(4-nitrophenyl)-harnstoff; 1-(1,5-Dimethyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3, M,5-trimethoxyphenyl)-harnstoff;

t- (1, 5-Diniethyl-2-pyrrolidyliden)-3- (2-chlor-6-methylphenyl)-harnstoff;

1-(1»5-Dimethyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-trifluorraethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff;

1-(1,5-Dimethyl-2-pyrrolidyliden)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)-harnstoff.

B e i s ρ i e 1 23

1-(4-Benzyloyy-3-chlorphenyl ) -3-(Ί-raetbyl-2-pyrrolidinyliden)-harnstoff

32,0 g (0,11 Mol) 4-Benzyloxy-3-chlorbcnzoesäureäthylester (hergestellt nach Jones &. Robinson, J. Chem. Soc. (1955), S. 3845)-, 25 ml Methanol und 20 ml 95prozentiges Hydrazin werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Rauatemperatur wird das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle werden unter vermindertem Druck ge~~

3 Q18 4 0 / 1 2 1 1

trocknet. Es werden 29,4 g (96,7 Prozent d.Th. ) 4-Beiizylox.y-3-chlorbenzoesäurehydrazid vom F. 168 bis 1-71 °€ erhält&a.

27,6 g (0,1 Mol) 4-Benzyloxy-3-chlorbenzoesaurehydrazid v/erden in 500 ml 1 η Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird auf etwa O⁰C abgekühlt und bei einer TemxDeratur unterhalb 5°C mit einer Lösung von 7,0 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 5°C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 27,8 g (96,8 Prozent d. Th.) 4-Benzyloxy-3-chlorbenzoylazid erhalten.

2,87 g (0,01 Mol) bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck sorgfältig getrocknetes 4-Benzyloxy-3-chlorbenzoylazid werden in 25 ml an einem Molekularsieb getrocknetem Toluol unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde ist das Gemisch homogen, und die Lösung zeigt im IR-Absorptionsspektrum eine starke Bande bei

— 1

2300 cm" , die dem 4-Benzyloxy-3-chlorphenylisocyaiiat zugeordnet wird. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die Verbindung aus. Die warme Toluollösung kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Eine Benzollösung von 2-Imino-i-methylpyrrolidin (hergestellt aus 8,8 g (0,055 Mol) des Carbonatsalzes) wird über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Eine v/arme Lösung von 4-Benzyloxy-3-chlorphenylisocyanat wird durch Filtration zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem. Druck, abdestilliert und dor Rückstand durch Zusatz von DiMthylather ausgefäll ί.·. Nach lh.·- kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und J'.thcr v:ui\:^n

309840/12 1-1

Insgesamt 12,6 g (70,3 Prozent d.Th.) des Titelprodukts vom F. 115 Ms 117°e erhalten.

Beispiel 24

-] -(m-AcetylO-ienyl)" ~j- (1-methyl-2-pyrrolidinyliden) -harnstoff 13» 5 £ (0,1 Mol) m--Aminoacetophenon v/erden in 50 ml wasserfreiem Äthyleiiglykolmononiethyläther gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Phosgen in 100 ml wasserfreiem Äthylonglykoliiionomethylü.ther versetzt. Das Gemisch wird unter kontinuierlichem Einleiten von Phosgen 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird der Äthylenglykolrnonomethyläther unter verminderter.! Druck abdestilliert, der Rückstand in wasserfreiem Lenr-col aufgenommen, durch eine Filtrierhilfe filtriert und in die nächste Stufe ohne v/eitere Reinigung einge-. setzt.

Eine Lösung von 2-Imino-i-methylpyrrolidIn (hergestellt aus 10,09 g (0,075 Hol) des Hydrochlorlds) in Benzol v/ird über Kaliumcarbonat getrocknet und in einen Kolben filtriert, der mit einem Thermometer ausgerüstet ist. Die vorstehend erhaltene Lösung von m-Acetylphenylisocyanat in Benzol v/ird in den Kolben filtriert. Das Gemisch erv.lirmt sich von 24 auf 43°C und wird bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Fällung v/ird abfiltriert und mehrmals aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das Ti [.eiprodukt in Form." weißlicher Kristalle vom F. bis 155,5°C.

Beispiel 25 "*'z(izIiSlillL;.1Γ"-^yTt-H"' i^r'.rr/lirV:-:;)-"— (1 -uQ.rilr'- hyl)-harnntoff Mine Lösung von 2-In;inö-1-methylpyrrolidin (hergestellt aus

309840/1211

6,91 g (0,051 Hol) des Hydrochlorids) in Benzol wird über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.. Diese Lösung wird' mit einer Lösung von 8,45 g (0,05 Mol) I-Naphthylisocyanat in Benzol durch Filtration versetzt. Das Gemisch wird ■ 1 1/2 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Sodann wird die gebildete Fällung abfiltriert und aus. Aceton umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 148 bis 149⁰C.

B e i s ρ i e 1 26

1 - (1 -Methyl-2~pyrrolidinyliden).-5-^fl-(methylmercaptQphen''l )/-harnstoff

27.8 g (0,2 Mol) m-Aminothioanisol in 100. ml wasserfreiem Dirnethoxyäthan v/erden zu einer gesättigten Lösung von Phosgen in 200 ml wasserfreiem Dirnethoxyäthan gegeben., In die unter Rückfluß kochende Mischung wird weitere 4 Stunden Phosgen eingeleitet. Sodann wird das Gemisch 21 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem. Druck abdestilliert. Es hinterbleibt m-Methylmereaptophenylisocyanat als bernsteinfarbenes 01,. d.as in Benzol gelöst und in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Eine Lösung von 2-lmino-1-methylpyrrolidin (hergestellt aus

26.9 g (0,2 Mol) des Hydrochloride) in Benzol wird über Kaliumcarbonat getrocknet und in einen Kolben filtriert, der mit einem Thermometer ausgerüstet ist. Sodann wird eine Benzollösung des ra-Methylmercaptophenylisocyanats durch Filtration zugegeben. Hierbei erwärmt sich das Gemisch von 21 auf 42°C. Nach 1-stUnäigem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter verminder tem Druck abdestillicrt. Der Ruck-

30 9 8 40/1211

stand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das Titelprodukt vom F 110 bis 111⁰C. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel steigt der Schmelzpunkt auf 116 bis 117°C.

Beispiel 27

Hexahydro- ?- iraino-^ -methyl -1 K-az ep in- cyclohexansuli amat 12,5 g (0,14 Hol) üpichlorhydrin v/erden rasch und unter Rühren zu einer Lösung von 25,7 g (0,18 Hol) Bortrifluorid-diäthylätherat in SO ml wasserfreiem Äther gegeben. Nachdem die anfänglich stark exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Äther wird mit einem Filterstab abgesaugt und der feste Rückstand zweimal mit wasserfreiem Äther.gewaschen. Das erhaltene Triäthyloxoniumfluoborat wird mit 60 ml wasserfreien Methylenchlorid sowie einer Lösung von 17 g (0,13 Mol) Hexahydro-1-methy1-1H-azepin-2-on in 20 nl Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von weiterem Methyl eiichlorid wird Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Das Gemisch erwärmt sich und nach 30 Minuten kühlt es sich ab. Mach 3 Stunden wird die Ammoniakzufuhr abgebrochen und weiteres Methylonchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden die anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 26 g eines Öls, das zur Abtrennung des eingesetzten Lactams mit -Benzol gewaschen wird. Das Benzol wird dekantiert und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Eg verden 22,5 g de;; Fluoboratsalzcs πIs v/achsartiger Feststoff erhalten.

309840/1211

Das Fluoboratsalz wird durch Zusatz von 7 ml 50prozentiger Natronlauge in die freie Base verwandelt, 'die in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird abgetrennt, filtriert und. über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 11,5 g eines Öls erhalten, das in 20 ml Aceton gelöst und mit einer warmem Lösung von 16,4 g Cyclohexansulfaminsäure in 150 ml Benzol versetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird kurz auf dem Dampfbad erwärmt und danach abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle des Hexahydro-2-irnino-i-methyl-IH-azepincyclohexansulfamats werden abfiltriert; F₀ 142 bis 144°C. •Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther steigt der Schmelzpunkt auf 143 bis 145°C

Beispiel 28

1-/2- (Hexahydro-1 -methylszepinyliden 17-5-T)henvlharnstof f Ein Gemisch aus 1,25 g (0,0041 Mol) Hexahydro-2-imino-1-. me.thyl-IH-azepin-cyclohe.xansülfainat in 20 ml Benzol wird mit überschüssiger '50prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird gerührt und die Benzollösung dekantiert. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 0,34 g (0,0027 Mol; 66 Prozent d. Th.) der freien Base erhalten, die in 2 ml .wasserfreiem Benzol gelöst und mit 0,32 g (0,0027 Mol) Phenyl!socyanat versetzt wird. Nach 15 Minuten wird die Lösung angeimpft,und es erfolgt Kristallisation. Danach wird das Reaktionsgcmisch gekühlt und filtriert. Das Rohprodukt schmilzt bei 135 bis 136°C. Mach.

Umkristallisation aus Äthylacetat zeigt der Schmelzpunkt auf

309840/1211

136 bis 137°C.

Beispiel 29

Gemäß Beispiel 28, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Arylisocyanats bei der Umsetzung mit dem Hexahydro-2-imino-i-methyl-IH-azepin werden folgende i-Aryl-3-hexahydroazepinylidenharnstoffe der allgemeinen Formel I hergestellt:

1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(2,6-xylyl)-harnstoff, F. 132 bis 133°C (Verbindung 29a);

1-m-Chlorphenyl-3-(hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-harnstoff, F. 119 bis 121⁰C (Verbindung 29.b); 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-harnstoff, F. 143 bis 144°C (Verbindung 29-c); 1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-harnstoff;

1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(1-naphthyl)-harnstoff; 1 - (5-Chlor-2-rnethoxyphen3?-l) -3- (hexahydro-1 -niethyl-2-azepinyliden)-harnstoff;

1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(p-nitrophenyl)-harnstoff;

1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(p-tolyl)-harnstoff; 1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(p-trifluormethylphenyl)-harnstoff;

1-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-harnstoff;

1-(Hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-3-(p-methyImercaptophenyl)-harnstoff;

1-(2-Chlor-i3-trifluormethylphenyl)-3-(hexahydro-1-methyl-2-azep ir-yliden)-harnstoff,

309840/1211

1 - (2,4,6-Tribromphenyl) -3-(hexahydro-1 -methyl-2-azepinyliden) harnstoff; . ■

1 - (m-Cyanophenyl) -3- (hexahydro-1 -methyl-2-azepinyliden) -harnstoff;

1-(m-Acetylphenyl)-3-(hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-harnstoff. ■

Beispiel 30

1 -m-Chlorphenyl-3-* (1 -methyl-Z-pyrrolidyliden) -harnstoff Unter der Annahme einer lOOprozentigen Umwandlung werden 2,94 g (0,03 Hol) 2-Imino-i-methylpyrrolidin aus seinem Hydrochlorid mit der berechneten Menge 50prozentiger Natronlauge (2,4 g; 0,03 Mol) in Freiheit gesetzt und in Benzol extraliiert. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4,6 g (0,03 Mol) m-Chlorphenylisocyanat in wasserfreiem Benzol versetzt. Ss bilden sich Kristalle, und das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abiiltriert und getrocknet. F. 135 bis 136°C. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit heißem Chloroform digeriert und die ungelösten Kristalle werden abfiltriert. Die beiden Kristallausbeuten werden vereinigt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 137 bis 138⁰C.

Beispiel 31

1 - (2,6-DJEiethv3.T3henyl) -3- (1 - me thy l-2-pyrr.olidyliden)-harnstoff Eine Lösung von 6,73 g (0,05 I¹IoI) 1-Methyl-2-iminopyrrolidinhydrochlorid in etwr- 2 ml Wasser wird unter Rühren mit etwa

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50 ml Benzol und sodann mit 10 ml 50prozentiger Natronlauge versetzt. Nach 1-minütigem Rühren wird die Benzollösung auf Viasserfreies Kaliumcarbonat dekantiert. Die alkalische Lösung wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte v/erden durch ein Trocknungsmittel filtriert, das gründlich mit wasserfreiem Benzol gespült wird. Das Filtrat wird unter Rühren mit 7,36 g (0,05 Mol) 2,&-Dimethylphenylisocyanat versetzt und 16 Stunden gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestil3.iert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Man erhält das Titelprodukt in weißen Kristallen vom F. II9 bis 120⁰C.

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Claims

Patentansprüche

1, Arylharnstoffderivate der allgemeinen Formel 1

=N-C-^-Ar (I)

und ihre Salze, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, R^ einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Mono-Di- oder Trihalogenphenyl-, Mono-, Di-- oder Tri-nieder-alkylphenyl-, Mono-, Di- oder Tri'-nieder-alkoxyphenyl-, Mono- oder Ditrifluormetliylphenyl-, Nitrophenyl-, Cyanphenyl-, Methylmercaptophenyl-, nieder-Alkylcarbonyl-phenyl-, Benzyloxyphenyl-, nieder-Alkyl-haiogenphenyl-, nieder-Alkoxy-halogenphenyl-, Benzyloxy-halogenphenyl-, Trifluormethyl-halogenphei^l- oder Nitro-halogenphenylgruppe bedeutet, und v/obei R ein Wasserstoffatom und L einen niederen Alkylrest darstellt, wenn η den Wert 2 oder 3 hat.
2. Arylharnstoffderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen

Formel ι 1 p

-L J=N-C-IJ-/

und ihr*e Salze, in der R, R^, Rp und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben;

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3. Arylharnstoffderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

0
η

= N-C-NH-Ar

und ihre Salze, in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung hat.
4. Arylharnstof !"derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

und ihre Salze, in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und IL· einen niederen Alkylrest und Rp ein V/assers toff atom oder einen niederen Alkylrest- darstellt.
5. Arylharnstof!derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

und ihre Salze, in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat' und R^ einen niederen Alkylrest und Rp ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellt.
6. 1-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)~3-phenylharnstoff.

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7. 1-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)-3-p-nitrophenylharnstoff.
8. 1-m-C'hlorphenyl-3-(i-methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff.
9. 1-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)-3-p-trifluormethylphenylharnstoff.
10. 1- (2,6-Dichlorphenyl)-3-(1-raethyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff.
11. 1-(3,5-Di-trifluormethylphenyl)-3-(1-rnethyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff.
12. 1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidylIden)-harnstoff.
13.,.... 1-m-Methy!phenyl-3- (1 -methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstof±^>.
14. 1-(2-Chlor-D-methylphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolIdyliden) harnstoff. . _
15. 1-(2,6-Dibroraphenyl)-3-(1 -methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff.
16. 1-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff.
17. 1-Phenyl-3-(1-methyl-2-piperidyliden)-harnstoff.
18. 1 - (1 -Methyl-2~piperidyliden) -3- (4- trif luorrnethyD-phenyl) harnstoff. "' . .
19· 1- (m-Cyanphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinylideni-harnstoΓ1

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20. 1 -(1 -Kethyl-2-pyrralidinyliden)-3-(1-naphthyl)-harnstoff
21. 1-(Hexahydro-"i-methyl-2-azepinyliden)-3-(2,6-xyIyI)-harnstoff.
22. 1 - (2,6-Dichlorphenyl) -J- (hexahydro-1 -methyl^-azepinyliden)-harnstoff.
23· Verfahren zur Herstellung von Ary!harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I

und ihren Salzen, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alky!rest, R₁ einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe, R₉ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-niederalky!phenyl-, Mono-, Di- oder Tri-nieder-alkoxyphenyl-, Mono- oder Ditrifluormethylphenyl-, Nitrophenyl-, Cyanphenyl-, liethylmereaptcphenyl-, nieder-Alkylcarbonyl-phenyl-, Benzyloxy« phenyl-, nieder-Alkyl-haiogenphenyl-, nieder-Alkoxy-halogenphcnyl-, Benzyloxy-halogenphenyl-, Trifluormethyl-halogenphenyl- oder I-Iitro-halogenphenylgruppe bedeutet, und v;obei R ein '.iaüscrstofxatüm und R₁ einen niederen Alkylrest darstellt, wenn η den Ivert 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Rp ein ^.'asserntüffatom cJarirleJ.lt,. eine Vorbindung der allgemeinen Forme].

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"■·■" I Cn)

fl

in der R, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Ärylisocyanat der allgemeinen Formel III

O=Ci=N-Ar- . (III)

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel umsetzt, oder b) die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Arylcarbamoylhalogenid der allgemeinen Formel IV

Häl-C-N-Ar · ' - (IV)

R₂

in der R_? und Ar die vorstehende- Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, vorzugsweise in einem unpolaren Lösungsmittel kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen od.er organischen Säure in ein Salz überführt.
24. Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Methyi-2-pyrrolidyliden)-3-phenylharnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-i-methylpyrrolidin mit Phenylisocyanat umsetzt.
25. Verfahren zur Herstellung von 1-(i~Methy].-2-pyrrolidyllden)-3-p-nitrophenylharnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methylpyrrolidin mit p-Nitrophenylisocyanat umsetzt.

30 9840/121 1 .
26. Verfahren zur Herstellung von 1-m-Chlorpheny 1-3-0 ~ rnethyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methy!pyrrolidin mit m-Chlorphenylisocyanat umsetzt.
27. Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Methyl-2-pyrrolidyliden)-3-p-trifluormethylphenylharnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1~methylpyrrolidin mit p-Trifluorphenylisocyanat umsetzt.
28. Verfahren zur Herstellung von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Ansj>ruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methy!pyrrolidin mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat umsetzt.
29. Verfahren zur Herstellung von 1-(3₅5-Di-trifluormethylphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methy!pyrrolidin mit 3,5-Di-trifluormethylphenylisocyanat umsetzt.
30. Verfahren zur Herstellung von 1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-(1~methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methylpyrrolidin mit 2,6-Dimethylphenylisocyanat umsetzt.
31. Verfahren zur Herstellung von 1-m-Methylphenyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methylpyrrolidin mit m-Tolj^lisocyanat umsetzt.

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32. Verfahren zur Herstellung von 1-(2-jChlor-6-methylphenyl)-3-(1~methyl-2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, - daß man 2-Imino-1-methy!pyrrolidin mit_:. 2-Chlor-6~methylphenylisocyanat umsetzt.
33. Verfahren zur Herstellung von 1-(2,6-Dimbromphenyl)-3- ^: (1-methyl~2-pyrrOlidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methy!pyrrolidin mit 2,6-Dibromphenylisocyanat umsetzt.
34. Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Methyl~2-pyrrolidyliden)· 3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff nach Anspruch 23, .dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-i-raethy!pyrrolidin mit 2,6-Diäthylphenylisocyanat umsetzt. -.."-.
35. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-(1-meth3rl-2-piperidyliden)-harnstoff nach Ansjjruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2- Imino- 1-methy !piperidin mit Phenylisoc3/anat umsetzt.
36. Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Methyl-2-piperidyliden)-3-(4-trifluormethylphenyl)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methylpiperidin mit

p-Trifluormethylphenylisocyanat umsetzt.
37. Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Cyanphenyl)-3-(1-methyl*2-pyrrolidyliden)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Irnino-1-nie thy !pyrrolidin mit m-Cyanphenylisocyanat umsetzt.

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38. Verfahren zur Herstellung von 1-(1~Methyl-2-pyrrolidinyliden)-3-(1-naphthyl)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-1-methylpyrrolidin mit
1-Naphthylisocyanat umsetzt.
39· Verfahren zur Herstellung von 1-(Hexahydro-1~methyl~2-azepinyliden)-3-(2,6-xylyl)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydro-2-imino-i-methylazepiri mit 2,6-Dimethylphenylisocyanat umsetzt«
40. Verfahren zur Herstellung von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(hexahydro-1-methyl-2-azepinyliden)-harnstoff nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydro-2-imino-1-methylazepin mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat umsetzt.
41. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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