DE2301542A1 - Acylderivate - Google Patents

Acylderivate

Info

Publication number
DE2301542A1
DE2301542A1 DE2301542A DE2301542A DE2301542A1 DE 2301542 A1 DE2301542 A1 DE 2301542A1 DE 2301542 A DE2301542 A DE 2301542A DE 2301542 A DE2301542 A DE 2301542A DE 2301542 A1 DE2301542 A1 DE 2301542A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrazol
formula
methyl
acid
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2301542A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Dr Furlenmeier
Paul Lanz
Peter Dr Quitt
Karl Dr Vogler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2301542A1 publication Critical patent/DE2301542A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

RAN 4410/82
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Acylderivate
Die Erfindung betrifft neue Acylderivate, nämlich solche der 6-Aminopenicillansäure der Formel
R CHp — COO — CH-CO—NH — CH — ClT ^CiT J *-κ
T J2 N CH
worin T einen C3-5-Alkylrest und R Puryl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl oder Indolyl bedeutet und wobei die Reste R durch Halogen, C1--,-Alkyl, C1-^-AIkOXy, oder Ο,-,-Alkylthio substituiert sein können, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
As/3.11.1972 309829/1150
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor
und Brom in Betracht. C, ,-Alkyl-, Alkoxy-, und Alkylthiogruppen
χ.-j
sind solche, in denen der Alkylteil 1-3 C-Atome enthält. Eine Alkylgruppe im Substituen-ten T kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von solchen Gruppen sind Aethyl, n-Propyl, IsopropyJ., η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl.
Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen R 5-Tetrazolyl, 1-Methyl-IH-tetrazole 5— yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Indo.lyl, 2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl* 5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl, 5-Methy:uiH-tetrazol-l-yl, 2- Methyl-2H-tetrazol~5-yl, l-Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl, 2-Furyl,2-Pyrrolyl oder 3-Pyridyl darstellt.
Weitere bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen T eine Alkylgruppe mit blöder 5 C-Atomen, insbesondere die Isobutylgruppe, ist.
Zur Salzbildung können die Basen herangezogen werden, die für andere Penicilline bereits verwendet wurden. Beispiele pharmazeutisch verwertbarer Salze sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N1-Dibenzyläther-äthylendiamin oder mit Mono-, Di- oder Trialkylaminen.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des' Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.
30 98 29/1150
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können als optisch reine Isomere und als Diastereomerengemische vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass man 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R — CH0 COOCH — COOH TX
in der R und T die obige Bedeutung haben,
oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure kann z.B. durch Ueberführung in einen leicht spaltbaren Ester, z.B. den Benzyl-, oder einen Silylester z.B. den Trimethylsilylester, oder durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, geschützt sein.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II kommen z.B. Halide, d.h., Chloride, Bromide und Fluoride; Azide; Anhydride (besonders gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren); reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidester; und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.
Die Umsetzung von 6-Arninopenicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man z.B. die freie Säure der Formel II
309829/1T50
mit einem der erwähnten Ester der 6-Aminopenicillansäure mittels eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. H-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat~ verwenden.
In einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz der 6-Aminopenicillansäure, z.B. ein Trialkylammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel II wie oben erwähnt in einem inerten (z.B. einem der oben genannten) Lösungsmittel um.
Die Umsetzung der geschützten 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa +50C und -4O0C, beispielsweise bei etwa O0C erfolgen.
Nach erfolgter Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten. Im Falle die Schutzgruppe eine Benzylgruppe darstellt (Benzylester) kann diese durch katalytische Hydrierung abgespalten werden«, z.B. mittels eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium-Kohle. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch
3 0 9829/1150
~ 5 —
Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn schliesslich die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure durch Salzbildung (z.B. mit Triäthylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure bei verhältnismässig tiefer Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis etwa 100C erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die Säuren der Formel II können in optisch einheitlicher Form oder auch als Racemate eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man die R-Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel II und deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind neue Verbindungen. Sie können dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R CH2 — COOCH B
T III
worin R und T die obige Bedeutung haben und B eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, die Gruppe B in die freie Carboxylgruppe überführt.
Die geschützte Carboxylgruppe B kann eine leicht spaltbare Estergruppe, beispielsweise die Benzyl- oder die tert. Butylestergruppe sein. Die Ueberführung.der geschützten Carboxylgruppe B in die freie Carboxylgruppe kann im Falle des Benzylesters durch katalytische Hydrierung mittels eines Edelmetall- katalysators, z.B. Palladium-Kohle, im Falle des tert. Butylesters durch Behandlung mit Säure, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit Trifluoressigsäure erfolgen.
