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Antimikrobielle Mittel Die Erfindung betrifft neuartige antimikrobielle
Mittel, welche bestimmte Ketocarbonsäureester oder deren Gemische enthalten; die
Verwendung findenden Ketocarbonsäureester sind ihrerseits zum Teil neue Verbindungen.
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Durch das allgemein zunehmende Hygienebewußtsein, nicht nur in Krankenhäusern
und sonstigen ärztlichen Einrichtungen, sondern gerade auch im Haushalt, insbesondere
bei der Korperpflege, nimmt der Verbrauch an Desinfektionsmitteln standig zu. Besonders
große Verbreitung finden Desinfektionsmittel für die Hände und die Haut. Wegen des
steigenden Verbrauchs an derartigen Mitteln und der damit verbundenen Akkumulation
der Wirkstoffe kommt der biologischen Abbaubarkeit der eingesetzten Wirkstoffe eine
ehöhte Bedeutung zu. Es ist deshalb von besondere Vorteils wenn natürlich vorkommende
Verbindungen oder deren biologisch leicht
abbaubaren Derivate eine
antimikrobielle Wirksamkeit zeigen, welche sie für eine Verwendung in Desinfektionsmitteln
geeignet macht.
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Unter anderem wurden Ketocarbonsäuren auf ihre antimikrobielle Wirksamkeit
untersucht. Es wurde gefunden, daß die Ester der Acetessigsäure, also einer ß-Retocarbonsäure,
ungeeignet sind; zum Beispiel erwies sich der Acetessigsäureäthylester als antibakteriell
unwirksam, was vermutlich durch die Enolisierung des Esters bedingt ist. Ähnliche
Beobachtungen wurden auch bei anderen, zur Keto-Enol-Tautomerie befähigten Verbindungen
gemacht. Auch die Derivate von Hydroxysäuren, zum Beispiel die Glycolsäureester,
besitzen keine antimikrobielle Wirksamkeit, während die Ester höher oxydierter Säuren,
nämlich die der Glyoxylsäure, mikorbiozide Aktivität aufweisen, vergleiche die unveröffentlichte
deutsche Patentanmeldung P 22 41 862.8.
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Überraschend wurde nunmehr gefunden, daß die Ester bestimmter X -
und-Ketocarbonsäuren eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit besitzen und sich deshalb
hervorragend für eine Verwendung in Desinfektionsmitteln eignen. Aufgrund ihres
angenehmen Geruches sind sie insbesondere für kosmetische Zubereitungen mit Vorteil
verwendbar. Sie können hier sowohl eine konservierende als auch eine desodorierende
Wirkung entfalten.
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Gegenstand der Erfindung sind demgemäß antimikrobielle Mittel mit
einem Gehalt an Estern von Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel
in der R der Rest eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols mit 1 bis
16, vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eines cykloaliphatischen Alkohols mit
6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eines araliphatischen Alkohols oder eines unsubstituierten
oder substituierten Phenoxyäthanols ist und n = 0 oder 1 ist, oder anderen Gemischen.
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Besonders bevorzugt finden Brenztraubensäure- und Lävulinsäuren-hexylester,
B-phenäthylester und -3,3,5-trimethylcyclohexylester Verwendung. Diese zuletzt genannten
Ester sind neue Verbindungen, für welche auch als solche Schutz beansprucht wird.
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Gegenüber bekannten antimikrobiellen Mitteln weisen die erfindungsgemäßen
eine Reihe von wichtigen Vorteilen auf. Aufgrund der neutralen Reaktion der Ester
ergeben sich erhebliche Vorteile in der Handhabung und Lagerung der Wirkstofflösungen.
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Insbesondere werden metallische Oberflächen nicht durch Korrosion
angegriffen, da elektrolytfreie Lösungen hergestellt werden können. Aus dem gleichen
Grunde ist die Hautverträglichkeit besser, da wässrige Lösungen der Ester weniqer
aggressiv sind als Lösungen,welche beispielsweise freie Sauren enthalten.
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Die mikrobiologischen Untersuchungen zeigen eine hervorragende Wirksamkeit
sowohl im üblichen Suspensionsversuch als auch bei einer 10%gen Serumbelastung.
