NO140136B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-azacykloalkyliden)-n`-arylurinstoffer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-azacykloalkyliden)-n`-arylurinstoffer Download PDF

Info

Publication number
NO140136B
NO140136B NO1067/73A NO106773A NO140136B NO 140136 B NO140136 B NO 140136B NO 1067/73 A NO1067/73 A NO 1067/73A NO 106773 A NO106773 A NO 106773A NO 140136 B NO140136 B NO 140136B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
benzene
formula
urea
methyl
Prior art date
Application number
NO1067/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140136C (no
Inventor
Chris Royce Rasmussen
Joseph Francis Gardocki
James Nelson Plampin
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of NO140136B publication Critical patent/NO140136B/no
Publication of NO140136C publication Critical patent/NO140136C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeu-
tisk aktive N-(2-azacykloalkyliden)-N'-aryl-
urinstoffer.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolidyliden-, piperidyliden- og heksahydro-azepinylidenurinstoffer som viser SNS undertrykkende virkning. I teknikkens stand er det i U.S. patent nr. 3.564.010 beskrevet pyrrolidylidenurinstoffer som har to cykliske substituenter i 3-stilling i pyrrolidinringen og i hvilken ring nitrogenatomet er usubstituert. I motsetning til dette har de foreliggende pyrrolidylidenurinstoffer ikke noen substituenter i 3-stilling i pyrrolidinringen og videre er ringnitrogenatomet substituert enten med en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe.
De nye pyrrolidyliden-, piperidyliden- og heksa-hydroazepinylidenurinstoffer ifolge oppfinnelsen kan struktu-relt beskrives med formelen:
hvor: n er det hele tall 1, 2 eller 3;
R er valgt blant hydrogen og lavere alkyl, helst metyl;
R-^ er valgt blant lavere alkyl og benzyl;
R2 er valgt blant hydrogen og lavere alkyl, helst metyl; og
Ar er valgt blant fenyl, naftyl, mono-, di- og tri-halogenfenyl, mono-, di- og tri-lavere alkylfenyl, mono-, di- og tri-lavere alkoksyfenyl, mono- eller
di-trifluormetylfenyl, nitrofenyl, cyanfenyl, metyltiofenyl, lavere alkylkarbonylfenyl, benzyloksyfenyl, lavere alkylhalogenfenyl, lavere alkoksyhalogenfenyl, benzyloksyhalogenfenyl, trifluormetylhalogenfenyl og
nitrogenfenyl;
forutsatt at nevnte R er hydrogen og nevnt R.^ er lavere alkyl når n er 2 eller 3.
De terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av de fore-gående forbindelser (I) ligger også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Slik det heri er brukt, betyr uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" en rett eller forgrenet kjede med fra 1 til omkring 5 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, pro-pyl, isopropyl, butyl, pentyl og lignende alkyler og videre de respektive tilsvarende alkoksyforbindelser slik som metoksy, etoksy osv. Uttrykket "halogen" betyr brom, fluor, jod og klor.
Pyrrolidyliden-, piperidyliden- og heksahydroaze-pinylidenurinstoffene med formelen I, der R2 er hydrogen, oppnås lett ved reaksjon av et egnet 2-iminopyrrolidin, 2-imino-piperidin eller 2-iminoheksahydroazepin (II), også kjent som 2-imino-(tetra-, penta- og heksa-)-metyleniminer med et egnet fenyl- eller naftylisocyanat (III), helst ved bruk av ekvi-molare mengder i et ikke-hydroksylisk opplosningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran og lignende, og halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og lignende. Vanligvis er det ikke nSdvendig med noen ytre oppvarming for å oke reaksjonshastigheten. Den ovenfor angitte reaksjon kan skjematisk" illustreres som folger:
De foreliggende forbindelser (I) der R2 er lavere alkyl, kan fremstilles ved acylering av (II) med et egnet kar-bamoylhalogenid med formelen (IV), helst ved å benytte to mol-ekvivalenter av den førstnevnte pr. molekvivalent av den sist-nevnte. En av de molare ekvivalenter av (II) virker som en HCl-fjerner mens den andre danner det onskede urinstoffprodukt. Det benyttes helst et ikke-polart opplosningsmiddel slik som nevnt ovenfor slik at HCl-saltet med HCT-fjerneren som er uopp-løselig, skilles ut og lett kan fjernes ved filtrering. Det onskede urinstoffprodukt (I) som vanligvis forblir i opplosning, gjenvinnes deretter ved vanlige teknikker slik som fordamping av opplosningsmidlet fulgt av omkrystallisering fra vanlige opplosningsmidler. Acyleringsreaksjonen kan illustreres skjematisk som fSiger: 2-imino-(tetra-, penta- og heksa-)metyleniminene med formelen (II) er for de flestes vedkommende beskrevet i litteraturen. I den grad de ikke er beskrevet oppnås de ved omdanning av det tilsvarende syreaddisjonssalt:
hvor HX angir typiske syrer som HC1, HBr, HBF^ og lignende.