Die allfällige Ueberführung der so erhaltenen Säuren der Formel II in funktionelle Derivate, z.B. Halogenide, Azide,
309829/1 150
Anhydride, Ester und Amide kann gemäss an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III kann man in an sich bekannter Weise dadurch erhalten, dass man die Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel
. GOOH
CHOH
T IV
schützt, beispielsweise durch Bildung des Benzylesters oder der tert. Butylesters, und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel R-CHp-COOH umsetzt, beispielsweise unter Vermittlung von Benzolsulfοchlorid.
Die Verbindungen der-Formel I1 ihre Salze und deren Hydrate sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites WirkungsSpektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. Als vorteilhafte Eigenschaft kann weiterhin ihre Stabilität gegenüber der Magensäure erwähnt werden. Die Verbindungen können als Therapeutika und Desinfektionsmittel verwendet werden. Für den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von 200-1000 mg in Betracht. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.
309829/1 150
Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird aus nachstehender Tabelle ersichtlich:
Beispiel No. Minimale hemmende
Konzentration (7/ml)		 Escherichia
coil 1346 M		 in vivo
CD^0 mg/kg (oral)		 Escherichia
coli 1346
1 Staphylokokkus
sens.		 19 Staphylokokkus
sens.		 54
2 0,312 19 2,5 43
3 0,312 10 5,7 83
4 0,625 19 2,9 43
5 0,312 19 5,7 26
6 0,312 19 2,8 54
7 0,312 39 2,5 22
. 8 0,156 19 0,8 15
9 0,156 78 0,9 32
10 0,312 10 2,0 16
11 0,156 19 2,1 22
12 0,156 10 .3,1 >93
0,312 4,6
Die minimale hemmende Konzentration in vitro wurde durch doppelte Verdünnungsreihen in Nährbouillon ermittelt.
309829/ 1t50
Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen davon in Mischung mit einem für die enterale, insbesondere orale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Trockenampullen, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
3098 29/11B0
Beispiel 1
19,8 g (R)-2-<(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acetoxy>isocapronsäure werden in 200 ml Benzol und 100 ml Thionylchlorid während 60 Minuten auf 60° erhitzt. Anschliessend wird eingeengt und 4-mal mit Benzol azeotropisch destilliert. Das gebildete Isocapronsäurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° unter Rühren zu einer Lösung von 17,3 g 6-Aminopenicillansäure in 250 ml Methylenchlorid und 33 ml Triäthylamin zugetropft. Nach einer Stunde wird bei 25° eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Aether gewaschen und dann unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die ausgefallene Säure wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Aethylacetat gelöst und bei 0° mit 33 ml einer 2-N Lösung von Natrium-2-aethylcaproat in Aethylacetat versetzt. Das Natriumsalz wird mit Isopropylather ausgefällt, abfiltriert und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, Man erhält /(R)-l-<(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)
pe
acetoxy>-3-methylbutyl/penicillin-Natrium, Smp. 175°, [0Ot) = +232° (c = IJi in H2O).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 2-Isopropyl-5-tetrazolylessigsäure und 17,8 g (R)-2-Hydroxyisocapronsäurebenzylester werden in 250 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0° gekühlt, mit 11,6 ml Benzolsulfochlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden bei -15° 10 ml Wasser zugetropft. Nach 5 Minuten giesst man die Lösung in 2 1 hochsiedenden Petroläther und wäscht hintereinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonafclösung und Wasser. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Methanol unter Zusatz von 3 g Palladiumkohle hydriert. Nach Entfernung-des Katalysators wird die
309829/1150
Lösimg eingeengt, der Rückstand in Aether gelöst und die gebildete (R)-2-<(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acetoxy>isoeapronsäure mit Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Letztere Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefallene Säure in Aether aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält die (R)-2-^(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acetoxy>isocapronsäure in Form eines farblosen OeIs.
Beispiel 2
11,3 g (R)-2-<(5~Methyl-2H-tetrazol-2-yl)acetoxy>isocapronsäure werden in 500 ml Tetrahydrofuran und 6,3 ml Triäthylamin gelöst und bei 0° mit 5,8 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Methylenchlorid und 14 ml Triäthylamin zu und rührt 1 Stunde bei 0°. Anschliessend wird filtriert und bei 25° eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Aether gewaschen und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die ausgefallene Säure wird in Aethylacetat aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man löst den Rückstand in wenig Aethylacetat, versetzt bei 0°mit 22 ml einer 2-H" Lösung von Natrium-2-aethylcaproat in Aethylacetat und fällt das Natriumsalz mit Isopropyläther aus. Man filtriert, kristallisiert aus Isopropanol/Wasser und erhält /(R)-3-Methyl-l-<(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)acetoxy^butyl/penicillin-Natrium, Smp. 172-173°, [a]^5 = 250° (c = 1 in H2O).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-<(5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl)acetoxy >isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
30 9 829/1150
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus (R)-2-<(l-Methyl-m-tetrazol-5-yl)acetoxy >isocapronsäure das /(R)-3-Methyl- -l-<(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)acetoxy>butyl/penicillin-lTatriuni, Smp. 160°, Ca]^5 = +181° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aeetoxy-isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden..