Dabei ergeben Gemische der erfindungsgemäßen Ester sowie Mischungen mit anderen,
bereits bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen häufig eine synergistische Wirkungssteigerung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine geringe Toxizität;
da die Synthese der Ester vorwiegend von natürlich vorkommenden Verbindungen ausgeht
(Brenztraubensäure nimmt eine zentrale Stellung im Stoffwechsel von Säugetieren
ein; Lävulinsäure ist ein Abbauprodukt von Fruchtzucker; ß-Phenyläthanol ist Hauptbestandteil
des Rosenöls) und die Ester im Organismus leicht abbaubar sind, sind auch Ablagerungen
dieser Verbindungen in bestimmten Organen oder im Fettgewebe nicht zu befürchten.
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Derartige Depoteffekte sind für DDT nachgewiesen und werden für polyhalogenierte
Phenole vermutet. Gerade gegenüber den polyhalogenierten, insbesondere den polychlorierten
Phenolen, liegt ein großer Vorteil in der leichten Abbaubarkeit der erfindungsgemäß
eingesetzten Ester.
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Von besonderer Bedeutung ist die Beobachtung, daß bei Zusatz bestimmter
antimikrobieller Wirkstoffe zu den erfindunosgemäßen Mitteln eine synergistisch
gesteigerte Wirkung auftritt. (,eqenstand der Erfindung sind demgemäß weiterhin
antimikrobielle Mittel, welche neben den oben angegebenen Ketocarbonsaureestern
ferner
weitere antimikrobielle Wirkstoffe enthalten. Besonders tritt diese Wirkungssteigerung
in wässriger Lösung auf, wobei Unterschiede gegenüber verschiedenen Keimarten beobachtet
werden. Hierbei kommen in erster Linie die nachfolgenden Verbindunssgruppen in Frage,
ohne daß die Erfindung auf diese beschränkt sein soll: 1) Aldehyde wie Formaldehyd,
Glutardialdehyd, Citral oder höhere aliphatische und aromatische Aldehyde und/oder
Verbindungen, welche derartige Aldehyde abspalten.
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2) Ester der Glyoxylsäure, besonders bevorzugt die n-Hexyl-, Benzyl-,
ß-Phenäthyl- und 3;3,5-Trimethylcyclohexylester.
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3) Phenolische Wirkstoffe. Aufgrund der gesteigerten Wirkung der Ketocarbonsäureester
enthaltenden synergistischen Gemische läßt sich der Phenolanteil zumindest entscheidend
senken, wenn auf einen Gehalt an derartigen Wirkstoffen nicht ganz verzichtet werden
kann.
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4) Aliphatische und aromatische Alkohole, insbesondere Fettalkohole
sowie Terpenalkohole, Phenyläthanol, substituierte Phenyläthanole, Phenoxyäthylalkohole,
substituierte Benzylalkohole oder deren Gemische. Zahlreiche Untersuchungen an ätherischen
Ölen ergaben spezifische Aktivitäten gegen einzelne Arten von Mikroorganismen, während
Verbindungen mit breitem Wirkungsspektrum
bisher wenig bekannt
sind. Da ätherische Öle meist relativ hoch dosiert werden müssen, um hinreichende
antimikrobielle Wirkungen zu erreichen, ergeben sich zu dem Probleme wegen des zum
Teil starken Eigengeruchs der öle. Durch Abmischung mit den erfindungsgemäßen Ketocarbonsäureestern
lassen sich hier ebenLalls-Verbesserunaen in der Wirkungsbreite erzielen.
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5) Carbonsäuren und deren Derivate, wie beispielsweise Undecylensäuremono-
und diäthanolamid.
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6) Quartäre Ammoniumverbindungen und/oder Amphotenside und/oder Aminsalze,
wie vorzugsweise Amidoalkylaminacetat.
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Die unter 1) bis 6) beispielsweise aufgezählten Verbindungsgruppen
bilden ihrerseits untereinander zum Teil synergistisch wirksame Mischungen, welche
gemäß Erfindung gemeinsam mit den Ketocarbonsäureestern als antimikrobielle Mittel
eingesetzt werden können, wobei eine besonders gute Wirkung bzw. eine außergewöhnliche
Wirkungsbreite beobachtet wird.