En karakteristisk fremgangsmåte for fremstilling av saltene
med formelen (V) vil finnes i eksemplene. Salt-til-base-omdanningen gjennomføres lett ved behandling med et egnet alkali slik som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, karbonater og lignende, selv om et sterkt alkali slik som 10 - 50%ig NaOH er foretrukket i et aprotisk opplosningsmiddel slik som benzen, eter og lignende. Vanligvis benyttes også en minimal mengde vann. Den resulterende frie base (II) forblir i opp-
løsning i det- aprotiske opplosningsmiddel og den organiske opp-løsning benyttes slik som i den ovenfor beskrevne reaksjons-fremgangsmåte. For bruk behandles imidlertid oppløsningen med et tørkemiddel, f.eks. kaliumkarbonat, for å fjerne restvann som kan påvirke den etterfølgende reaksjon med isocyanatene
(III):
Mange av fenylisocyanatene med formelen (III) er kjente og i den grad de ikke er kjente kan de fremstilles ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet i litteraturen slik som f.eks. av K. Inukai og Y. Maki i "Kogyo Kagaku Zasshi", 67 (5), 807 - 9 (1964) og i "Kogyo Kagaku Zasshi", 70 (4), 491 - 4 (1967) eller av J.G. Lombardino og CF. Gerber i "J. Med. Chem.", 7, 101 (1964). F.eks. kan ifølge slike fremgangsmåter slike fenylisocyanater som 2,6-di-brom- (smeltepunkt 68 - 70°C); 3,5-di-klor- (smeltepunkt 84 - 88°C); 2,6-di-metoksy- (smeltepunkt 32 - 35°C); 3,4-di-metoksy-; 3,4,5-tri-metoksy; 3-trifluormetyl-; og lignende derivater av fenylisocyanater som omfattes av formelen (III) oppnås. Karbamoylkloridene med formelen (IV) kan fremstilles ved den fremgangsmåte som beskrives av J.A. Aeschlimann i U.S. patent nr. 2.449.440. Ifølge denne fremgangsmåten behandles et egnet anilin med formelen NH-Ar, hvori Ar er slik som be-<R>2 skrevet ovenfor og R2 er et lavere alkyl med et overskudd av ClgCO for å oppnå de tilsvarende karbamoylklorider med formelen (IV):
De foreliggende forbindelser med formelen (i) er funnet å ha brukbare farmakologiske egenskaper slik som vist i i én eller flere av de følgende prover på SNS depresserende virkning på laboratoriedyr.
Prove A: Dette er en anti-engstelsesprove slik som angitt av I. Geiler i "Psychosomatic Medicine", (J.H. Nadine og J.H. Moyer) (Lea and Febiger, Phila.), s. 267, 1962, modifisert
av D.L. Margules og L. Stein i "Psychopharmacologia" (Berlin) 13, 74 - 80, 1968. Antiengstelsesvirkningen av forbindelsen som skal proves studeres i rotter daglig i 5 dager etter i.p.-injeksjon av forbindelsen i doser som vanligvis ligger i området fra 10 - 25 mg/kg kroppsvekt og virkningen av forbindelsen bemerkes i dyrets grad av pressing mot en hindring under arbeid for å oppnå næringsmidler. Metoden består i å bestem-me virkningen av en prøveforbindelse på ikke-straffede og straffede dyr. Sultne rotter trenes til å presse en hindring for å oppnå næring: en ose full av melk gis til rotten gjen-nomsnittlig én gang hvert annet minutt (variabel intervallplan V, I, II). Etter å ha fulgt denne plan 12 minutter gis det en tone i 3 minutter som gir beskjed om belønning og samtidig avstraffing for hver pressing mot hindringen (én ose full av melk gis og dette ledsages av et sjokk som gis gjennom gitter-gulvet for hver pressing av hindringen). Sjokket som gis har en varighet på 0,2 milli-sekunder og ligger i intensitet i området fra 0,5 til 3,5 milli-ampere. Hver rotte presenteres for 4 til 6 avvekslende par av ikke-straffeperioder når det kun gis melk og straffeperioder når det gis melk og sjokk. Kontroller foretas for hver rotte etter intraperitoneal inn-sprøytning av salt-opplosning daglig i 5 dager. Hver rotte be-dømmes på samme tidspunkt på dagen og i det samme provekammer. Reaksjonene noteres og næringen (melk) og straffen (sjokk) gis ved hjelp av hensiktsmessig automatisert utstyr.
Prøve B: Dette er en prøve på den muskel-relakserende virkning, bedømt ved virkningen av forbindelsen som skal proves på stryknin-induserte anfall slik som beskrevet av M.J. Orloff et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. and Med.", 70, 254, 1949, modifisert av G. Chen og B. Bonner i "J. Pharmacol. and Expt. Therap.' 117, 142, 1956. Antistrykninvirkningen observeres i mus ved orale doser på omkring 25 - 500 mg/kg kroppsvekt ved å bestem-me virkningen av forbindelsen på antall som er indusert av stryknin.
Prove C: Dette er en prove på den anti-konvulsive virkning fremkalt av supramaksimale elektrosjokk-kramper slik som beskrevet av E.A. Swinyard et al. i "J. Pharmacol. Expt. Therap.", 106, 319, 1952. I denne prove administreres forbindelsen som skal proves oralt til mus i doser som vanligvis ligger innen området 25 - 500 mg/kg kroppsvekt og den blokkerende virkning av forbindelsen på den toniske krampe som folger etter at den supramaksimale strom er lagt på dyrene noteres.
Prove D: Dette er en prove på muse-oppfSrsel slik som beskrevet av S. Irwin, "Gordon Reserach Conference on Medicinal Chemistry", 1959, s. 133. I denne prove observeres slik symp-tomer som ataksia, reduksjon i den motoriske aktivitet og tap av stabilitetsreflekser etter intraperitoneal administrering i mus av forbindelsen som skal proves i doser som ligger i området fra 10 - 300 mg/kg kroppsvekt.
I den fblgende tabell er SNS-profilen for forskjel-lige av de foreliggende forbindelser anfort, vist ved deres relative positive respons på én eller flere av de forannevnte prover.
De foreliggende forbindelser med formelen (I) i base-form kan omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable, terapeutisk aktive syreaddisjonssalter ved reaksjon med en egnet uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre og lignende syrer; eller med en egnet organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, gly-kolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, vinsyre, sitronsyre, sulfaminsyre, askorbinsyre og lignende syrer. Omvendt kan syreaddisjonssaltet omdannes til den frie base ved kjent behandling med egnet alkali.
Typiske eksempler på forbindelser med formelen (1) hvori n er 1, R er hydrogen og R-^ er metyl, og som kan fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse er de følgende:
Nedenfor beskrives en generell fremgangsmåte for fremstilling av syreaddisjonssaltene med formelen V. Fluor-boratene fremstilles opprinnelig og fra disse oppnås lett andre syreaddisjonssalter.