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus /(R)-2-<(5-Methyl-1H—tetrazol-l-yl)acetoxy >isocapronsäure das /(R)-3-Methyl-1-((5-methyl-Ui-tetrazol-l~yl)-acetoxy >butyl/penicillin-Natrium, Smp. 177°, [a]p5 = +235° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete
Methyl-XH-tetrazol-l-yl)acetoxy>isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man au ρ (R)-2-<(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)acetoxy >isoeapronüäure das /(R)-3-Methyl- -l-<( 2-inethyl—2H-tetrazol-5~y 1 )-acet oxy>butyl/penicilli n-Hatrium, Smp. 171°, l«]^5 -^2.41° (in W.-xsser, c = 1).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (K)--2-<(2-Methyl-2H-tetrazoU"5-yl)acetoxy >ii5Ocapronsäurn kann über ihren Benzy3ester in Analogie zu den in Bei;ypiel 1 enthaltenen Angaben
309829/1150
für die Herstellung des Ausgangsmate rials erhalten werden.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2~<(1— Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl)acetoxy^isocapronsäure das /(R)-I -Isopropyl-lE-tetrazol-5-yl)aGetoxy-3-methylbutyl/penicillin-»- JJatrium, Smp. 115°, [a]^5 = +158° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-<(l- -Isopropyl-lH-tetrazol-S-ylJacetoxy^isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2-<"(2- -Furylacetoxy^soeapronsäure das /lR,)-l-|(2-FuryJacetoxyj-3-methylbutyi/penicillin-Hatrium, Smp. 163-164°, [ct]D = +246° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-{2- -lurylacetoxy^isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 8 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2-{(2—
309829/1150
-Thienyl}acetoxy>isocapronsäure das
aceto^butyl/penicillin-Natrium, Smp. 196-199°, M^ = +238° (in Wasser, c = 1).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
4,7 g Thiophen-2-essigsäure und 5,64 g (R)~2-Bydroxyisocapronsäure-tertiär-butylester werden in 100 ml iyridin auf 0° gekühlt und mit 4,58 ml Benzolsulfoehlorid versetzt. Das Heaktionsgemiseh wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf -15° gekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt, lach 5 Minuten giesst man die Lösung in 1 1 Petroläther, wäscht das Pyridin mit Wasser aus, trocknet und engt ein. Das erhaltene OeI wird in 50 ml Toluol gelöst und auf 0° gekühlt. Man fügt 100 ml Trifluoressigsäure zu und lässt bei Raumtemperatur stehen. Mach 3 Stunden wird eingeengt und 3 mal mit Toluol azeotropisch destilliert. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die gebildete (R)-2-((2-Thienyl)acetoxy)isocapronsäure mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Hierauf wird mit verdünnter Salzsäure die Säure wieder frei gesetzt. Man schüttelt mit Aether aus, wäscht mit Wasser, trocknet, engt ein und erhält als Eindampfrückstand die (R)-2-{(2-Thienyl)acetoxy)'isocapronsäure in Form eines gelblichen OeIs.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2- ((3-Thienyl)acetoxy,Hsocapronsäure das /(R)-3-Methyl-l-^(3-thienyl) acetoxy^utyl/penicillin-^atrium, Smp. 180-182°, [a]|5 = +234° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2- ^(3-Thienyl)acetoxy)isocapronsäure kann über ihren tert. Bubylester in Analogie zu den in Beispiel 8 enthaltenen Angaben
30982 9/1150
für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2-((Pyrrol -l-yl)acetoxy^isocapronsäure das /(R)-3-Methyl-l-((Pyrrol-l-yl) acetoxy>butyl/penicillin-Katrium, Smp. 181-183° M^ = +261° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-((Pyrrol-l-yl)acetoxy^isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (R)-2-(3-Indolylacetoxy)isocapronsäure das /(R)-3-Methyl-l-(3-indolylacetoxyjbutyl/penicillin-latrium, Smp. 205-207°, M^ = +175,8° (in Wasser, c = 1).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden*
12,2 g 3-Indolylessigsäure werden in 160 ml Tetrahydrofuran mit 10,8 ml Triäthylamin versetzt und auf -50 bis -60° gekühlt. Unter starkem Rühren gibt man langsam eine Lösung von 45 ml 2IT Phosgenlösung in Toluol zu, wobei die Masse zäh und rötlich wird. Nach 15 Minuten giesst man bei -50° unter Rühren eine auf etwa -40° gekühlte Lösung von 11,1 g (R)-2-Hydroxyisocapronsäure-benzylester zu und lässt dann auf 0° aufwärmen. Nach 16 Stunden Aufbewahren bei 0° wird unter vermindertem Druck