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Weiterhin ist von Bedeutung daß di E Ketocarbonsäureester selbst im
Suspensionsversuch teilweise bei kombinierter Anwendung bessere Ergebnisse zeigen
als die Verbindungen jeweils allein. Hier ist eine synergistische Wirkung deutlich
erkennhar.
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Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel können in beliebiger
Form Anwendung finden. Besonders bevorzugt sind wässrige und/oder alkoholische Lösungen
oder Cremes, welche günstigerweise unter Verwendung von anionischen und/oder nichtionogenen
Tensiden hergestellt werden. Ferner können die Mittel auch in einem Fettsäuretrigycerid
und/oder einem Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gelöst werden. In beiden
Fällen ist die besonders gute Hautverträglichkeit der Mittel bemerkenswert. Weiterhin
lassen sich die gelösten antimikrobiellen Mittel auch in Form von Aerosolen anwenden.
Für diese Anwendungsform ist der angenehme Geruch der erfindungsgemäßen Verbindungen
von besonderer Bedeutung.
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Als Lösungsmittel sind weiterhin auch die in der Kosmetik üblichen
Ester, zum Beispiel Zitronensäureester, oder höhere Alkohole oder deren Ester geeignet.
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Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele
dienen.
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Beispiel 1 Darstellung der Brenztraubensäureester, 1 Mol Brenztraubensäure
und 1 Mol n-Hexanol (oder 1 ol B-Phenyläthanol oder 1 Mol 3,3,5-Trimethylcyclohexanol)
werden in 500 bis 600 ml Benzol so lange unter Rückfluß gekocht, bis sich die theoretische
Menge Wasser abgeschieden hat. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand
im Vakuum fraktioniert.
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a) Brenztraubensäure-n-hexylester Ausbeute : 138,4 g = 82,1 % der
Theorie Siedepunkt : 90 - 92°C/ 10 mm Hg n 20 : 1,4260 b) Brenztraubensäure-ß-phenäthylester
Ausbeute : 112,4 g = 58,1 % der Theorie Siedepunkt : 122-123°C/ 3 mm Hg n D20 :
1,5070 c) Brenztraubensäure-3,3,5-trimethylcyclohexylester Ausbeute : 154,2 g =
75 % der Theorie Siedepunkt : 103-105°C/ 4 mm Hg n DO : 1.4494 D Beispiel 2 Darstellung
der Lävulinsäureester.
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1 Mol Lävulinsäure und 1,2 Mol ß-Phenyläthanol (oder 1,2 Mol 3,3,5-Trimethylcyclohexanol)
werden unter Zusatz von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 500 - 600 ml Toluol so lange
unter Rückfluß gekocht, bis sich die theoretische Menge Wasser abgeschieden hat.
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Die Toluolphase wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum fraktioniert.
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a) Lävulinsäure-ß-phenäthylester Ausbeute : 159,0 g = 72,2 % der Theorie
Siedepunkt : 155- 156°C/ 3 mm Hg n D20 : 1,5042 b) Lävulinsäure-3,3,5-trimethylcyclohexylester
Ausbeute : 178,0 g = 80,1 % der Theorie Siedepunkt : 114 - 1150C/ 1 mm Hg n 2 :
1,4568 D Die übrigen in den nachfolgenden Versuchen erwähnten Ketocarbonsäureester
wurden auf analoge Weise hergestellt.
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Beispiel 3 Die nachfolgenden bakteriologischen Untersuchen wurden
nach den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DHM),
2. überarbeitete Auflage 1969, G. Fischer-Verlag Stuttgart durchgeführt.
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Zur Bestimmung der bakteriziden Wirksamkeit im Suspensionsversuch
wurden dabei zu 0,2 ml einer Keimsuspension in einer Glasschale 10 ml des antimikrobiellen
Mittels in Gebrauchskonzentration zupipetticrt. Die Verbindungen wurden in einer
wässrigen Lösung getestet, die 3% Isopropanol und 1,5 % eines anionaktiven Detergens
(Natrium.-dodecylbenzolsulfonat) enthielt.
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Dann wurden nach jeweils 2 1/2, 5, 15 und 30 Minuten mit einer Öse
Proben entnommen und in 10 mi einer Nährbouillon überimpft.
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Nach einer definierten Bebrütungszeit wurden die Prüfröhrchen abgelesen.
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In den Tabellen ist aufgeführt, ob nach den jeweiligen Testzeiten
ein Wachstum erfolgte (+) oder nicht -.
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Als Vergleich diente bei allen Versuchen eine 1%ige Phenollösung.
Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.
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Tabelle 1
| Konz. St.aureus E.coli Ps.aerug. P.vulg; |
| Wirkstoffe - + - + - + - + |
| in % |
| Lävulinsäurebenzylester 1,0 2,5 5 15 2,5 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 1,0 30 30 30 30 |
| Lävulinsäuretrimethylcyclo- |
| hexylester |
| Lävulinsäurebenzylester 0,5 |
| 2,5 5 5 2,5 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,5 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,25 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäure-ß-phenäthylester 0,125 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,25 |
| 2,5 2,5 2,5 15 |
| Glyoxylsäurebenzyl-/phenäthyl- |
| ester 1:1 0,25 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,25 |
| 30 30 30 30 |
| Lävlinsäure-ß-phenäthylester 0,25 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 30 30 5 |
| Citral 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäurephenäthylester 0,2 2,5 15 30 5 |
| Glutardialdehyd (50%ig) 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 5 30 30 15 |
| Formaldehyd (100 %) 0,1 |
Tabelle 1 (Fortsetzung) Wirkstoffe
| Konz. St.aureus E.Coli Ps.aerug. P.vulg |
| in% - + - + - + - + |
| Lävulinsäurephenäthylester 0,2 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 2,5 2,5 5 2,5 |
| Sorbinsäure 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Salicylsäure 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 2,5 15 2,5 |
| Zitronensäure 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 5 30 30 15 |
| ß-Phenyläthanol 0,4 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 30 30 15 |
| Phenoxyäthanol 0,4 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 15 15 5 |
| 3,3,5-Trimethylcyclohexanol 0,4 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 2,5 30 30 15 |
| 3,3,5-Trimethylcyclohexanol 0,1 |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 |
| 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Amidoalkylamin-acetat 0,4 |
Tabelle 1 (Fortsetzung) -Wirkstoffe
| Konz. St:aureus E.coli Ps.aerug P.vulg |
| in% - + - + - + - + |
| Lävulinsäurebenzylester 0,2 |
| Lävulinsäure-ß-phenäthylester 0,2 15 30 30 15 |
| 2,6-Dimethyl-4-bromphenol 0,1 |
| Brenztraubensäurephenäthyl- |
| 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| ester |
| Brenztraubensäurehexylester 0,5 2,5 2,5 5 2,5 |
| Brenztraubensäure-ß-phenäthyl- 0,25 |
| ester |
| 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Brenztraubensäurehexylester 0,25 |
| Brenztraubensäurephenäthyl- 0,25 |
| ester |
| Glyoxylsäurebenzylester o,12 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,12 |
| Brenztraubensäurehexylester 0,25 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,125 |
| Brenztraubensäurephenäthyl- 0,125 |
| ester |
| Brenztraubensäurehexylester 0,125 |
| 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,125 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 |
| Blindwert - 30 30 30 30 |
| Phenol 1,0 15 15 15 5 |
Tabelle 2 Versuche mit 10 % Serum-Zusatz
| Wirkstoffe |
| Konz. St.aureus E.coli Ps.aerug .P.vulg. |
| - + - + - + - + |
| in % |
| Brenztraubensäurephenäthyl- 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| ester |
| Brenztraubensäurehexylester 0,5 2,5 2,5 5 2,5 |
| Brenztraubensäurephenäthyl- 0,25 |
| ester 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Brenztraubensäurehexylester 0,25 |
| Brenztraubensäurephenäthylester 0,25 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,125 2,5 5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 |
| Brenztraubensäurehexylester 0,25 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,125 2,5 2,5 5 2,5 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 |
| Brenztraubensäurehexylester 0,125 |
| Brenztraubensäurephenäthylester 0,125 |
| 2,5 2,5 2,5 2,5 |
| Glyoxylsäurephenäthylester 0,125 |
| Glyoxylsäurebenzylester 0,125 |
| Blindwert - 30 30 30 30 |
| Phenol 1 15 15 5 2,5 |