Trietyloksoniumfluorborat fremstilles i en 0,6 mol-skala fra 113,55 g eller 0,80 mol bortrifluorideterat og 55,52 g eller 0,60 mol epiklorhydrin i vannfri eter ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av Meerwein et al., "Ann.", 641, 1
(1961). Etter at de oljeaktige krystaller er vasket med frisk vannfri eter'ved dekantering tilsettes 0,60 mol av det egnede 2-pyrrolidon eller 2-piperidon med formelen:
hvori n, R og R-^ er slik som beskrevet tidligere, til en vandig metylenkloridopplbsning av oksoniumsaltet. Etter omrbring i perioder på 2 - 17 timer, avhengig av den enkelte reaksjons-hastighet, bobles vannfri ammoniakk inn i reaksjonsblandingen i en slik hastighet at det oppnås tilbakelop (på grunn av reaksjonsvarmen ved tilsetning av ammoniakk). Etter at den opp-rinnelige reaksjon har gitt seg, blir reaksjonsblandingen avkjblt med ytterligere ammoniakk og blandingen omrbres deretter ved omgivelsestemperaturer inntil reaksjonen er ferdig. Etter-følgende fjerning både av overskuddet av ammoniakk og av opplbsningsmidlet i vakuum gir en rest av det respektive 2-iminopyrrolidin eller 2-iminopiperidinfluorboratsalt som deretter gjenvinnes og renses på vanlig måte for omkrystallisering fra
egnede opplosningsmidler. Fluorboratsaltene omdannes til de tilsvarende frie baser ved behandling med sterk alkali, f.eks.
10 - 50 prosentig NaOH, og ekstraheres til organiske opplosningsmidler, f.eks. eter, benzen, metylenklorid og lignende, hvorfra andre mineral- eller organiske syresalter oppnås ved standard teknikker.
Ifolge den ovenfor angitte fremgangsmåte angis det nedenfor eksempler på typiske salter med formelen V som oppnås:
<+> beskrevet av R. Kwok et al. i "J. Org. Chem.", 32, 738 (1967). <++> beskrevet av J. Renault, "Ann. Chim.", (Paris) 10, 135 (1955).
De folgende eksempler er gitt for nærmere å illu-strere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er angitt, er alle deler angitt som vektdeler.
Eksempel 1
1-( l- metyl- 2- pyrrolidyliden)- 3- fenylurinstoff:
Etter opplosning av 4,9 g eller 0,05 mol 2-imino-l-metylpyrrolidin i vannfri benzen, tilsettes 5,96 g eller 0,05 mol fenylisocyanat dråpevis under omroring (det utvikles varme). Reaksjonsblandingen omrores i en halv time. Det faste produkt som dannes, l-(l-metyl-2-pyrrolidyliden)-3-fenylurinstoff, samles (smeltepunkt 140 - 144°C), omkrystalliseres fra metanol og man oppnår det rene produkt med et smeltepunkt på 146 - 147,5°C. Eksempel 2 1-( 1- metyl- 2- pyrrolidyliden)- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- urinstoff: Etter opplosning av 5,4 g eller 0,055 mol 2-imino-l-metylpyrrolidin i torr benzen tilsettes 9,85 g eller 0,055 mol 3,4-dimetoksyfenylisocyanat (fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er angitt av J.G. Lambardino og C.T. Gerber i "J. Med. Ch<?m.", 7, januar 1964, s. 101), opplost i torr benzen, til oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur over natt (omkring 16 timer). Opplosningsmidlet fordampes i vakuum og resten som blir fast ved avkjoling tritureres med vannfri metanol. Gjentatte omkrystalliseringer fra metanol gir det rene produkt, 1-(l-metyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3,4-di-metoksyf enyl)urinstoff med et smeltepunkt på 118 - 120°C.
Ved å gjenta fremgangsmåten som er angitt i eksempel
2 og ved å erstatte 3,4-dimetoksyfenylisocyanat med en ekvivalent mengde av et egnet fenylisocyanat med formelen III, oppnås forbindelsene med formelen I som er angitt i den folgende tabell.
Eksempel 3
1-( 1- metyl- 2- pyrrolidyliden)- 3- P- nitrofenyl- urinstoff:
Til en suspensjon av 6,73 g eller 0,05 mol 1-metyl-2-iminopyrrolidin-hydroklorid i 100 ml benzen tilsettes 2 ml vann fulgt av 5 ml 50%ig NaOH. Etter omrbring i 5 minutter dekanteres benzensjiktet til overskytende vannfri kaliumkarbonat. Dette gjentas to ganger med 75 ml andeler av frisk benzen. De kombinerte ekstrakter filtreres hurtig fra tbrkemidlet ("dicalite pad" og sug). Til filtratet tilsettes i en andel under omrbring 8,21 g eller 0,05 ml p-nitro£enylisocyanat som en opplosning i benzen (isocyanatopplbsningen filtreres for bruk). Etter omrbring i en time samles det faste stoff, 1-(l-metyl-2-pyrrolidyliden)-3-p-nitrofenylurinstoff, og dette tbrkes og har et smeltepunkt på 180 - 182°C. Omkrystallisering fra aceton-metanol gir det rene produkt med et smeltepunkt på 182 - 183°C.