309829/115
eingedampft, in Aether aufgenommen» und mit Wasser, j5N Citronensäure und wieder mit Wasser gewaschen, 30 Minuten mit Tierkohle gerührt, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft. Das verbleibende OeI wird über 500g Kieselgel chromatographiert und mit Benzol/Aethylacetat 4:1 eluiert. Man erhält 7S eines OeIs, das in 100 ml Methanol mit 5$ Palladiumkohle hydrogenolysiert wird. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf 200g Kieselgel mittels Benzol/ Aethylacetat 1:1 chromatographiert, wobei 3*9s der gewünschten (R)-2-(>-Indolylacetoxy)isocapronsäure erhalten werden.
Beispiel 12
15*7 g (R)-2-(>-Pyridylacetoxy)isoeapronsäure werden in 800 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird auf -15° gekühlt und mit 20 ml einer 20^-igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. N„ach einer Stunde wird die Lösung bei 20° auf die Hälfte eingeengt und dann bei 0° mit einer Lösung, von 15*2 g β-Amino-penicillänsäure in 2^0 ml Methylenchlorid und 20 ml Triäthylamin versetzt. Nach 2 Stunden wird bei 20° zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Masser gelöst und die wässrige Lösung mit Aethylacetat gewaschen. Hierauf wird mit Zitronensäure auf pH 2,5 gestellt, und die Säure mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 7*8 ml einer 2-N-Lösung von Natrium-2-äthylcaproat in Aethylacetat versetzt. Das Natriumsalz wird mit Aether ausgefällt und aus Aeeton/Aethylacetat umkristallisiert j Smp. 200° [a]ß5. = +272° (in Wasser, c = l).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(j5-Pyridylaeetoxy)-isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Her-
309829/1150
23015 Λ 2
stellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 13
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel
folgenden Inhalts hergestellt:
/(R}-l-<(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5~yl)-aeeto:^-3-methylbutyl/penioillin-]tfatrium 520 mg
LUVISEOIi 29 mg
Mannit . 20 mg
Talk 19 mg
Magnesiumstearat ' 2 mg
Beispiel 14
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung, bezogen auf 2 ml spritzfertige Lösung, hergestellt:
/(R)-I- <(2^Isopropy1-2H-tetrazQl-5-yl)-aeetoxy^-S-methylbutyl/peniQillin-lfetrium 263 mg
p-HydrozybenzoesBuremethylester 1,1 mg
p-Hydro^benzoesäurepropy !ester 0,135
Dieses Lyophilisat wird in eine Ampulle abgefüllt;
eine derartige Ampulle enthält die lyophilisierten Wirkstoffe für 2,2 ml spritzfertige Lösung. Zur Herstellung von 2,2 ml
spritzfertiger Lösung werden dem Lyophilisat 2 ml Wasser
3 Q 9 8 2 9/1150

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Aeylderivaten der allgemeinen Formel
    R CH0 COO — CH — CO NFI CH— CII'
    d . Γι , ^CH_
    T ^^C N CH
    COOH
    worin T einen C0 ,--Alkylrest und R Puryl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl oder Indolyl,· bedeutet und wobei die Reste R durch Halogen, Hydroxy, C1 .,-Alkyl,
    oder C, -^-Alkylthiο substituiert sein können,
    sowie von Salzen und hydratisieren Formen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-penicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    R CH2"— COOCII COOH II
    in der R und T die obige Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon
    umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewunsciitenfalls in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung dor Formel II verwendet, in der R 5-Tetrazolyl, l-Methyl4bofcrazol-5-yl, 2-Thlenyl, 3-Thienyl, 3-
    .30 9 8 2 0/1150
    -Indolyl, 2~Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl,^5-Methyl-2H-tetrazol 2~ylJ,n5~Methyl--lH-tetrazol-l-yl, 2-ftethy:i/fcetrazol-5-yl, 1-propyl|jfcetrazol-5-yl» 2-Furyl, 2-5yrrolyl oder 3-?yridyl darstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T eine Alljylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T Isobutyl ist.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit R-Konfiguration verwendet.
    U ■) i)
    ) ' 'J /115
    6» Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antibiotisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwertbares Salz davon oder ein Hydrat als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten! nicht toxischen, inerten, an sieh in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien verraiseht.
    7. Präparate mit antibiotischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem,Acylderivat der Formel I gefiiäss Definition in Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch ver-Vfertbaren Salz davon oder einem Hydrat.
    309829/ 1 150
    8. Verbindungen der Formel
    R _ CH2—COO-CH-CO-KH-CH-CH
    Φ ,C-N
    worin T einen Cp^-Alkylrest und R Furyl, I'yrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl oder Indolyl bedeutet und wobei die Reste R durch Halogen, Hydroxy, C, ~- Alkyl, C-j ,-Alkoxy, oder C-, «-Alkylthio substituiert
    sein können, .
    sowie Salze davon und Hydrate dieser Salze.
    9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, in denen R 5-Tetrazolyl, l-Methyl-iH-tetrazol-5-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Indolyl, 2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl, S-Methyl-aH-tetrazol-a-yl, 5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl, 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl, 1-Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl, 2-Furyl, 2-Iyrrolyl oder 3~iyridyl darstellt, sowie Salze und hydratisierte Pormen davon,
    10. Verbindungen gemäss Anspruch 8 oder 9, in denen
    T eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
    11. Verbindungen gemäss Anspruch 8, 9 oder 10, in denen T IßObutyl ist, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
    12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-11, in denen der Acylrest R-Konfiguration aufweist.
    Natrium.
    13. /(R)-l-[(2-Furyl)acetoxy]-3-methylbutyl-/penicillin-
    309829/1150
DE2301542A 1972-01-12 1973-01-12 Acylderivate Pending DE2301542A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH43672A CH565802A5 (de) 1972-01-12 1972-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2301542A1 true DE2301542A1 (de) 1973-07-19

Family

ID=4186977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2301542A Pending DE2301542A1 (de) 1972-01-12 1973-01-12 Acylderivate

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3900464A (de)
JP (1) JPS4880589A (de)
AU (1) AU462293B2 (de)
BE (1) BE793887A (de)
CH (1) CH565802A5 (de)
DE (1) DE2301542A1 (de)
FR (1) FR2181662B1 (de)
GB (1) GB1353578A (de)
IL (1) IL41110A (de)
NL (1) NL7300235A (de)
ZA (1) ZA728924B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1090354A (en) * 1977-07-14 1980-11-25 Miguel A. Ondetti Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767645A (en) * 1971-09-14 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Acylthioacetyl penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
FR2181662B1 (de) 1975-10-10
IL41110A0 (en) 1973-02-28
JPS4880589A (de) 1973-10-29
US3900464A (en) 1975-08-19
AU5027172A (en) 1974-06-20
GB1353578A (en) 1974-05-22
AU462293B2 (en) 1975-06-02
IL41110A (en) 1975-10-15
ZA728924B (en) 1973-09-26
FR2181662A1 (de) 1973-12-07
CH565802A5 (de) 1975-08-29
BE793887A (fr) 1973-07-11
NL7300235A (de) 1973-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE2301544A1 (de) Acylderivate
DE1948943A1 (de) Synthetische Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2301542A1 (de) Acylderivate
DE2055531B2 (de) Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten
DE2163600A1 (de) Acylderivate
DE2135713A1 (de) Neue Acylderivate
EP0000574B1 (de) Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE2165462C2 (de) Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2450668A1 (de) Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2644820A1 (de) Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben
DE1670493A1 (de) Neue Cephalosporansaeurederivate
JPS5852291A (ja) ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤
DE2025415A1 (en) Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella
DE2510570A1 (de) Acylderivate
DE2356755A1 (de) Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung
AT335605B (de) Verfahren zur herstellung neuer acylderivate des antibiotikums ws-4545
AT371122B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephemverbindungen
CH586708A5 (de)
DE2514912A1 (de) Cephalosporine mit alpha-acyloxyessigsaeureseitenkette
AT331410B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-niedrigalkylenpenam-3-carbonsaurederivaten
AT275745B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats
DE1745612C (de) 7 (N Chloralkyl ureido) cephalospo ransauren und deren Salze sowie ein Ver fahren zu deren Herstellung
DE2301545A1 (de) Acylthioverbindungen
DE1670324C3 (de) 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee