DE2311675B2 - Antimikrobielle mittel - Google Patents

Description

in der R der Rest eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols mit 1 bis 16, vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eines cycloaliphatischen Alkohols mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eines araliphatischen Alkohols oder eines unsubstituierten oder substituierten Phenoxyäthanols und /J=O oder I ist, oder an deren Gemischen.

2. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner Aldehyde, vorzugsweise Formaldehyd, Glutardialdehyd, Gly oxal, Citral oder höhere aliphatische oder aromati sche Aldehyde, und/oder eine diese Aldehyde abspaltende Verbindung oder deren Gemische enthält.

3. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner phenolische Verbindungen enthält.

4. Antimikrobielles Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner Ester der Glyoxylsäure, vorzugsweise den n-Hexyl-, Benzyl-, jS-Phenäthyl- und/oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylester der Glyoxylsäure oder deren Gemische enthält.

5. Antimikrobielles Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner aliphatische und/oder aromatische Alkohole enthält.

6. Antimikrobielles Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner Carbonsäuren und/oder Carbonsäurederivate, vorzugsweise Derivate der Undecylensäure, enthält.

7. Antimikrobielles Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner quartäre Ammoniumverbindungen und/oder amphotere Tenside und/oder Aminsalze, vorzugsweise Amidoalkylaminoacetat, enthält.

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel mit einem Gehalt an Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel

CH₃-C -(CH₂- CH₂)„— COOR

in der R der Rest eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols mit 1 bis 16, vorzugsweise 4 bis Kohlenstoffatomen, eines cycloaliphatischen Alkohols mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eines araliphatischen Alkohols oder eines unsubstituierten oder substituierten Phenoxyäthanols und rc = O oder I ist, oder an deren Gemischen. 6«,

Das allgemein zunehmende Hygienebewußtsein, nicht nur in Krankenhäusern und sonstigen ärztlichen Einrichtungen, sondern auch im Haushalt und insbeson-675

dere bei der Körperpflege führt zu einem ständig wachsenden Verbrauch an Desinfektionsmittel für die Hände und die Haut Wegen des steigenden Verbrauchs an diesen Mitteln kommt der biologischen Abbaubarkeit der eingesetzten Wirkstoffe erhöhte Bedeutung zu. Es ist deshalb besonders erwünscht, wenn natürlich vorkommende Verbindungen oder deren biologisch leicht ?bbaubare Derivate antimikrobielle Wirksamkeit zeigen, so daß sie als Desinfektionsmittel eingesetzt werden können.

Man hat daher unter anderen Ketocarbonsäuren auf ihre antimikrobielle Wirksamkeit untersucht. Dabei fand man, daß die Ester der Acetessigsäure, wie der Acetessigsäureäthylester, antibakteriell unwirksam sind, was vermutlich auf die Enolisierung des Esters zurückzuführen ist Ähnliche Beobachtungen wurden bei anderen, zur Keto-Enol-Tautomerie befähigten Verbindungen gemacht. Auch die Derivate von Hydroxysäuren, z. B. die Glycolsäureester, besitzen keine antimikrobielle Wirksamkeit, während die Ester höher oxydierter Säuren, nämlich die der Glyoxylsäure, mikrobizide Wirksamkeit besitzen.

Überraschend wurde nunmehr gefunden, daß die Ester bestimmter tx- und y-Ketocarbonsäuren eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit besitzen und sich deshalb hervorragend für die Verwendung in Desinfektionsmitteln eignen. Auf Grund ihres angenehmen Geruches sind sie besonders für kosmetische Zubereitungen vorteilhaft. Sie können hier sowohl eine konservierende als auch eine desodorierende Wirkung entfalten.

Besonders bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäß zu verwendenden Ester von Ketocarbonsäuren sind der n-Hexylester, der j3-Phenäthylester und der 3,3,5-Trimethylcyclohexylester der Brer.ztrauben- und der Lävulinsäure. Diese Ester stellen neue Verbindungen dar.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel weisen gegenüber bekannten eine Reihe wesentlicher Vorteile auf. Auf Grund der neutralen Reaktion der Ester lassen sich die Wirkstofflösungen leicht handhaben und lagern. Metallische Oberflächen werden nicht durch Korrosion angegriffen, da elektrolytfreie Lösungen hergestellt werden können. Aus dem gleichen Grunde ist die Hautverträglichkeit besser, da wäßrige Lösungen der Ester weniger angreifen als Lösungen, die freie Säuren enthalten. Die mikrobiologischen Untersuchungen zeigten eine hervorragende Wirksamkeit sowohl im üblichen Suspensionsversuch als auch bei einer 10%igen Serumbelastung. Dabei führen Gemische der erfindungsgemäßen Ester mit bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen häufig zu einer synergistischen Wirkungssteigerung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine geringe Toxizität, z. B. beträgt die nach der Methode von Li tch field und Wilcoxon in ]. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 96 (1949), S. 99-113, an weißen Wistar-Ratten ermittelte LD₅₀, p· o. für den Lävulinsäurebenzylester 3,50 ml/kg, für den Lävulinsäure-/j-phenäthylester 4,17 ml/kg und für den Lävulinsäure-2-äthylhexylesteröJC ml/kg.

Da die erfindungsgemäß zu verwendenden Ester vorwiegend aus natürlich vorkommenden Verbindungen hergestellt werden — Brenztraubensäure nimmt eine zentrale Stellung im Stoffwechsel von Säugetieren ein, während Lävulinsäure ein Abbauprodukt von Fruchtzucker und iJ-Phenyläthanol ein Hauptbestandteil des Rosenöls ist — und die Ester im Organismus leicht abgebaut werden, kommt es auch nicht zu einer

Ansammlung dieser Verbindungen in bestimmten Organen oder im Fettgewebe. Solche Depoteffekte sind für DDT nachgewiesen und werden für polyhalogenierte Phenole vermutet

Im Warburg-Test zur Ermittlung der biologischen Abbaubarkeit in aktivem Klärschlamm stellte man fest, daß die erfindungsgemäßen Ester, wenn diese in einer Konzentration zwischen 0,05 und 0,01% vorliegen, mikrobiologisch abgebaut werden, wie der erhöhte Sauerstoffverbrauch im Vergleich zur wirkstofffreien Mischung anzeigt Erst bei Wirkstoffkonzentrationen um 0,5% stellte man eine Hemmung der mikrobiellen Atmung des Klärschlammes fest Derartige hohe Konzentrationen treten auf Grund der starken Verdünnung im Vorfluter in der Praxis jedoch nicht auf.

Von besonderer Bedeutung ist ferner, dali die antimikrobielle Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel durch bestimmte Zusätze synergistisch gesteigert wird. Diese Wirkungssteigerung tritt in wäßriger Lösung auf, wobei gegenüber den verschiedenen Keimarten Unterschiede beobachtet werden.

Als Zusätze eignen sich in erster Linie

1) Aldehyde, wie Formaldehyd, Glutardialdehyd, Glyoxal, Citral oder höhere aliphatische und aromatische Aldehyde und/oder Verbindungen, die diese Aldehyde abspalten,

2) Ester der Glyoxylsäure, vor allem der n-Hexyl-, Benzyl-, jS-Phenäthyl- und 3,3,5-Trimethylcyelohexylester,

3) Phenolische Wirkstoffe, wobei sich auf Grund der synergistischen Wirkungssteigerung der Phenolanteil entscheidend senken läßt, sofern man auf einen Gehalt an phenolischen Wirkstoffen nicht ganz verzichten kann,

4) Aliphatische und aromatische Alkohole, insbesondere Fettalkohole sowie Terpenalkohole, Phenyläthanol, substituierte Phenyläthanole. Phenoxyäthylalkohole, substituierte Benzylalkohol und deren Gemische. Zahlreiche Untersuchungen an ätherischen Ölen ergaben spezifische Aktivitäten gegenüber einzelnen Mikroorganismenarten, während Verbindungen mit breitem Wirkungsspektrum bisher wenig bekannt sind. Da ätherische Öle meist verhältnismäßig hoch dosiert werden müssen, um eine hinreichend starke antimikrobielle Wirkung zu erreichen, ergibt sich das Problem eines zu starken Eigengeruchs. Durch Abmischung mit den erfindungsgemäßen Ketocarbonsäureestern läßt sich dieses Problem überwinden und gleichzeitig eine Verbesserung in der Wirkungsbreite erzielen.

5) Carbonsäuren und deren Derivate, wie Undecylcnsäuremono- und -diäthanolamid,

6) Quartäre Ammoniumverbindungen und/oder Amphotenside und/oder Aminsalze, vorzugsweise Amidoalkylaminaceta*.

Die unter 1) bis 6) aufgezählten Verbindungsgruppen bilden ihrerseits untereinander zum Teil synergistisch wirksame Gemische, die zur Erzielung einer besonders guten Wirkung bzw. einer außergewöhnlichen Wirkungxbreite gemeinsam mit den Ketocarbonsäureestern eingesetzt werden können.

Weiterhin ist von Bedeutung, daß die Ketocarbonsäureester selbst bei kombinierter Anwendung im Suspensionsversuch teilweise zu besseren Ergebnissen führen aK die F.inzelverbindungen. Hier ist deshalb ebenfalls eine synergistische Wirkung deutlich erkennbar.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel können in beliebiger Form angewendet werden. Bevorzugt werden wäßrige und/oder alkoholische Lösungen oder Cremes, die vorteilhaft unter Verwendung von anionischen und/oder nichtionischen Tensiden hergestellt werden. Die Mittel können auch in einem Fettsäuretriglycerid und/oder einem Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gelöst werden. In beiden Fällen ist die besonders gute Hautverträglichkeit bemerkenswert Ferner lassen sich die gelösten antimikrobiellen Mittel in Form von Aerosolen anwenden. Für diese Anwen-ο dungsform ist der angenehme Geruch der erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderer Bedeutung.

Als Lösungsmittel sind die in der Kosmetik üblichen Ester, z. B. Zitronensäureester, oder höhere Alkohole oder deren Ester geeignet.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Beispiele.

Beispiel 1 Herstellung der Brenztraubensäureester

1 Mol Brenztraubensäure und 1 Mol n-Hexanol (oder 1 Mol (3-Phenyläthanol oder 1 Mol 3,3,5-Trimethylcyclohexanol) werden in 500 bis 600 ml Benzol so lange unter Rückfluß erhitzt, bis sich die theoretische Menge Wasser abgeschieden hat Nach dem Abdestillieren des Benzo'.s wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert.

a) Bren/.traubensäure-n-hexylester: Ausbeute: 138,4 g = 82,1% der Theorie Siedepunkt:90-92°C/10 mm Hg π2>: 1,4260

b) Brenztraubensäure-ß-phenäthylester: Ausbeute: 112,4 g = 58,1% der Theorie Siedepunkt: 122- 123°C/3 mm Hg π?¹:1,5070

c) Brenztraubensäure-SJ.S-irimethylcyclohexylester: Ausbeute: 154,2 g = 75% der Theorie Siedepunkt: 103-105°C/4 mm Hg η ² ₀ ^η: 1,4494

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung der Lävulinsäureester

1 Mol Lävulinsäure und 1,2 Mol j3-Phenyläthanol

(oder 1,2 Mol 3,3,5-Trimethy!cyclohexanol) werden unter Zusatz von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 500-600 ml Toluol so lange unter Rückfluß e-hitzi. bis sich die theoretische Menge Wasser abgeschieden hat.

Die Toluolphase wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum fraktioniert.

a) Lävulinsäure-j3-phenäthylester: Ausbeute: 159,0 g = 72.2% der Theorie Siedepunkt: 155-156°C/3 mm Hg π?: 1,5042

b) Lävulinsäure-S^.S-trimethylcyclohexylcster: Ausbeute: 178,0 g = 80,1% der Theorie Siedepunkt: 114 - 115°CVl mm Hg Π?:': 1,4568

Die übrigen in den nachfolgenden Versuchen erwähnten Ketocarbonsäureester wurden auf analoge Weise hergestellt.

Beispiel 3

Die bakteriologischen Untersuchungen wurden nach den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene

'i

und Mikrobiologie (DGHM), 2. überarbeitete Auflage 1969, G. Fischer-Verlag Stuttgart, durchgeführt

Zur Bestimmung der bakterizic'en Wirksamkeit im Suspensionsversuch wurden zu 0,2 ml einer Keimsuspension in einer Glasschale 10 ml des antimikrobiellen Mittels in Gebrauchskonzentration pipettiert. Die Verbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung getestet, die 3% Isopropanol und 1,5% eines anionaktiven Oetergens (Natrium-dodecylbenzolsulfonat) enthielt

Tabelle 1

Dann wurden nach jeweils 2'/2, 5,15 und 30 Minuten mit einer öse Proben entnommen und in 10 ml -iner Nährbouillon überimpft Nach einer definierten Bebrütungszeit wurden die Prüfröhrchen abgelesen.

In den Tabellen I und II ist aufgeführt, ob nach den jeweiligen Testzeiten ein Wachstum erfolgte ( + ) oder

nicht (-).

Als Vergleich diente bei allen Versuchen eine l°/oige Phenollösung. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

Wirkstoffe

Konz. in % St. aureus E. coli Ps. aerug. P. vulg.

Lävulinsäurebenzylester	1,0
LävuIinsäure-/?-phenäthyiester	1.0
Lävulinsäuretrimethylcyclohexylester	1,0
Lävulinsäurebenzylester	0,5
Lävuliniäure-/J-phenäthy!ester	0,5
Lävulinsäurebenzylester	0,25
Clyoxylsäurebenzylester	0,125
GIyoxylsäure-/?-phenyläthylester	0,125
Lävulinsäure-j3-phenäthylester	0,25
Clyoxylsäurebenzy]-/phenäthylester 1 :1	0,25
Lävulinsäurebenzylester	0,25
Lävulinsäure-^-phenäthylester	0,25
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-j3-phenäthylester	0,2
Citral	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäurephenäthylester	0,2
Glutardialdehyd (50%ig)	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-j3-phenäthylester	0,2
Formaldehyd (100%)	0,1
Lävulinsäurephenäthylester	0,2
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Sorbinsäure	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-ö-phenäthylester	0,2
Salicylsäure	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-0-phenäthylester	0,2
Zitronensäure	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-0-phenäthylester	0,2
^-Phenyläthanol	0,4
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-0-phenäthylester	0,2
Phenoxyäthanol	0,4
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-/?-phenäthylester	0,2
3,3,5-Trimethylcyclohexanol	0,4
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-j9-phenäthylester	0,2
3,3,5-Trimethylcyclohexanol	0,1
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-0-phenäthylester	0,2
Amidoalkylamin-acetat	0,4
Lävulinsäurebenzylester	0,2
Lävulinsäure-/3-phenäthylester	0,2
2,6-Dimethyl-4-bromphenol	0,1

2.5 5 15

30 30 30

15 15 15 5

5 5

2.5
2.5

2.5 30

2,5 2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

15

30

2,5

2,5

2,5

2,5

15

2,5

2,5 15

2,5

2,5 2,5

15

15

2.5

2.5 2,5 15 30 30 30

30 5

30 5

30 15

2.5

2,5

25

30 15

30 15

30 15

2,5 2,5

30 15

Fortsetzung

Wirkstoffe

Brenztraubensäurephenäthylcsler Brenziraubensäurehexylester B'renztraubensäure-ß-phenäthylester Brenztraubensäurehexylester Brenztraubensäurephenäthylester Glyoxylsäurebenzylester Glyoxylsäurephenäthylester Brenztraubensäurehexylester Glyoxylsäurebenzylester Glyoxylsäurephenäthylester Brenztraubensäurephenäthylcstcr Brenztraubensäurehexylester Glyoxylsäurephenäthylester G lyoxylsäurebenzy lester Blindwert
Phenol

Kon/, in "A) St. ;uireus I-. coil IV iierug. I'. viii·;.

- i ■- I ■ I ■

0,5	2,5	2,5	2,5	2,5
0,5	2,5	2,5	5	2,5
0.25 0,25	2.5	2.5	2,5	2,5
0,25
0,125	2,5	2,5	2.5	2,5
0,125
0,25
0,125	2.5	2.5	2,5	2,5
0,125
0,125
0,125 0,125	2.5	2.5	2,5	2,5
0.125

15

30 30 30

15 15

Tabelle Il

Versuche mit 10% Serum-Zusatz

Wirkstoffe

Konz. in % St. aureus E. coli

Ps. aerug. P. vulg.

Brenztraubensäurephenäthylester Brenztraubensäurehexylester Brenztraubensäurephenäthylester Brenztraubensäurehexylester Brenztraubensäurephenäthylester Glyoxylsäurephenäthylester Glyoxylsäurebenzylester Brenztraubensäurehexylester Glyoxylsäurephenäthylester Glyoxylsäurebenzylester Brenztraubensäurehexylester Brenztraubensäurephenäthylester Glyoxylsäurephenäthylester Glyoxylsäurebenzylester Blindwert
Phenol

2.5
2,5

2,5

2.5

2.5

2.5

15

2,5
2.5

2.5

30

2.5

2.5

2,5 5

2.5

2,5

2.5

30

30

2,5 2,5

2,5

2,5

2.5

2.5

2,5

Claims (1)

Patentansprüche: 23

1. Antimikrobielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel

CH₃- C—(CH₂- CH₂),,- COOR