Ved å gjenta den generelle fremgangsmåte i eksempel
3 og ved å erstatte p-nitrofenylisocyanat med en ekvivalent mengde av et egnet fenylisocyanat med formelen III oppnås for-
Eksempel 4 l- metyl- 3-( l- metyl- 2- pvrrolidyliden)- 1- fenyl- urinstoff:
Hydrokloridsaltet av 2-imino-l-metylpyrrolidin i
en mengde på 13,46 g eller 0,1 mol omdannes til fri base ved tilsetning av 10 ml 50%ig NaOH og ekstraksjon til benzen. Etter tbrking over K^CO-^ omrores benzensjiktet ved romtemperatur og 8,48 g eller 0,05 mol N-metyl-fenylkarbamoylklorid (fremstilt ifo.lge fremgangsmåten i U.S. patent nr. 2.449.440), opplost i vannfri benzen, tilsettes dråpevis til denne opp-losningc Det inntrer uklarhet og deretter felles det faste stoff ut fra opplesningen. Blandingen omrores ved romtemperatur over natt og filtreres deretter. Filtratet dampes inn til torr tilstand i vakuum til en oljeaktig rest som deretter opplbses i varm heksan og filtreres varm. Avkjoling og skraping gir krystaller som samles og omkrystalliseres fra
heksan og man oppnår det rene produkt, l-metyl-3-(l-metyl-2-pyrrolidyliden)-l-fenylurinstoff med et smeltepunkt på 27,5 - 30°C.
Eksempel 5
1-( l- n- butyl- 2- pyrrolidyliden)- 3-( 2, 6- dimetylfenyl)- urinstoff: 15,97 g eller 0,05 mol av cykloheksylsulfaminsyre-saltet av l-n-butyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 7,01 g eller 0,05 mol fri base på vanlig måte. Etter tbrking over ^CO^ filtreres benzenopplbsningen gjennom diatoméjord og det tilsettes 7,36 g eller 0,05 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 3,5 timer og fordampes deretter til torr tilstand i vakuum og man oppnår en oljeaktig rest som krystalliserer ut ved avkjoling. Omkry-stalliseririg fra etylacetat gir det rene produkt, l-(l-n-butyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2,6-dimetylfenyl)urinstoff med et smeltepunkt på 93 - 95°C
Eksempel 6
l( l- n- butyl- 2- pvrrolidyliden)- 3-( m- klorfenyl) urinstoff:
15,97 g eller 0,05 mol av cykloheksylsulfaminsyre-saltet av l-n-butyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 7,01 g eller 0,05 mol fri base på vanlig måte. Etter tbrking over I^CO-^ filtreres benzenopplbsningen gjennom diatoméjord og det tilsettes 7,68 g eller 0,05 mol m-klorfenylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 2,5 timer og dampes deretter inn til torr tilstand i vakuum og man oppnår en fast rest, l-(l-n-butyl-2-pyrrolidyliden)-3-(m-klorfenyl)urinstoff. Omkrystallisering fra etylacetat gir det rene produkt med et smeltepunkt på 94 - 96°C. Eksempel 7 l-( l- n- butyl- 2- pvrrolidyliden)- 3-( 2- klor- 5- trifluormetylfenyl)-urinstoff- hydroklorid: 7,99 g eller 0,025 mol av cykloheksylsulfaminsyre-saltet av l-n-butyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 3,5 g eller 0,25 mol fri base på vanlig måte. Etter tbrking over K2C0^ filtreres benzenopplbsningen gjennom diatoméjord og det tilsettes 5,54 g eller 0,025 mol 2-klor-5-trifluormetylfenyliso-cyanat. Reaksjonsblandingen omrbres ved romtemperatur i 3 timer og fordampes deretter til torr tilstand i vakuum og man
oppnår en oljeaktig rest som krystalliserer ut ved avkjoling til l-(l-n-butyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2-klor-5-trifluormetylfenyl)urinstoff med et smeltepunkt på 40 - 45°C. Omdanningen til hydrokloridsaltet gir et hvitt fast stoff med smeltepunkt 178 - 180°C. Omkrystallisering fra metanol gir det rene HC1-salt med et smeltepunkt 177 - 179°C
Eksempel 8
l-( l- n- butyl- 2- pyrrolidyliden)- 3-( 3- klor- 2- metylfenyl) urinstoff-hydrokloridhydrat: 7,99 g eller 0,025 mol av cykloheksylsulfaminsyre-saltet av l-n-butyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 3,5 g eller 0,025 mol fri base ved tilsetning av 2,5 ml 509éig NaOH til en vandig oppslemming av saltet og derpåfdlgende benzenekstraksjon. Etter tbrking over ^CO^ filtreres benzenopplbsningen gjennom diatoméjord og det tilsettes 4,19 g eller 0,025 mol 3-klor-2-metylfenylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 3 timer og bringes deretter til tbrr tilstand i vakuum og man oppnår en oljeaktig rest, 1-(l-n-butyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-klor-2-metylfenyl)urinstoff, som opplbses i eter og omdannes til hydrokloridet. Omkrystallisering fra metanol-eter gir produktet, l-(l-n-butyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-klor-2-metylfenyl)-urinstoff-NCl-hydrat med et smeltepunkt på 126 - 128°C.
Eksempel 9
1- ( 1- benzyl- 2- pyrrolidyliden)- 3-( m- klorfenyl) urinstoff:
6,55 g eller 0,025 mol av fluorboratsaltet av 1-benzyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 4,36 g eller 0,025 mol (forutsatt 100-prosentig omdanning) til fri base ved å tilsette 5 ml 50%ig NaOH til en vandig oppslemming av saltet med derpå fblgende ben-zenekstraks jon. Etter tbrking over K^CO-^ filtreres benzenopplbsningen gjennom diatoméjord og det tilsettes 3,84 g eller 0,025 mol m-klorfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 2 timer og bringes deretter til tbrr tilstand i vakuum og man oppnår en oljeaktig rest som eventuelt krystalliserer ut. Omkrystalli-seringen fra aceton-petroleter gir et rent produkt, l-(l-benzyl-2- pyrrolidyliden)-3-(m-klorfenyl)urinstoff med et smeltepunkt på 91 - 93°C.
Ved å fblge den generelle fremgangsmåte i eksempel 9
og ved å erstatte m-klorfenylisocyanat med en ekvivalent meng-
de av et egnet fenylisocyanat oppnås de folgende pyrrolidylidenurinstoffer med formelen I: l-(1-benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(3-klor-4-fluorfenyl)urinstoff smeltepunkt 131 - 132°C (Forbindelse 9.a) l-(l-benyl-2-pyrrolidyliden)-3-(4-metyltiofenyl)urinstoff
smeltepunkt 113 - 115°C (Forbindelse 9.b) 1-(l-benzyl-2-pyrrolidyliden]-3-(m-trifluormetylfenyl)urinstoff-hydroklorid smeltepunkt 164 - 165°C (Forbindelse 9.c) 1-(1-benzyl-2-pyrrolidyliden)-3-(2,6-dimetylfenyl)urinstoff-
HC1 smeltepunkt 185 - 195°C (Forbindelse 9.d) Eksempel 10
l- m- klorfenyl- 3-( l- etyl- 2- pyrrolidyliden) urinstoff:
7,43 g eller 0,05 mol hydrokloridsaltet av l-etyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 5,6 g eller 0,05 mol fri base ved tilsetning av 7 ml 50%ig NaOH til en vandig oppslemming (minimal mengde vann) av saltet og derpå folgende benzenekstraksjon. Etter tbrking over K^CO^ omrores benzenopplbsningen vea romtemperatur og det tilsettes 7,68 g eller 0,05 mol m-klorfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen omrores i 1 3/4 time og opplbsningsmidlet fordampes deretter i vakuum og man oppnår en fast rest, l-m-klorfenyl-3-(l-etyl-2-pyrrolidyliden)urinstoff. Omkrystalliseringer fra etylacetat gir det rene produkt med et smeltepunkt på 122 - 124°C.
Eksempel 11
1- ( 2, 6- dimetylfenyl)- 3-( l- etyl- 2- pyrrolidyliden) urinstoff:
7,43 g eller 0,05 mol av hydroklorsaltet av l-etyl-2-iminopyrrolidin omdannes til 5,6 g eller 0,05 mol fri base i benzen på vanlig måte. Deretter tilsettes 7,35 g eller 0,05 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 1 3/4 time og opplbsningsmidlet fordampes deretter til tbrr tilstand i vakuum og man oppnår en oljeaktig rest. Triturering med etylacetat og avkjbling gir et fast produkt, l-(2,6-dimetylfenyl)-3-(l-etyl-2- pyrrolidyliden)urinstoff med et smeltepunkt på 120 - 122°C. Omkrystallisering fra aceton gir det rene produkt med et smeltepunkt på 121 - 123°C Eksempel 12 l-( 2-, 6- dimetylf enyl)- 3- ( 1. 5- dimetyl- 2- pyrrolidyliden) urinstof f;
6,75 g eller 0,0337 mol av HBF^-saltet av 1,5-dimetyl-2-iminopyrrolidin omdannes til fri base i benzen på vanlig måte. Deretter tilsettes 4,96 g eller 0,0337 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen omrores i 2 timer og deretter fordampes opplbsningsmidlet i vakuum og 'man oppnår en oljeaktig rest som eventuelt krystalliserer ut. Omkrystallisering fra etylacetat gir produktet , 1-(2,6-dimetylfenyl)-3-(1,5-dimetyl-2-pyrrolidyliden)-urinstof f, med et smeltepunkt på 120 - 122-°-CU
Eksempel 15
l- m- klorfenyl- 3-( 1. 5- dimetyl- 2- pyrrolidyliden) urinstoff:
6,75 g eller 0,0337 mol HBF^-salt av 1,5-dimetyl-2-iminopyrrolidin omdannes til fri base i benzen på vanlig måte. Deretter tilsettes 5,16 g eller 0,0337 mol m-klorfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen omrores i 2 timer og deretter fordampes opplosningsmidlet i vakuum og man oppnår en fast rest av l-m-klorfenyl-3-(l,5-dimetyl-2-pyrrolidyliden)urinstoff med et smeltepunkt på 129 - 130°C. Etter omkrystallisering fra etylacetat er smeltepunktet frem-deles 129 - 130°C.
Eksempel 14
l- fenyl- 3-( 1- metyl- 2- piperidyliden) urinstoff:
7,43 g eller 0,05 mol hydrokloridsalt av 2-imino-l-metylpiperidin omdannes til fri base ved tilsetning av 5 ml 50%ig NaOH til en vandig oppslemming (ved bruk av en minimal mengde vann) av saltet og deretter ved ekstraksjon med benzen. Etter tbrking over K^CO-^ omrores benzenopplbsningen ved romtemperatur og 5,96 g eller 0,05 mol fenylisocyanat som er opplost i vannfri benzen tilsettes dråpevis. Det inntrer uklar het og eventuelt felles fast stoff ut fra oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur over natt (omkring 17 timer). Det faste stoff samles og har et smeltepunkt på
145 - 158°C. Filtratet bringes til tbrr tilstand i vakuum og det oppnås ytterligere fast stoff. Gjentatte omkrystalliseringer av de kombinerte faststoffer fra metanol gir det rene produkt, l-fenyl-3-(l-metyl-2-piperidyliden)urinstoff med et smeltepunkt på 160 - l6l°C.
Eksempel 15
Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 14, bortsett fra at en ekvivalent mengde av en egnet fenylisocyanat benyttes, oppnås folgende piperidylidenurinstoff med formel I: 1-(1-metyl-2-piperidyliden)-3-(4-trifluormetylfenyl)urinstoff,
smeltepunkt 154 - 155°C (Forbindelse 15.a) Eksempel 16
l- metyl- 3-( 1- metyl- 2- piperidyliden)- l- fenylurinstoff:
14,8 g eller 0,1 mol hydrokloridsalt av 2-imino-l-metylpiperidin omdannes til fri base ved tilsetning av 10 ml 50%ig NaOH og ekstraksjon til benzen.. Etter tbrking over K^CO-j omrores benzensjiktet ved romtemperatur og 8,84 g eller 0,05 mol N-metyl-fenylkarbamoylklorid (fremstilt ifblge U.S. patent nr. 2.449.440), opplost i vannfri benzen, tilsettes dråpevis til denne opplosning. Blandingen omrores ved romtemperatur over natt (omkring 17 timer) og filtreres deretter. Filtratet bringes til tbrr tilstand i vakuum og resten opplbses i og omkrystalliseres fra heksan og man oppnår produktet , l-metyl-3-(l-metyl-2-piperidyliden)-1-frenylurinstoff. Eksempel 17 1-( 4- benzyloksy- 5- klorfenyl)- 3-( 1- metyl- 2- pyrrolidinyliden)-urinstoff: 32,0 g eller 0,11 mol etyl-4-benzyloksy-3-klor-benzoat (jfr. Jones & Robinson, "J. Chem. Soc." 3845 (1955), 25 ml etanol og 20 ml 95%ig hydrazin omrores under tilbakelbp i 8 timer og avkjbles til romtemperatur. Blandingen filtreres og det resulterende faststoff tbrkes i vakuum og man oppnår 29,4 g 4-benzyloksy-3-klorbenzosyrehydrazid i et utbytte på 96,7%, med et smeltepunkt på 168 - 171°C.
27,6 g eller 0,1 mol 4-benzyloksy-3-klorbenzosyre-hydrazid suspenderes i 500 ml IN hydroklorsyre og blandingen avkjbles til omkring 0°C. En opplosning av 7,0 g riatrium-nitrit i 40 ml vann tilsettes i en slik hastighet at temperaturen holdes under 5°C. Blandingen omrores ved 5°C i 3/4 time, filtreres og bunnfallet tbrkes i vakuum og man oppnår 27,8 g 4-benzyloksy-3-klorbenzoylazid i et utbytte på 96,8%.
2,87 g eller 0,01 mol 4-benzyloksy-3-klorbenzoylazid (grundig tbrket i vakuum ved romtemperatur) oppvarmes til tilbakelbp i 25 ml tbrr (molekyl sikt) toluen. Etter en time er blandingen homogen og opplbsningen har et sterkt signal i det
infrarbde område ved 2300 cm~^ på grunn av 4-benzyloksy-3-klor-fenylisocyanatet som har en tendens til å skille seg ut av opp-løsningen ved avkjoling. Toluenopplosningen i oppvarmet tilstand kan benyttes som sådan i det neste trinn.
En benzenopplbsning av 2-imino-l-metylpyrrolidin (oppnådd fra 8,8 g eller 0,055 mol karbonatsalt) tbrkes over kaliumkarbonat og filtreres. Den ovenfor nevnte varme toluen-opplbsning av 4-benzyloksy-3-klorfenylisocyanat tilsettes ved filtrering. Blandingen omrSres i 1/4 time og opplosningsmidlet fjernes i vakuum hvoretter resten krystalliseres ut ved tilsetning av eter. Omkrystallisering fra etanol-eter gir til-sammen 12,6 g eller 70,3% utbytte av l-(4-benzyloksy-3-klorfenyl)-3-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)urinstoff med et smeltepunkt på 115 - 117°C
Eksempel 18 l-( m- acetylfenyl)- 3-( 1- metyl- 2- pyrrolidinyliden) urinstoff:
13,5 g eller 0,1 mol m-aminoacetofenon opplbses i
50 ml tbrr monoglym og opplbsningen tilsettes til en mettet opplosning av fosgen i 100 ml tbrr monoglym. Blandingen oppvarmes ved tilbakelbp og under fortsatt gjennomfbring av fosgen i 4 timer. Monoglym fjernes i vakuum og resten opplbses i tbrr benzen, filtreres gjennom et filter og den således oppnådde benzenopplbsning av m-acetylfenylisocyanat benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.,
En opplosning av 2-imino-l-metylpyrrolidin (oppnådd fra 10,09 g eller 0,075 mol hydrokloridsalt) i benzen tbrkes over vannfri kaliumkarbonat og filtreres inn i en kolbe som er utstyrt med et termometer. Den ovenfor angitte opplbsning av m-acetylfenylisocyanat i benzen filtreres inn i kolben. Temperaturen i blandingen stiger på grunn av reaksjonsvarmen fra 24 til 43°C og den omrbres til den er avkjblt til romtemperatur. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering og omkrystalliseres flere ganger fra aceton og det oppnås l-(m-acetylfenyl)-3-(1-metyl -2-pyrrolidinyliden)urinstoff som et hvitaktig fast stoff med et smeltepunkt på 154 - 155,5°C. Eksempel 19
l-( l- metyl- 2- pvrrolidinyllden)- 3-( l- naftyl) urinstoff:
En opplbsning av 2-imino-l-metylpyrrolidin (oppnådd fra 6,91 g eller 0,051 mol hydrokloridsalt) i benzen tbrkes over kaliumkarbonat og filtreres. En opplosning av 8,45 g eller 0,05 mol 1-naftylisocyanat i benzen tilsettes ved filtrering. Blandingen omrores i 1,5 timer ved romtemperatur og bunnfallet separeres ved filtrering. Omkrystallisering fra aceton gir produktet, 1-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-3-(1-naftyl)-urinstoff med et smeltepunkt på 148 - 149°C.
Eksempel 20
1- (1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-3-/m-(metyltiofenyl)7-urinstoff:
27,8 g eller 0,2 mol m-aminotioanisol i 100 ml torr dimetoksyetan tilsettes til en mettet opplbsning av fosgen i 200 ml tbrr dimetoksyetan. Fosgen fores gjennom tilbakelbps-blandingen i ytterligere 4 timer og deretter oppvarmes blandingen under nitrogen i 21 timer. Opplosningsmiddel fjernes i vakuum og man oppnår m-metyltiofenylisocyanat som en rav-farget olje som opplbses i benzen for anvendelse i det neste trinn. En opplbsning av 2-imino-l-metylpyrrolidin (oppnådd fra 26,9 g eller 0,2 mol hydrokloridsalt) i benzen tbrkes over vannfri kaliumkarbonat og filtreres til en kolbe som er utstyrt med et termometer. En benzenopplbsning av det tidligere fremstilt m-metyltiofenylisocyanat tilsettes ved filtrering og på grunn av reaksjonens eksoterme karakter stiger temperaturen fra 21 til 42°C. Etter 1 times omrbring filtreres blandingen og opplbsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra aceton og man oppnår produktet, l-(l-metyl-2- pyrrolidinyliden)-3.-/5-(metyltiofenyl}7urinstoff, med et smeltepunkt på 110 - 111°C. Omkrystalliseringer fra det samme opplosningsmiddel hever smeltepunktet til 116 - 117°C. Eksempel 21 a) Heksahydro- 2- imino- l- metyl- lH- azepin- cykloheksansulfamat: 12,5 g eller 0,14 mol epiklorhydrin tilsettes hurtig
til en omrbrt opplbsning av 25,7 g eller 0,18 mol bortrifluorideterat i 90 ml vannfri eter. Etter den fbrste heftige varme-utvikling kokes blandingen under tilbakelbp i 3 timer. Eteren fjernes ved filtrering og den faste rest vaskes to ganger med vannfri eter. Deretter tilsettes 60 ml tbrr metylenklorid til trietyloksoniumfluorboratet og 17 g eller 0,13 mol heksahydro-l-metyl-lH-azepin-2-on i 20 ml metylenklorid tilsettes. Den resulterende opplbsning omrores over natt (omkring 15 timer)
ved romtemperatur. Det tilsettes mere metylenklorid og ammoniakk' bobles inn i oppløsningen. Blandingen oppvarmes ekso-termt og etter 1/2 time kjoler den seg av igjen. Etter 3 timer stoppes ammoniakktilfbrselen, det tilsettes mere metylenklorid og blandingen omrores over natt ved romtemperatur. Det uor-ganiske stoff filtreres av <p>g filtratet fordampes og man oppnår 26 g av en restolje som vaskes med benzen for å fjerne ut-gangslaktamet. Benzen dekanteres og restoljen tbrkes under vakuum og man oppnår 22,5 g fluorbpratsalt som et vokslignende fast stoff.
Fluorboratsaltet omdannes til fri base ved bruk av
7 ml 50%ig NaOH. Benzensjiktet dekanteres, filtreres og tor-kes over K^CO-j. Fordamping gir 11,5 g av oljen som opplbses i 20 ml aceton og behandles med en opplosning av 16,4 g cyklo-heksansulfaminsyre i 150 ml varm aceton. Den resulterende
blanding oppvarmes kort på et dampbad og avkjbles deretter og filtreres og man oppnår produktet, heksahydro-2-imino-l-metyl-lH-azepin-cykloheksansulfamat med et smeltepunkt på 142 - 144°C. Etter omkrystallisering fra etanol-eter er smeltepunktet 143 - 145°C.
b) 1-/ 2- heksahydro- l- metylazepinyliden) 7- 5- fenylurinstoff: Til en blanding av 1,25 g eller 0,0041 mol heksahydro-2-imino-l-metyl-lH-azepin-dykloheksansulfamat i 20 ml benzen tilsettes et overskudd av 50%ig natriumhydroksyd. Blandingen rystes og benzensjiktet dekanteres. Det basiske sjikt vaskes med flere ytterligere andeler benzen. De kombinerte benzenekstrakter tbrkes over K2C0^ og fordampes og man oppnår 0,34 g (0,0027 mol eller 66%) fri base som opplbses i 2 ml tbrr benzen og behandles med 0,32 g eller 0,0027 mol fenylisocyanat. Etter 15 minutter skrapes reaksjonsopplbsningen lett og det felles, ut et fast stoff. Reaksjonsblandingen avkjbles deretter og filtreres og man oppnår produktet, l-/2-(heksahydro-l-metylazepinyliden}7-3-fenylurinstoff med et smeltepunkt på 135 - 136°C. Etter omkrystallisering fra etylacetat er smeltepunktet 136 - 137°C
Eksempel 22
Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 21, bortsett fra at en ekvivalent mengde av et egnet arylisocyanat benyttes til omsetning med heksahydro-2-imino-l-metyl-lH-azepin, kan l-aryl-3-heksahydroazepinylidenurinstoffer med formelen I oppnås, f.eks. l-(heksahydro-l-metyl-2-azepinyliden)-3-(2,6-xylyl)urinstoff,
smeltepunkt 132 - 133°C (Forbindelse 22.a) 1-m-klorfenyl-3-(heksahydro-l-metyl-2-azepinyliden)urinstoff,
smeltepunkt 119 - 121°C (Forbindelse 22.b) 1-(2,6-diklorfenyl)-3-(heksahydro-l-metyl-2-azepinyliden)-urinstoff smeltepunkt 143 - 144°C (Forbindelse 22.c) Eksempel 23
1- m- klorfenyl- 3-( l- metyl- 2- pyrrolidyliden) urinstoff:
Ved å gå ut fra 100-prosentig omdanning frigjbres
2,94 g eller 0,03 mol 2-imino-l-metylpyrrolidin fra HCl-saltet ved bruk av den beregnede mengde på 2,4 g eller 0,03 mol 50%ig NaOH og ved ekstraksjon til benzen. Benzenopplbsningen tbrkes over K2C0^. Til denne opplosning tilsettes 4,6 g eller 0,03 mol m-klorfenylisocyanat, opplost i vannfri benzen, dråpevis under omrbring. Det dannes et fast stoff og blandingen omrores ved romtemperatur over natt. Det faste stoff, 1-m-klorfenyl-3-(1-metyl-2-pyrrolidyliden)urinstoff, samles, og det har et smeltepunkt på 135 - 136°C. En andre fraksjon samles fra moder-lutene etter inndamping av disse til tbrr tilstand, triturering med varm CHCl^ og avfiltrering av det uoppløselige. De to fraksjoner kombineres og omkrystalliseres fra metanol-eter og man oppnår det rene produkt med et smeltepunkt på 137 - 138°C. Eksempel 24
1-( 2. 6- dimetylfenyl)- 3-( 1- metyl- 2- pyrrolidyliden) urinstoff:
Til en omrbrt opplbsning av 6,73 g eller 0,05 mol 1-metyl-2-iminopyrrolidin-hydroklorid i omkring 2 ml vann tilsettes omkring 50 ml benzen fulgt av 10 ml 50%ig NaOH. Etter omrbring i 1 minutt dekanteres benzensjiktet på vannfri kaliumkarbonat. Ekstraksjonen gjentas to ganger. De kombinerte benzenekstrakter filtreres fra et tbrkemiddel ("dicalite pad") og skylles godt med tbrr benzen. Til filtratet tilsettes i en andel under omrbring 7,36 g eller 0,05 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrores over natt. Opplbs-ningsmiddelf jerning og omkrystallisering fra etylacetat»-eter gir produktet, l-(2,6-dimetylfenyl}-3-(l-metyl-2-pyrrolidyliden)-urinstoff som hvite krystaller med et smeltepunkt på 119 - 120°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-(2-aza-cykloalkyliden)-N'-arylurinstoffer med formelen:
    og disses terapeutisk aktive syreaddisjonssalter,
    hvor n er det hele tall 1, 2 eller 3; R er hydrogen eller lavere alkyl; R"L er lavere alkyl eller benzyl; R2 er hydrogen eller lavere alkyl; og Ar er fenyl, naftyl, mono-, di- eller trihalogen-fenyl, mono-, di- eller tri-lavere alkylfenyl, mono-, di- og tri-lavere alkoksyfenyl, mono- eller di-trifluormetylfenyl, nitrofenyl, cyanofenyl, metyltiofenyl, lavere alkylkarbonylfenyl, benzyloksyfenyl, lavere alkyl-halogenfenyl, lavere alkoksy-halogenfenyl, benzyloksy-halogenfenyl, trifluormetyl-halogenfenyl og nitro-halogenfenyl;
    forutsatt at R er hydrogen og R-^ er lavere alkyl når n er 2 eller 3, hvorved lavere alkyl og lavere alkoksy angir grupper med 1-5 karbonatomer,
    karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formelen
    der R og R-^ er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen 0=C=N-Ar der Ar er som ovenfor angitt,
    helst i et ikke-hydroksylisk opplosningsmiddel for å fremstille en forbindelse med formelen I der R^ er hydrogen; eller b) å omsette en forbindelse med formelen II med en forbind
    else med formelen
    der Ar er som ovenfor angitt og R~ er hydrogen eller lavere alkyl,
    helst i et ikke-polart opplosningsmiddel; og hvis bnskelig • å fremstille et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt av pro-duktene fra trinnene a) eller b).
NO1067/73A 1972-03-17 1973-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-azacykloalkyliden)-n`-arylurinstoffer NO140136C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23581672A 1972-03-17 1972-03-17
US33584573A 1973-02-26 1973-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140136B true NO140136B (no) 1979-04-02
NO140136C NO140136C (no) 1979-07-11

Family

ID=26929245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1067/73A NO140136C (no) 1972-03-17 1973-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-azacykloalkyliden)-n`-arylurinstoffer

Country Status (12)

Country Link
AT (2) AT323191B (no)
CA (1) CA950464A (no)
CH (1) CH578539A5 (no)
CS (2) CS179412B2 (no)
DE (1) DE2313257A1 (no)
DK (1) DK136715B (no)
FI (1) FI56831C (no)
FR (1) FR2181826B1 (no)
GB (1) GB1414048A (no)
IL (1) IL41798A (no)
NL (1) NL7303723A (no)
NO (1) NO140136C (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3717648A (en) * 1970-10-21 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1-phenyl-azacarbocyclic-2-imines

Also Published As

Publication number Publication date
FI56831C (fi) 1980-04-10
CA950464A (en) 1974-07-02
NL7303723A (no) 1973-09-19
NO140136C (no) 1979-07-11
CH578539A5 (no) 1976-08-13
GB1414048A (en) 1975-11-12
IL41798A (en) 1976-04-30
CS179412B2 (en) 1977-10-31
DE2313257A1 (de) 1973-10-04
FI56831B (fi) 1979-12-31
IL41798A0 (en) 1973-05-31
AT323191B (de) 1975-06-25
AT323194B (de) 1975-06-25
FR2181826A1 (no) 1973-12-07
DK136715C (no) 1978-04-24
CS179444B2 (en) 1977-10-31
DK136715B (da) 1977-11-14
FR2181826B1 (no) 1976-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE30633E (en) 3-Lower alkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridines, n-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
US4125620A (en) 2-[(2&#39;,6&#39;-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
NO144668B (no) Uretanforbindelser med fungicid virkning.
CA1124720A (en) Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine
NO822949L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater.
US3933802A (en) New sulphamoylbenzoic acid amides
US3118884A (en) Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine
US3674794A (en) Certain-3-pyridine-sulfonamide derivatives
NO140136B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-azacykloalkyliden)-n`-arylurinstoffer
US4183937A (en) Blood pressure lowering benzoquinolizines
US3983134A (en) Ureylenethiophanes and their related compounds, and production thereof
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
SU776559A3 (ru) Способ получени рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
US4195088A (en) 1,3-Dihydro-imidazo-(4,5-b)-pyridin-2-ones
US3070628A (en) 4-allyloxybenzylamines
SU468419A3 (ru) Способ получени амидов лизергиновой кислоты или их солей
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
US3992544A (en) Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives
US4083979A (en) Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics
US3775401A (en) Alpha-aryl-succinimide-sulphonamide derivatives
US3975535A (en) Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use
US2802008A (en) Halogenated and alkoxylated 1-phenyl-1-pyridyl derivatives of urea and 3-alkylurea
US4093627A (en) 3-[(4-Chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones