DE2135713A1 - Neue Acylderivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Acylderivate, insbesondere solche der 6-Aminopenicillansäure der Formel

-S.

.CH-

-COO-CH-CO-NH-CH- CH
I I I
T ^C N-

CH

COOH

in der X Wasserstoff, Halogen,C₁-C,-Alkyl,

C -C_-Alkylthio, C_n ~Ci,«Alkanoyloxy-methyl, 13 Im χ j

methyl, C -C -Alkoxy-acetamido, Hydroxy-C -C -Alkyl, AmInO-C₁-C -Alkyl, Di-C₁-C -Alkylamlno, C -C -Alkylsulfonamido, C -C -Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Amino, Nitro, Phenyl, Tri fluorine thy 1, Cyano, Pyrrol-1-yl oder Hydroxy, bedeutet, oder zwei benachbarte Gruppen X zusammen C₁-C-2-Alkyleridioxy bedeuten, η eine ganze Zahl rn/iy.4.i97ijo988A/1916

von 1 bis 3 bedeutet, und T eine C₀-C₁--Alkyl- oder Alkenylgruppe oder Cyelopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet,

sowie pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und

hydratisierte Formen davon.

Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Wenn X Fluor darstellt ist η vorzugsweise 1, wenn X Brom darstellt ist η vorzugsweise 1 oder 2.

Beispiele von durch X dargestellten Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, n-Propyl und Isopropyl. Im allgemeinen ist Methyl bevorzugt. Eine Alkyl- oder Alkenylgruppe im Substituenten T kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von solchen Gruppen sind Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, bzw. Vinyl, Allyl, Methallyl, Buteriyl und Pentenyl.Beispiele für Aralky!gruppen sind Benzyl und Phenäthyl.

Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen η 1 oder 2 ist und X Chlor und/oder Brom in 3 und/oder 4-Stellung des Phenylrings darstellt.

Weitere bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen X Methoxy und η 1, 2 oder 3 ist. Bevorzugte Verbindungen sind ausserdem diejenigen,die

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in der weiter unten angegebenen Tabelle der Resultate des primären Screenings gegen verschiedene Organismen aufgeführt sind.

Beispiele pharmazeutisch verwertbarer nicht toxischer Salze sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz j das Ammoniumsalze Erdalkalimetallsalze,wie das Calciumsalz, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N^!-Dibenzyläthyl-äthylen~ diaifiin oder mit Alkylaminen oder Dialkylaminen.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können als optisch reine Isomere und als Diastereomerengemische vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden. Eine Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenieillensäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel

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9 1 ^ ε 7 i

II

in der X, η und T die obige Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Der Schutz der Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure kann z.B. durch Ueberführung in einen leicht abspaltbaren Ester. z.B. den Benzyl-, p-Bromphenacylester oder einen Silylester 2.E, den Trimethylsilylester, oder durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base,wie Triäthylamin, erfolgen

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II kommen z.B. Halide, Azide, Anhydride, reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidester, und Amide, z.B. Iraidazolide in Betracht.

Die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon kann nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man z.B. die freie Säure dai- Formel II mit einem der erwähnten Ester der 6-AminoösnieiI!ansäure mittels eines- Carbodiimide, wie Bicyclohexyloar3OdIiBIiO,, in ei-iem insrtön Lösungsmittel, wie Ssöigogtei%

^:{ Q e Ο i 4 / 1 8 1 6

Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe, z.B. eine p-Bromphenacylestergruppe mittels Kaliumthiophenolat, abspalten. Ein Silylester kann besonders leicht in an sich bekannter Weise mit Wasser entfernt werden. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3^!-sulfonat verwenden.

In einer anderen-Ausführungsform setzt man ein Salz der 6-Aminopenicillansäure, z.B. ein Triälkylammoniumsalz, mit einem reaktionsfälligen funktioneilen Derivat einer Säure der Formel II wie oben erwähnt in einem inerten, z.B. einem der oben genannten Lösungsmittel, um.

In denjenigen Fällen, in denen X eine stärkere basische Gruppe ist als z.B. H₂NCH₂-, ist es zweckmässig, diese basische Aminogruppe vor der Kondensation mit 6-Aminopenicillansäure mit leicht abspaltbaren Schutzgruppen, wie z.B. o-Nitrophenylsulfenyl über das betreffende Chlorid zu schützen und diese Gruppe nach der Kondensation mit 6-Aminopenicillansäure, z.B. mittels Thioacetamid bei pH 2,5-3 bei Temperaturen von -10° bis +10° wieder zu entfernen.

Die Säuren der Formel II können in optisch einheitlicher Form oder auch als Racemate eingesetzt werden. Sie können, so-

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weit sie nicht bekannt oder im folgenden beschrieben sind, in Analogie zu der für einzelne Verbindungen in den folgenden Beispielen beschriebenen Weise hergestellt werden.Beispielsweise kann man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel

HO-CH-COOH III

in der T die obige Bedeutung hat,

mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z.B. einem Anhydrid oder Halogenid einer Verbindung der Formel

COOH IV

in der X und η die obige Bedeutung haben, zu einer Säure der Formel II umsetzen.

Eine weitere Herstellungsweise für Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel III in einen leicht spaltbaren Ester, z.B. den Benzylester oder tei't.-Butylester überführt, diesen Ester mit einem reaktionsfähigen Säurederivat einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Pyridin oder Triäthylamin umsetzt und an-

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schliessend die Estergruppe abspaltet, z.B. einen Bensylester hydrogenolysiert oder einen tert.-Butylester durch milde Säurehydrolyse entfernt.

Eine weitere Herstellungsweise für Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man einen leicht spaltbaren Ester einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung
der Formel

-CH—COOH
T

in der Y Halogen und T die obige Bedeutung haben,
mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Verbindung der Formel IV oder mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie Triathylamin, in einem inerten, z.B. einem der oben genannten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die leicht abspaltbare Estergruppe nach der oben beschriebenen Methode entfernt.

Die Verbindungen der Formel II

COOvIIi COOK

in der X, η und ¹T die obige- Bedeutung haben,

und deren reaktive funktionelle Derivate sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung,

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Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und deren Hydrate sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. Als vorteilhafte Eigenschaj kann weiterhin ihre Stabilität gegenüber der Magensäure erwähnt v/erden. Die Verbindungen können als Therapeutjka und Desinfektionsmittel verwendet werden. Für den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von 200-600 mg in Betracht. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.

Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird aus nachstehender Tabelle ersichtlich.

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Minimale hemmende Konzentration rag/ml

CO OO CO

1 I	Penici1linverbindung\ von Beispiel No. \	in	vitro	in	vivo
1.	Staphylokokkus aureus FDA		Staphylokokkus aureus FDA
3.	0,16		2,3
7.	0,16		3,0
10.	o,3		5
12.	0,6		<25
13-	0,16		0,9
19.	0,16		1,5
20.	0,04		12
21.	0,04		<6
27.	0,3		1,8
31.	o,3		3
34.	0,6		10,8
38.	0,15		2,6
0,16		1,8
Escherichia coli 1346	Escherichia coli 1346
19	31,5
10	48
.5	57
19,5	47
5	51
10	61
19	12
19	18
19,5	27
1,25	47
1,25	47
1,25	12
0,62	23

Die minimale hemmende Konzentration wurde durch doppelte Verdünnungsreihen in Nährboullion ermittelt.

Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen der Formel I,ihre Salze oder hydratisierte Formen davon in Mischung mit einem für die enterale, insbesondere orale, perkutane oder ■ parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial,wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, TaIk₅ pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Trockenampullen, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Kilfsstoffe, „ wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Beispiel· 1

Zu einer auf -15° abgekühlten Lösung von 2,5 g 6-Arninopenicillansäure in einem Gemisch von 25 ml Methylenchlorid und 2,8 ml Triäthylamin tropft man unter Rühren eine Lösung von 2,9 g H-a-(4-Chlorberi2oyloxy)-i&ocapronsäurechlorid in 15 ml Fiethylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird zwanzig Stunder bei 0° aufbewahrt und dann im Vakuum bei 20° eingedampft. Der

Rückstand wird in 50 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit 15 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 0° mit 5 N Schwefelsäure auf pH=2 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden dreimal mit je 10 ml Eiswasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20° eingedampft. Das so erhaltene [ (R)-I—(4-Chlor benzo'yloxy)—5-niGthylbutylJ-penicillin wird bei 5° in 20 ml V/asser suspendiert, die Suspension mit Natriumbicarbonatlösung auf pH~7 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei 20° zur Trockne eingedampft. Man erhält [(R)-l-(4-Chlorbenzoyloxy) -5-methylbutylJ-penj.cillin-Natriurn, das in ml Essigester gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und mit 150 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene Natriumsalz wird abgetrennt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt = 211° Zers. [α] '^; - +202° (c =-- 0,5 in Wasser)·

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- Ld ■=>

Das R-α-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid kanh wie folgt hergestellt werden:

19*8 g R-a=Hydroxy-isooapronsäure werden in 90 ml Pyriä:. gelöst und auf -15° abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 5 4 g p-Chlorbensoylchlorid in 50 ml Methylen-Chlorid. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei -10° gerührt und zwanzig Stunden bei 25° stehen gelassen. Das Pyridin wird im Vakuum bei 50° abdestilliert. Der Rückstand wird unter

Eiszusatz mit J N Salzsäure kongosauer gestellt und mit 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphase -wird zweimal mit 1 H Salzsäure .und zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 4o° eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Benzol suspendiert, die unlösliche p-Ch.1 orbenzoesäure abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft« Das Harz wird in Petroläther gelöst, die Lösung drei Stunden be. 0° aufbewahrt, von einer weiteren Menge 4-Chlorbenz;oesäure abfiltriert und imVakuum bei 4o° eingedampft und der Rückstand getrocknet. Man erhält die R-a-(4-Chlorbenzoyloxy)isocapronsäure ?lo sähflüssiges OeI. [ajjp = +8,0° (c - '!,? in Alkohol).

15*7 G dieser Säure worden in 50 ml abs. Benzol gelo\st, mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und 45 Minuten auf 70° erwärm- "Die Lösung wird im Vakuum bei ^b⁰ eingedampft, ac-r Sirup i'-woi-

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BAD OBlOINAI.

jnal mit je JO ml Benzol eingedampft und das R-α-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid im Vakuum bei 45^a getrocknet und in dieser Form weiterverwendet.

Beispiel 2

Ausgehend von (s)-a-(4-Chlorbenzoyloxy)isocapronsäurechlorid erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 L(S)-I-(4-Chlorbenz oyloxy)-j5-me thy lbutyl] -penicillin-Natrium. U]?⁵ = +160 ΐ 5° (c = 0,5 in Wasser).

Das (S)-α-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden:

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Zu einer auf -50° abgekühlten Lösung von 20 g 4-Chlorbenzoesäure in 160 ml Tetrahydrofuran und 18 ml Triäthylamin werden unter Rühren Innerhalb 20 Minuten 23', 5 g 4-Chlorbenzoyl-Chlorid getropft. Man rührt 30 Minuten bei -30° und tropft dann eine Lösung von 16,9 g (S)-a-Hydroxy-isocapronsäure und 18 ml Triäthylamin in 60 ml Tetrahydrofuran dazu. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei -30° und 12 Stunden bei 20-25° gerührt. Der ungelöste Niederschlag wird abgetrennt und das Piltrat im Vakuum bei 50° eingedampft. Der Sirup wird in 300 ml Essigester gelöst, bei 0° mit 3 N Salzsäure kongosauer

gestellt und die ungelöste 4-Chlorbenzoesäure im Vakuum abfiltriert. Die Essigesterlösung wird abgetrennt, dreimal mit 40 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in 4o ml Benzol suspendiert, die ungelöste 4-Chlorbenzoesaure abgetrennt und das Piltrat im Vakuum bei 4o° eingedampft. Der Sirup wird in 40 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst, vier Stunden bei 25° aufbewahrt und danach die wiederum auskristallisierte 4-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Piltrat ergibt nach dem Eindampfen und Trocknen im Vakuum (S)-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäure als zähflüssiges OeI [a]^° = -8,0°(c = 4,3 in Alkohol).

Die Säure kann, wie im Anschluss an Beispiel 1 für die R-Form beschrieben, in das Chlorid übergeführt werden.

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Beispiel 3

Zu einer auf -40° abgekühlten Lösung von 2,3 g 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch von 25 ml Methylenchlorid und 2,8 ml Triäthylamin tropft man unter Rühren eine Lösung von 3,2 g R-a-(3i^-Dichlorbenzoyloxy)-lsocapronsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 0° aufbewahrt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei

abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Eiswasser gelöst.

Dio wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Aether extrahiert, bei 0° mit 3 N Schwefelsäure auf pH=2 eingestellt und dreimal mil; j?

30 ml Aether extrahiert. Die Aetherfraktionen werden dreimal mit je 15 ml Siswasser gewaschen, Kit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20° eingedampft. Das so erhaltene [ (R)-I-(3>^- Dichlorbenzoyloxy)—3-methylbutyl]-penicillin wird in 30 ml Eiswasser suspendiert, mit Natriumbicarbonatlösung auf pH--? eingestellt, unter Rühren gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 20° eingedampft, !«lan erhält [ (r)-1-.(3,4~ Dichlorbenzoyloxy)—3-methylbutyl]-penicillin-Natrium, das in 15 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und mit 150 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das aus gefallene Natriumsalz wird abgenutscht, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 20° getrocknet, [oj~ -■■■ ° (c = 0,5 in Wasser).

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BAD ORIGINAL

. 16 -

Das R-cr-(3i4--Dichlorbenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid^ kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer -15° kalten Lösung von 10 g R-oc-Hydroxyisocapronsäure in 60 ml Pyridin werden unter Rühren innerhalb zwanzig Minuten 17,5 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid getropft. Man rührt drei.Stunden bei -10° und zwanzig Stunden bei 25°. Das Pyridin wird im Vakuum bei 50° abdestilliert. Der Rückstand wird unter Eiszusatz mit 3N Salzsäure kongosauer gestellt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird zweimal mit 50 ml IN Salzsäure und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen,

mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei ko° eingedampft. Der Rückstand wird in I50 ml tiefsiedendem Petroläther suspendiert. Die unlösliche 3>4-Dichlorbenn;oesäure wird abfiltriert,

das Filtrat im Vakuum bei 40° eingedampft, der Sirup in 50 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst und drei Stunden bei -25° aufbewahrt. Man filtriert von einer kleinen Menge 3,^-Di.chlorbenzoesaure ab und dampft das Piltrat im Vakuum bei 4o° ein. Die ölige R-a-C^i^-Dichlorbenzoyloxyi-isocapronsäure wird im Vakuum bei ho⁶ getrocknet und mit Thionylchlorid in das R-a-(3,4-Dichlorbenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid übergeführt.

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Beispiel 4

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 12,1 g R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-buttersäure in 100 ml abs. Chloroform wird mit 5>1 6 Triäthylamin und 6,Qg Pivaloylchlorid versetzt und anschliessend J50 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure und 10,1 g Triäthylamin in 100 ml abs. Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 70 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 χ 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 1 N Salzsäure auf pH-2,1 eingestellt und dann mit 2 χ 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit BOO ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene I (R,S)-I-(4-Chlorbenzoyloxy)-propyl] -penicillin wird nochmals aus Essigester und tiefsiedendem Petroläther umgefüllt, getrocknet und in 200 ml abs. Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 100 ml abs. Aether, die 25 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsauren! Kalium in Isopropanol enthielten, versetzt. Nach Zugabe von 600 ml tiefsiedendem Petroläther wird dar, ausgefallene I (R,S)-I- (4-Chlorbenzoyloxy )-propyl] -peniciliin-Kaliuin abgesaugt, mit t:l ο friedend em Petroläther ge-

2¹S waschen und getrocknet. Schmelzpunkt; I76-I77⁰ Zers, (o]_D =

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+196° (c = 1 in Wasser).

Die R,S-a-(4~Chlorbenzoyloxy)~butte.rsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von Jl,J> g 4-Chlorbenzoesäure, 51,4 g R,S-oc-Brombuttersäurebenzylester und 22,3 g Triäthylamin in 400 ml abs. Dioxan wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Triäthylarnin- ψ hydrobromid abgesaugt, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wird mit Wasser, eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene R,S-o'.-(4-Chlorbenzoyloxy)-buttersäurebenzylester wird im Hochvakuum destilliert Kp. 14>45°/Ο,Ο5 mmHg.

S R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-buttersäurebenzylester werden in 700 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und 2 χ mit je 150 ml 5-proz. Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit kotiz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit 450 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

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trocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-oc~ (4-Chlorbenzoyloxy)-buttersäure wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 81-82°.

Beispiel 5

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 10,7 g R,S-a-(3-Chlorbenzoyloxy)-buttersäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 4,5 ß Triäthylamin und 5*3 ß Pivaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 9*5 E 6-Aminopenicillansäure und 8,9 6 Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 70 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 2 χ 100 ml Aether extrahiert, auf abgekühlt, mit 1 N Salzsäure auf pH=2,l eingestellt und mit 2 χ 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 250 ml V/asser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum·auf ca. 100 ml eingeengt und mit 800 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene l(R,S)-I- (3-Chlor-

benzoyloxy)-propyl] penicillin wird nochmals aus Essigester

und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und in 200 ml abs. Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Kiskühlung mit 100 ml abs. Aether, die 22 ml einer 2 M Lösung · von 2-äthyl-eaproncaurem Kalium in Isopropanol enthalten, ver-

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» 20 ■-

t= Mach Zugabe von 700 ml tief siedendem Petroläther wird das ausgefallene [ (R,S)-I- (3~Chlorbenzoyloxy)-propylJ ■-psnicillin-Kalium abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther

25 gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 140° Zers.j 1«]~ +l6l°

(c =s 1 in Wasser) ο

Die R,S-a-(3 -Chlorbenzoyloxy)-buttersäure kann wie folgt her

gestellt werden:

Eine Lösung von 31*3 g 3-Chlorbenzoesäure, 51*^j* ß R,S-a-Brombuttersäurebenzylester und 22,3 S Triäthylamin in 400 ml absolutem Dioxan wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Triäthylamin-hydrobromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ■tflrd in 500 ml Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wird mit Wasser* eiskalter 5-proz.' Natriurnbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im 7akuum eingedampft«, Der zurückgebliebene R,S-ff-(3-Chlorbensoyl» ■üzqf) -butt ersaurebenzylest er wird im Hochvakuum destilliert. Ky a 143-145°/0,01 mmHg.

29*6 g R,S-a-(3-Chlorbenzoyloxy)-buttei¹säure-ben;:3^rlester werden' in 650 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis ■sup Aufnahme uhr theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml Essigecter gelöst. Die Sss:lgesfcerlösung wird mit Wasser gewaschen und 2 χ mit je

ml

r!at

r:lüi?!bi carbonate lösung extrahiert,. Die alkalisch'·-

1818

Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit 450 ml Essigester extrahiert:. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-a-(3-Chlorbenzoyloxy)-buttersäure wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 8O-8l°.

Beispiel 6

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 13,9 g R,S-oc-(j5,4-Dichlorbenzoyloxy)-buttersäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 5,1 g Triäthylamin und 6,0 g Pivaloylchlorid versetzt und J)O Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure und 10,1 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 70 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 2 χ 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit IN Salzsäure auf pH=2,0 eingestellt und mit 2 χ 300 ml Esnigester extrahiert.Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, Im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 8OO ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene [ (R,S)-1—(3,4-Dichlor-

benzoy3oxy)-propyl] penicillin wird nochmals aus Essigester

und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und in

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150 ml absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Eiskühlung mit 100 ml absolutem Aether., die 25 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsaurem Kalium in Isopropanol enthalten, versetzt. Nach Zugabe von 700 ml tiefsiedendem Petroläther wird das ausgefallene [(R,S)-I-(^,4-

Dichlorbenzoyloxy)-propyl] penioillin-Kalium abgesaugt, mit

tiefsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 180° Zers.j [a]^⁵ + 155° (c = 1 in Wasser).

P Die R,S-a-(j5.»4-Dichlorbenzoyloxy) -buttersäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 38,4 g 3,4-Dichlorbenzoesäure, 51*4 g R,S-a-Brombuttersäurebenzylester und 22,3 g Triäthylamin in 400 inl absolutem Dioxan wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht α Nach dem Abkühlen wird das Triäthylamin-hydrobrornid abgesaugt und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen. Die Essigesterlosung wird mit Wasser, eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.. Der zurückgebliebene R,S-a-(3*4-Dichlorbenzoyloxy)-buttersäurebenzylester wird im Hochvakuum destilliert Kp. 151-152°/0,01 raniHg.

32,8 g R,S-a-(3,4-Dichlorbenzoyloxy)-buttersäure-ben7.;_y ^rlester werden in 650 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Hg-Iienge hydriert.

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Der Katalysator wird abgetrennt, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Ruckstand in 500 ml Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und 2 χ mit je
150 ml 5-P^oz. Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die, alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit 450 ml Essigester extrahiert. Die
.Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S~oc-(j5,4-Diehlorbenzoyloxy)-buttersäure wird aus Cyclohexan um-1ert. Schmelzpunkt 121-122°.

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Beis£del_J7

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 6-Aminopeniciil£u·* säure und R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäure das [(R,S)~ l-(4-Chlorbenzoyloxy)-3~methylbutylJ-penicillin-Natrium, Ca]!? * + 162,5° (c = 0,5 in Wasser). Das R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy J-isocapronsäurechlorid-kann folgendermaßen hergestellt werden s

100 g R^S-a-Brom-isocapronsäure, 75 ml Benzylalkohol, 1 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 600 ml abs. Toluol werden 6 Stunden an einem Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit Kaliumbioarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen., über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur Entfernung von überschüssigem Benzylalkohol wird noch 1 Stunde im Rotationsverdampfer bei 0,1 Torr und 70° Badtemperatur an einem C0₂/Aeet;v Kühler"destilliert. Man erhält 145 6 bei 0,1 Torr und 70° Badtemperatur nicht destillierbaren R,i3--a-Brom-isoec.pronsäurt>benzylester, n_ß = 1,5132. Der Benzylester wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

145 g RjS-ct-Brom-isocapronsäure-benzylester in 1 Liter

Dimethylformamid werden unter Rühren und .Begasen mit Stickstoff ■v;r.r"tionenwelse mit 126 g Matriumsalz der 4-Chlorbenzoesäure ver- -·:Ά'::'ΰ \ΚΛά anschlioßsend unter ßühren 2 Stunden auf 120^c er-

wärmt. Nach dem Abkühlen wird auf ein Eis/Wassergemisch ausgegossen und mit hochsiedendem Petroläther extrahiert. Die Petrolätherphasen werden mit Wasser, verd. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, i:n Vakuum stark eingeengt und' bei 0,1 Torr, bei 6o° getrocknet. Man erhält 174 g rohen R^-oc-^-Chlorbenzoyloxy^isocapronsäurebenzylester.

174- g des rohen R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäurebenzylesters werden in Ö00 ml abs. Alkohol nach Zusatz von 3 g Palladiurnkohle 5$ hydriert. Nach Aufnahme von 10,1 Liter Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in JOO ml hochsiedendem Potroläther unter Erwärmen gelöst, filtriert und bei 0° kristallisiert. Man erhält 107 g R>S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäure, Schmelzpunkt 97-9ö°.

15 g R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäure werden in 45 ml Benzol 2 Stunden mit 12 ml Thionylchlorid erwärmt, eingedampft und dreimal mit je 30 ml Benzol im Vakuum bei 55° eingedampft und getrocknet. Man erhält 16 g R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-1nocapror)säurechlorid, das als Rohprodukt weiterverwendet wird.

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Beispiel 8

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 10,4 g R,S-a-(Benzoyl· oxy)-buttersäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 5*1 g Triäthylamin und 6,0 g Pivaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure und 10,1 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die W Reaktionslösung wird J5 Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 2 χ 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH = 2,5 eingestellt und mit 2 χ 250 rnl Essigester extrahiert. 'Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet., im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 800 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene L(R,S)-I-(Benzoyloxy)-ρropy1j-penicillin wird nochmals aus Essigester und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und in 100 ml absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Siskühlung mit 100 ml absolutem Aether, die 25 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsaurem Kalium in Isopropanol enthalten,, versetzt. Nach Zugabe von 700 ml tiefsiedendem Petroläther wird .das "ausgefallene {(R,S)-l-(Benzoylox,y^r)-prⁱopyl]-penicil-¹.in-Kalium abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen, getrocknet und aus Wasser-Alkohol unikrlstalllsiert. Schmelzpunkt

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188° Zers.j Ul^ + 230° (c = l,o6 in Wasser).

Die R,S-oc-(Benzoyloxy) -buttersäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 12,2 g Benzoesäure, 25*7 g R,S-oc-Brombuttersäurebenzylester und 11,1 g Triethylamin in 200 ml absolutem Dioxan wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Triäthyläminhydrobromid abgesaugt und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Eosigcster aufgenommen. Die Essigestorlosung wird mit Wasser, eiskalter 5-proz. Hatriuinbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ini Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene R,S-a-(Benzoyloxy)-buttersäurebenzylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 120-122°/0,01 mm Hg.

14,8 g R,S-a-(Benzoyloxy)-buttersäurebenzylester werden in 300 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/O bis zur Aufnahme der theoretischen Hp-Menge hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 300 ml Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit V/asser gewaschen und zweimal mit Je 100 ml 5-proz. Nat r iumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit 3 η Salzsäure kon.gosauer gestellt und mit 300 ml Essigester extrahiert. Die EEslsenterlb'sung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und irn

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Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-oc-(Benzoyloxy)-buttor säure wird aus Essigester-tief siedendem Petroläther um kristall I: siert. Schmelzpunkt 85-06°.

Beispiel 9

3jO4 g R-2-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-phenyl-propionsäure werden in .10 ml Thionylchlorid 2 Stunden arn Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand zweimal mit Benzol einer Azeotropdestillation unterworfen. Das zurückbleibende OeI (J, h g) wird in 20 ml Methylciiohlorid gelöst und bei 0° unter Rühren zu einer Lösung von 2,16 g 6-Aminopenicillannäure in JO ml Methylenchlorid und 2,8 ml Triäthylarnin gegeben. Nach 2 l/2 Stunden wird das Rcaktiorißgemisa im Vakuum bei 30° eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumbicarboriat auf pH 8 eingestellt unc

mit Aether gewaschen. Nach dem Ansäuern auf pH 2,2 mit J n HCl wird das Penicillin mit Essigester ausgezogen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum bei J° eingeengt.

Der ölige Rückstand (5*2 g) wird in wenig Isopropanol gelöst und mit 5 ml einer 2 η Lösung von 2-äthyl-capronsauren; Kalium in Essigester versetzt. Durch Zusatz von Isopropylather wird j, (R)= l-(4-tti!orbenzoylox.y )-phoiii.ithyl] -penicillin- Kalium

ausgefällt _β

1iiiSI/ 1 i 1 B

Schmelzpunkt: 145° (Zers.)

[α]ψ + 140,8° (c = 1,0 in Alkohol)·

Die R-2-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-pheny!propionsäure kann wie folgt dargestellt werden:

18,8 g R-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäurebenzylester v/erden in I50 ml Pyrldin gelöst, auf 0° gekühlt und mit 13 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach einer Stunde fügt man 20 ml Methanol zu, lässt 15 Minuten stehen und verdünnt mit Aether. Unter Eiskühlung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der ölige Rückstand wird in 200 ml Alkohol unter Zusatz von 1 g Palladiumkohle (5,o-ig) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die Säure mit verdünnter Sodalösung extrahiert. Nach dom Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Aether ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Die R-2-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-pheriy!propionsäure schmilzt bei 139-140°.

L«Jt!⁵ + 69,2° (c = 3,5 in Alkohol).

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Beispiel 10

5*1 S R,S-ot-(4-Fluorbenzoyloxy)-isocapronsäure werden in 20 ml Thionylchlorid 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird anschliessend eingeengt und zweimal mit Benzol azeotropiert. Der ölige Rückstand (5,2 g) wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° unter Rühren zu einer Lösung von 4,32 g (20 mMol) 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Methylenchlorid und 5*6 ml Triäthylamln zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 0° stehen gelassen und anschliessend bei 30° eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst, die Lösung mit verd. Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 gestellt und mit Aether gewaschen. Anschliessend wird mit 3 η Salzsäure auf pH 2,2 angesäuert und das Penicillin mit Essigester ausgezogen. Nach dem Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und mit 10 ml einer 2 η Lösung von 2-äthylcaprorisaurein Kalium in Essigester versetzt. Durch Zusatz von tiefsiedendem

penicillin

Petroläther wird das I (RS)-I-('(--Pluorbenzoyloxy)-3-methylbutyl] -/

Kalium ausgefällt.

¹ Schmelzpunkt 110° (Zersetzung) [a]^⁵ + 173,6° (c = 1,0 in Alkohol).

Die R,S-a-(4-Fluorbenzoyloxy)-isocapronsäure kann wie folgt dargestellt werden:

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11*5 S RiS-cc-Hydroxylsocapronsäurebenzylester werden in 50 ml Pyridin gelöst und bei 0° mit 8,2 g 4-Fluorbenzoylehlorid versetzt. Nach 4 l/2 Stunden gibt man 20 ml Methanol zu und lässt 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird die Lösung mit Aether verdünnt, unter Eiskühlung mit verd. Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der ölige Rückstand wird in 200 ml Methanol unter Zusatz von 1 s ^polladiumkohle (5#-ig) hydriert. Nach beendeter Wasseret of !""aufnahme wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die Säure mit verdünnter Natrlumbicarbonatlösung ausgezogen. Nach dem Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei die R,S-a-(4-Fluorbenzoyloxy)-isocapronsäure als OeI erhalten wird.

Beispiel 11

Eine auf -I5⁰ abgekühlte Lösung von 3,7 g R,S-a-(2-Chlor-4-fluorbenzoyloxy)-buttersäure in 50 ml absolutem Chloroform wird mit 1,4 g Triäthylamin und 1,7 ß Pivaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte LScung von 3,0 g 6-Aminopenicillansäure und 2,8g Triethylamin in 50 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Heaktionslösung wird 3 Stunden bei -10" gerUhrt und 48 3tür.-Jon

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Zers.;

bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Eiswasser gelöst. Die ·. wässerige Lösung wird mit zweimal 50 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH ■-- 2,1 eingestellt- und mit zweimal 100 ml Essigester/extrahiert. Die Ensigesterlösung wird mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 400 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene [(R,S)-I-(2-Chlor-4-fluorbenzoyloxy)-propylj-penicillin wird nochmals aus Essigester und tiefsiedendem Petroläther umgefüllt, getrocknet und in 100 ml abs. Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Eiskühlung mit 100 ml absolutein Aether, die 7 ml einer 2 M Lösung von 2-ätbylcapronsaurern Kalium in Isopropanol enthalten, versetzt. Nach Zugabe von 200 ml absolutem Aether wird das ausgefallene t(R,r>)~l-(2-Chlor-4-fluorbenzoyloxy)-propyl]-penicillin-Kalium abgesaugt, mit absolutem Aether gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 150°

lot]?⁵ -1- 139° (c - 1 in Was:.;or).

¹D

Die R,S-a-(2-Chlor-4-fluorbenzo;Aoxy)-buttersäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10,0 g a-Chlor-^l-fluorbenzoesäure, 1^JI,8 g H,S-cx-Brombutterüäurebenr.y]ester und 6,4 g Triuthylamiu in 100 ml absolutem Dioxan wird 20 Stunden untvr Rückriu^s

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BAD OBiGINAL

gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Triäthylamin-hydrobromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in ;500 ml Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser, eiskalter i5-proz. Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene R,S~a-(2-Chlor-4--fluorbenzoyloxy)-butter·- säurebenzylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp. Γ50-132⁰/ 0,03 mm Hg.

9»^ ß R,S-a-(2-Chlor-4-fluorbenzoyloxy)-buttersäurebenaylester v/erden in 200 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Piltrat im Vekuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Essigester gelöst. Die Eüsigesterlösung wird mit V/asser gewaschen und zweimal mit je 80 ml 5-proz. Hatriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konz. Salzsäure kcngosauer gestellt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigestorlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-a-(2-Chlor-4-fluorbenzoyloxy)-buttersäure wird aus Cyclohexan umkristalliniert. Schmolzpunkt 8>-ϋ4^ο.

Beispiel 12

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 12,6 g R,S-a-(3-Brom-109884/1916

benzoyloxy)-capronsäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 4,0 g Triäthylamin und 4,8 β Pivaloylchlorid versetzt und JO Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 8,7,S 6-Aminopenicillansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand· in 200 ml Eiswasser gelöst. Die wässerige

fc Lösung wird mit zweimal 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH = 2,5 eingestellt und mit zweimal 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit zweimal 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 600 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene[(R,S)~ l-(3-Brombenzoyloxy)-pentyl]-penicillin wird nochmals aus ' Essigester und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und in 200 ml absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird

" filtriert und unter Rühren und Eiskühlun;; mit 200 ml absolutem Aether, die 20 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylce.pronsaurem Kalium in Essigester enthalten, versetzt. Nach Zugabe von 600 ml tiefsiederidem Petroläther wird das ausgefallene L(R,S)-l-(3-Brombenzoyloxy)-pentyl] -penicillin—i&llum abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 150° Zers.j

I cc J Jp + 137° (c =1 in Wasser).

Die R,S-a-(3-Brombenzoyloxy)-capronsäure kann wie folgt 1098 84/1916

hergestellt werden:

Eine Lösung von JO,2 g m-Brombenzoesäure, 25*1 g R,S-oc-Bromcapronsäure-t-butylester und 16,2 g Triäthylarnin in 250 ml. absolutem Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 100° gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in einer Mischung von 600 ml Essigester und 300 ml Viesser gelöst. Die Essigesterphase wird mit 300 ml Yiasser, zweimal mit je 200 ml eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zurückgebliebene R,S-a-(3-Brombenaoyloxy)-capronsäure-t-butyleüter wird in 50 ml wasserfreier Trifluorescigsäure gelöst. Die Lösung wird nach 50 Minuten Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene R,S-a-(3-Brombenzoyloxy)-capronsäure wird aus Cyclohexan-ticfsiedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 79-00°.

Beispiel Ij

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 13,5 g R,S-cc-(2~ Chi:·.rbenzoyloxy)-capronsäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 5,1 g Triethylamin und 6,0 g Pivaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -4o° abgekühlte Lösung von 10,8 β 6-AminoponJcillansHure und 10,1 g Trläthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hiny.Ufjegeben. Die

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Reaktionslösung wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ab- , gedampft und der Rückstand in 150 ml Eicwasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit zweimal 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH = 2,2 eingestellt und mit zweimal 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit zweimal 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit ψ 800 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das aufgefallene ((R,S)-l-(2-Chlorbenaoyloxy)-pentyl]-penicillin wird nochmals aus Essigester und tief siedendem Pctrolu.tb.er unigefällt, getrocknet und in 100 ml absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Ei. ο müh lung mit I50 ml absolutem Aether, die 20 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronnaurem Kalium in Essigester enthalten, vorsetzt. Nach Zugabe von 7'üO ml tiefsiedendem Petroläther wird das ausgefallene [(R,S)-l-(2-Chlorbenzoyloxy)-pentylj-penicillin-Kalium abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 147° Zers.;

Ia]-Jp + 146° (c β 1 in Wasser).

Die R,S-a-(2--Chlorbenzoyloxy)~cnpron.säure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine auf -K>° <ibr;oküli.1to Lööiu;;;: von 42,2 \\ H,S-a-HydroxyäurobenHyleKtur· in I50 ml absohw.cMii Pyrid'n wjivl im Lauf«»

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BAD ORIGINAL

von 15 Minuten mit einer Lösung von j58,3 S 3-Chlorbenzoylchlorid in J30 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in einer Mischung von JOO ml Essigester und I50 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird zweimal mit 150 ml eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung,zweimal mit I50 ml 1 η Salzsäure und 150 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, R_iS~a-(2-Ghlorbensoyloxy)-capronsäurebQnzylester,wird in 1000 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen HL»Menge hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 450 ml Essigaster gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 2^30 ml eiskalter 5~proz · Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird rnLt V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-a-(2-Chlorbenzoyloxy)-capronsäuro wird aus Cyclohexan-tiefsledendem Petroläther urnkristall islert. Schmelzpun.it 65-66°.

Beispiel 1Λ

Einu auf -13° abgekühlte Lörsung von 13*5 S R,S-a-(^-Chlor-

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-iA^-r-O uA;j BAD ORIGINAt

■ - 38 -

benzoyloxy)-capronsaure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 5*1 S Triäthylamin und 6,0 g Pivaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird-eine axif -4o° abgekühlte Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure und 10,1 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird j5 Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfeint und der Rückstand in I50 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird mit zweimal 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgei-rühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH =2,0 eingestellt und mit zweimal 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit zweimal 250 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 8OO ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene I(R,S)-l-(4~Chlorben i'-oy I-oxy)-pentyl]-penicillin wird nochmals aus Esslgester und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und in 100 ml absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Eiskühlung mit 100 ml absolutem Aether, die 20 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsaurem Kaliuni in Kssigester enthalten, versetzt. Nach Zugabe von 700 ml tiefsiedendem Petroläther wird das ausgefallene [ (RjS)-l-(4-Chlorbenzoylo.xy)>pentyl]-penicillin-Kälium abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt I65⁰ Zers.j + 161° (c = 1 in Wasser).

Die R.S-a-C^-ChlorbenzoyloxyJ-capronsäure kann wie folgt hergestellt werden= _10g884/1916 .

BAD ORfGiNAL

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 39,Og R,S-a-Hydroxycapronsäurebenzylester in 100 ml absolutem Pyridin wird im Laufe von 20 Minuten mit einer Lösung von 35*0 g 4-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in einer· Mischung von JOO ml Essigester und 150 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird zweimal mit 150 ml eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 150 ml 1 η Salzsäure und 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zurückgebliebene R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-capronsäurebenzylester wird in öOO ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen !!,,-Menge hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 400 ml Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 200 ml eiskalter 5-P^roz. Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit ^onz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene RjS-a-^-ChlorbenzoyloxjO-capronsaur-e wird aus Cyclohexan-tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 71-72°.

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Beispiel 15

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 10,2 g R,S-a-(4-Chlorbenzoyloxy)-valeriansäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 4,0 g Triäthylamin und 4,8 g Pivaloylchlorid. versetzt und 50 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° abgekühlte Lösung von 8,7 g 6-Aminopenicillansäure und 8,1 Triäthylainin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die ReaktionslöGin;;:; * wird 3 Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in I50 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird mit zweimal 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit 3 η Salzsäure auf pH =2,0 eingestellt und zweimal mit 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlößimg wird zweiniol mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 8OO ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene [ (R,S)-I-(4-Chlorbenz.oyloxy)-butyl]-penicillin wird nochmals aus Essigostcr und tiefsiedenden Petroläther urngefälD. t, getrocknet und j η 100 r.il absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren und Eiskühlung mit 50 ml absolutem Aether, die 18 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsaurem Kalium in Hnsigester enthalten, verbotγΛ. Nach Zugabe von 8OO ml tiefsiedendem Petroläther wird das ausgefallene I (R,S )-l~(4-Chlorberi/:oyloj,_tv )-butyl] -penicilli n-Ka] Ium abgesaugt, mit tiefsiedenuem PetroluUu.-r gewa^chon und jjotroc.:- net. üehiiud^punkt 130⁰ /'(.u'h.j [a]^ H- ] yo° (c =■= 1 in \!:iw\-).

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BADORiGlNAL

Die R,S-oc-(4-Chlorbenzoyloxy)-valeriansäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Losung von 25,5 S ^-Chlorbenzoesäure, 23,7 g RjS-tt-Brorftvalcriansäure-t-butylester und 15*2 g Triethylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 100° gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in einer Mischung von 500 ml Essigester und 200 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphnse wird zweimal mit je 150 ml eiskalter 5-proz. llatriii-iibicarboriat lösung und zweimal mit je 150 ml V/aaser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dor zurückgebliebene R,S-cc-(4-Chlorbenzoyloxy)-*^rali-:rif!.ru;nuj'G-t-butylester wird in 50 ml wasserfreier Trifluoresfrikoüure gelöst. Die Lösung wird nach JO Minuten stehen bei Taumr.enpcratur im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene R_iS-a-('i«Chlorbenzoyloxy)~valeriansäure wird aus Cyclohfjxan-tief siedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 62-64°.

Beispiel 16

Elno auf -15° abgekühlte Lösung von 12,8 g R,S-a-(4-Chloroenzoyloxy )-.örir',i/ohsUure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit ^',(j g Triüt/nylamin und '5,^ g Plvaloylchlorid versetzt und JQ Minuten bei -15° gerüurt. Dann wird eine auf -^l\0° abgekühlte

109884/1916 BAD ORiGINAL

Lösung von 9*8 g 6-Aminopenicillansäure und 9*1 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Chloroform hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird jj Stunden bei -10° gerührt und 48 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 150 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird mit zweimal 100 ml Aether extrahiert, auf 2° abgekühlt, mit J η Salzsäure auf. pH = 2,0 eingestellt und mit zweimal 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird zweimal mit 250 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 800 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene [ (R,S)-l-(4-Chlorben'.5oyl~ oxy)-hexylJ-penicillin wird nochmals aus Essigester und tiefsiedendein Petroläther umgefällt, getrocknet und in 100 ml Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit einer eiskalten Lösung von 5*4 g Natriuinbicarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Der Aether wird im Vakuum abgedampft und die wässerige Lösung mit Eisessig auf pH = 6,0 eingestellt, mit 300 ml Isopropanol verdünnt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 800 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene [(R_iS)-l-(4-Chlorbenzoyloxy)~hexyl]-penicillin-Natrium wird abgesaugt, mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen, in 200 ml Essigester gelöst,durch Zugabe von 800 ml tiefsiedendem Petroläther wieder ausgefällt, abgesaugt und getrocknet. Schmelzpunkt 177° Zers.; Ia]Jp + I58⁰ (c = 1 in Wasser).

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Die R,S-a-(fy-Chlorbenzoyloxy)-önanthsäure kann wie folgt hergestellt werden:'

Eine auf -15° abgekühlte Lösung von 40,8 g R,S-oc-Hydroxyönanthsäurebenzylester in 100 ml absolutem Pyridln wird im Laufe von 20 Minuten mit einer Lösung von 35*0 g 4-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Rauintemperatur gerührt und anschllessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 300 ml Essigester und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigosterphase wird zweimal mit 150 ml eiskalter 5-proz. Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 150 ml In Salzsäure und zweimal 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zurückgebliebene R,S-ct-(4-Chlorböiizoyloxy) -önanthsäurebenzylester wird in 1000 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen H₂-Honge hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 550 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 250 ml eiskalter 5-proz. NatriumbicarbonatlÖ£-;urxs extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konz. Salzsäure kongosauer pjestellt und mit 500 ml Essigestcr extrahiert. Die Essigestcrlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magneniur.iRulfat pe trocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene R,S-a-(4-Chlorbcnzoyloxy)-önanthsäuro · wird aus tiefsiedendem PetrolUlher uiükr.tr;tallislort. Schmolzpunkt 7^-75*. 109884/1916

Beispiel 17

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 10,2 g R,S-2-(4-Chlorbenzoyloxy)-4-pentensäure in 120 "ml abs. Chloroform wird mit 5,6 ml Triethylamin und 4,8 g_;.Pivaloylehlorid versetzt und 50 Minuten bei -15° gerührt. Dann wird eine auf -40° gekühlte Lösung von 8,7 S 6-Aminopenicillansäure und 11,2 ml Triäthylamin in 200 ml Chloroform zugegeben. Die Reaktionslösung wird J> Stunden bei -10° gerührt und sodann 70 Stunden bei 4° stehengelassen« Das Lösungsmittel-wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 100 ml Aether extrahiert, auf 2° gekühlt, mit 1 η Salzsäure auf etwa pH 2 gestellt und zweimal mit 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigestcrlösung wird mit Wasser· gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von 80 ml eingeengt. Auf Zusatz von 800 ml tiefsiedendem Petroläther fällt das l(R,S)-l-(4-Chlorbenzoyloxy)-j5--butenyl] -penicillin aus. Dieses Produkt wird nochmals aus Essigester und tiefsiedendem Petroläther umgefällt, getrocknet und sodann in 200 ml abs. Aether gelöst. Die Losung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 100 ml abs. Aether, der 20 ml einer 2 M Lösung von 2-äthylcapronsaurem Kalium in Essigester enthält, versetzt. Man setzt dann 700 ml tiefsiedenden Petroläther zu und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 5,8 g I (R,S)-l-(4~Chlurben:'.oyloxy)-j5-bulenyl] penicillin-Kalium, Schmelzpunkt 185° (Zers.), la J ^ = +205,6° (c = 1 in Wasser).

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BAD ORIGINAL

Die R,S-2-(4-Chlorbenzoyloxy)-4-pentensäure kann wie folgt hergestellt werden:

49*6 g 2-Allylglycin und j55 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in 6OO ml 'Eisessig innerhalb J5 Stunden bei 20-50° mit 59 g Isoamylnitrit versetzt. Man rührt 24 Stunden bei 20-50° und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die ätherische Lösung mit lO^iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden kongosauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 45,1 1 öliges R,S-2-Acetoxy-4-pentensäure, die bei -10° in 600 ml Methylenchlorid, 600 ml Isobuten und 4· ml koriz. Schwefelsäure gelöst wird. Nach 44-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Isobuten abgedampft und die Methylenchloridlösung mit lO^iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges R,S-2-Acetoxy~4-pentensäure-tert .-· butylester, Kp. 47°/O,l mm, n^² = 1,4260.

46,4 g dieses Esters werden in 50 ml Methanol und 25 ml Wasser bei 10° unter Rühren innerhalb von I5 Minuten mit 108 ml 2 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Aether extrahiert. Aufarbeiten des ätherischen Extraktes liefert jj4,9 g rohen H,S-2-Hydroxy-4-pentensäure-tert-butyleßter. Der Ester wird

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M'iiCHf-iO <ΖΑΐ BADQFUGINAL

in 200 ml Pyridin bei -5° innerhalb von 15 Minuten mit 35 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, verdampft das Pyridin und verteilt den Rückstand zwischen Aether und 10$iger Kaliumhydrogenearbonatlösung. Die ätherische Phase wird aufgearbeitet und liefert 62,7 g rollen 2-(4-Chlorbenzoyloxy)-4-pentensäure-tert.-butylester, der mit 80 ml Trlfluoressigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Die Säure wird sodann unter vermindertem Druck P entfernt, der Rückstand in Aether aufgenommen und die ätherineho Lösung mit 10$iger Kaliumhydrogencarbonatlösung erschöpfend extrahiert. Die wässrige Phaoe wird kongosauer gestellt und mit Aether extrahiert. Aufarbeiten der ätherischen Phase liefert 2-(4-Chlorbenzoyloxy)-4-pentensäure vom Schmelzpunkt 56-50° (aus Hexan).

Beispiel l8

8,5 g (R,S)-*-(4-Tetrahydron/mnyloxy_methyl-ben3oyloxy)-ii.: capronsäure werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt.3,4 ml Triäthylamin zu, kühlt auf 0 und lässt unter Rühren 3,72 ml Chlorameisensäureisobutylester zutropfen. Es wird während 3 Stunden bei 0 gerührt und dann eine Lösung von 5,25 g 6-Aminopenicillansäure in J>0 ml Methylenchlorid und 10,2 ml Triäthylamin zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird . in Wasser gelöst und die Lösung mit Aether gewaschen. An-

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schliessend wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und das ausgefallene Penicillin mit Essigester extrahiert. Die Sssigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Isopropanol gelöst und mit 10 ml einer 2 N Lösung von äthylcapronsaurem Natrium in Essigester versetzt. Durch Zugabe von Isopropylather wird das [(R,S)-I-(4-Hydroxymethy1-benzoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin-Natriuni ausgefällt. Ausbeute 10,0 g; Schmelzpunkt 200° (Zers.); [a]_D - 104,6° (c = 1 in Alkohol).

Die (R,S)-a-(4-Tetrahydropyranyloxymethyl-benzoyloxy-isocapronsäure wird wie folgt hergestellt: 9,4 g (R,S)-a-Bromisocapronsaurebenzylester und 8,5 E des Natriumoalses von p-Hydroxymsthylbenzoesäuretetrahydropyranyläther werden in 100 ml Dime,thylfoi-mamid 4,5 Stunden unter Rühren auf 120 erwärmt. Anschliessend wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Natriunbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der (R,S)-a-(4-Tetrahydropyranyloxyraethyl-benzoyloxy)-isocapronsäurebenzylester wird in Methanol unter Zusatz von Fd/C hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Mgfn erhält die (R,S)-a-(4-Tetrahydropyranyloxymethyl-benzoylox-y)-isocapronsäure als gelb-braunes OeI (8,5 g).

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Beispiel 19

12_S8 g (R)-oi-(ty-MethoxymethylbenzoyloxyJ-isocapronsäure

v/erden in 50 "ml absolutem Benzol und 30 ml Thionylchlorid 2 Stunden asa Rückfluss erwärmt» Anseliliessend wird im Vakuum sur Trockene eingeengt und 2 mal mit Benzol azeotropiert. Der ölige Rückstand wird in 50 rnl Methylene hl or id gelöst und bei 0 unter Rühren in eine Lösung von 9,8 g 6-Aminopenicillansäure in 50 roi Methylenchlorid und 19*2 ml 'Triethylamin eingetragen» Das Reaktionsgeaisoh wird über Nacht bei 0 stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt» Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Aether gewaschen ο Anschliessend wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2c,5 angesäuert und das ausgefallene Penicillin mit Essig« ester extrahierte Die Essigesterlösung wird mit. Wasser gewaschen₅ über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 19*1 einer 2 H Lösung von ath3rlca.pr0nsa.urem Natrium in Sssigester versetzt0 Durch Zugabe von Isopropyläther wird das [(R)-I-(4-Methoz3rmethyl-benzoyl-oxy)-3~methylbutyl 3-penici IHn=Ha trium ausgefällte Ausbeute 11^9 si Schraelsptmlct? 180 (Zei»s,)| ί^ΐψ * 169,4 g (ο = 1 in Alkohol)«

Die (R) ~ct~ (4~MethoxymethyIbenzoy 1 ozij)»is00apronsäure kann wie folgt hergesfeellt vierden? l6_sG g {Ej-iX-Hydrox^iso-

ter¹ und 10.„5 ^ffll Triafchylaaizi werden in

100 ml absolutem Tetrahydrofuran auf -10 gekühlt. Unter Rühren werden 13,3 g p-Methoxymethylbenzoylchlorid in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene'eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und letztere Lösung successive mit verdünnter Salzsäure, V/asser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol unter Zusatz von Pd/C hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Säure mit 1 N Natronlaug« ausgezogen. Letztere Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die .Säure mit Essigester extrahiert. Nach dem Waschen mit V/asser und Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält die (R)--"- (4-Methoxymethylbenzoyloxy)~isocapronsäure als öligen Rückstand (12,8 g).

Beispiel 20

Ausgehend von (R)~c<(4-Acetoxymethyl-benzoyloxy)-isocapronsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel I9 [(R)-I-(4-Acetoxymethy1-benzoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin-

Natritim. Schmelzpunkt: I85⁰ (Zers.) MjP + 99,2° (0 = 1 in Alkohol).

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Die (R)-<*-(4-Aeetoxymethyl-benzoyloxy)-isocapronsäure wird wie folgt hergestellt: 6,86 g (R)-oC-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester und 4,5 ml Triäthylamin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10° gekühlt. Unter Rühren werden 6,87 g p~Acetoxymethy!'benzotrichlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und die Lösung successive mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester unter Zusatz von Pd/C hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird im Vakuum eingeengt. Die (R)-·.<-(4-Acetoxymethyl-benzoyloxy)-isocapronsäure wird als gelbes OeI erhalten (3,7 s)·

Beispiel 21

Ausgehend von (R)-ci-(4-Phenylbenzoyloxy)-isocapronsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel I9 [(R)-^-Methyi-1-(4-phenyl-benzoyloxy)-butyl]-penioillin-Natrium. Schmelzpunkt: 225° (Zers.) WJp + 126,4° (c = 1 in Wasser).

Die (R)-c<-(4-Phenylbenzoyloxy)-isocapronsäure kann wie folgt hergestellt werden: 6,65 g (R)-c<-Hydroxyisocapronsäurebenzylester und 8,4 ml Triäthylamin werden in 100 ml absolutem ,

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Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -15° gekühlt. Innert 15 Minuten werden 6,5 g 4-Phenylbenzoylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. · Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol unter Zusatz von Pd/C hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die Säure mit Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Mit verdünnter Salzsäure wird letztere Lösung angesäuert, die Säure in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Die (R)--v-(4~Phenylbenzoyloxy)-isoeapronsäure wird als öliger Rückstand erhalten (4,3 δ)·

Beispiel 22

Eine auf -15 abgekühlte Lösung von 13,1 g (R,S)-*-

(4—Trifluormethyl—benzoyloxy)-valeriansäure in 100 ml absolutem Chloroform wird mit 4,6 g Triathylamin und 5,4 g Plvaloylchlorid versetzt und 30 Minuten bei »15° gerührt. Dann wird eine auf -40 abgekühlte Lösung von 9,8 g 6~Aminopenicillansäurü und 9,1 g Triathylamin in 100 ml absolutem

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Chloroform hinzugegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei »10 gerührt und 48 Stunden bei k stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Eiswasser gelöst» Die Lösung wird mit 2 χ 100 ml Aether extrahiert^ ■ auf 2°" abgekühlt, mit 3 N Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt und mit 2 χ 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 250 si Wasser gewaschen₅ über Magnesiumsulfat getrocknet _s im Vakuum auf ca iOQ-ral eingeengt und mit " " ■ 800 ml tief siedendem Petrol Miller versetzt- Das ausgefallene [ (R₅S)-(¹^-TrIf luormethyl-benzoyloxyj-butyll-peniclllin wird nochmals aus Essigester und fciefsiedenäem Pe trol ä the x³' umgefälltj, getrocknet und in 50 ml Essigester gelöst ₀ Die Losung ?jird raifc einer eiskalten Lösung von.3»3 S Natriumbicarbonat in 50 ^m^ Wasser versetzt vjid kräftig durchge- - -schütteltο Der Essigester wird im Vakuura entfernt. Die wässerige Lösung wird mit Eisessig auf pH = 6^0 eingestellt, aiit 200 ail Isopropanol veräünsit miü Im Vakuum- zvr Tro ©iagedarapft» Ds? Rüctestamd. mira in IJuO ml Esaigester¹ gelöst, di3 Lösuag filtriert und im ¥akuiais eingedampft. Der Rückstand ιτΐνά Ia I5Q ml Issigssfees? gelöst ₃ dl© Lösring filtriert imd wl% 800 ml iisfsieäsMsisi Petpolätlier ^srsQtst, Das ausgefalleji I (R₅S j=l-(^Tiflfluormethyl-bensoyloxy)-butyl]-penicillinäfetriua ^iTa abgesaugt,, mi% tiofsiq&'SHübjü P3troläth32· ge» wasöliesij EioGliraals aus Essigesbar und tisfs:I-3ä®nderrs ?etrolKther Wiigsfällt ?aä getrOcimeto Soiiraalapunkts 180* SarfJoi ΐ^3^·"' ■> 17 (g a I In Wasser)ο

Die (R,S )-<*-(4- (Trifluormethyl—benzoyloxy )-valeriansäure kann wie folgt hergestellt werden:. Eine Lösung von 28,4 g (R,S)-t>rBromvaleriansäure-t-butylester, 25,0 g 4-(Trifluormethyl)-benzoesäure und 13,4 g Triethylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird 15 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100 gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 400 ml Essigester und 150 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird mit eiskalter 5/oiger Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R,S)-o<- 4- Trifluormethyl --benzoyloxy -valeriansäure-t-butylester wird in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei 25 stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Benaol gelöst und die Lösung wiederum im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-o<- 4 -(Trifluormethyl)-benzoyloxy3-valeriansäure wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 71-72°.

Beispiel 23

In 24 g (R)-CH-[A- (o-Nitrophenylsulfenylamlnomethyl)-benzoyloxy]-isocapronsäure in I50 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Triäthylamin werden unter Rühren bei -15 7 S Pivalinsäurechlorid getropft. Nach 20 Minuten wird eine -I5 kalte Lösung von lj> g 6-Aminopenicillansäure in 80 ml Chloroform

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und l6 ml Triäthylamin zugesetzt, 1 Stunde bei -10° und 20 Stunden bei 25 gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 20 abdestilliert, der Rückstand in I50 ml Essigester suspendiert, vom Ungelösten abfiltriert und das Piltrat mit 200 ml Eiswasser extrahiert ./Die wässerige Lösung wird bei O mit 3 N Schwefeisäure auf pH 0,5 gestellt und mit 3OO ml Essigester extrahiert, 3 χ mit 5$iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum " bei 20 eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Aether gelöst, filtriert, das Filtrat mit 28 ml 2 N Hatriuin-2-äthylcapronat in Easigester vermischt. Das Natriumsalz des Penicillins wird abgesaugt, mit Aether und Petroläther gevjaschen und getrocknet.

34 g dieses Natriumsalzes weidert in 300 ml Wasser und 300 ml Dioxan gelöst, auf 0 abgekühlt, unter Rühren mit 8g Thioacetamid versetzt und innerhalb 15 Minuten 96 ^ffil 1 N Salzsäure eingetropft. Man rührt 1 1/2 Stunden bei 0° weiter, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit 100 ml Wasser nach und dampft bei 20 und 0,1 Torr, auf ein Volumen von 500 ml ein. Die Lösung wird mit 200 ml Essigester extrahiert und die wässerige Phase mit Triäthylamin auf ein pH von 4,2 gestellt. Die Lösung wird bei 20° und 0,1 Torr, auf 350 ml eingedampft, filtriert und danach weiter eingedampft auf 60 ml. Aus diesem Konzentrat kristallisiert bei 0 ■ das Penicillin aus. Es wird in 700 ml Wasser suspendiert, mit

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1 N Salzsäure bei pH 2 und 0° gelöst, filtriert, mit Triethylamin auf pH 4,2 gestellt, bei 20° und 0,1 Torr, auf 100 ml eingeengt und 2k Stunden bei 0 kristallisiert. Man erhält das (R)-l-/~[4-(Aminomethyl)benzoyloxy] -3-methylbutyl] penicillin, Κ3^⁵ +183° {c = 1,00 in einem Gemisch von je 50 Vol$6 Wasser und /5-Acetamino-buttersäureäthylester) Schmelzpunkt ab 200 (langsame Zersetzung).

Die (Rj-tx-E-i -{o-Nitrophenylsulfenylaminomethyl)-benzoyloxy]-isocapronsäure kann wie folgt hergestellt werden: 23 S p-Cyan-benzoesäure werden in 70 ml Benzol, 40 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Dieses rohe p-Cyan-benzoylchlorid wird in 5° ^m1· Tetrahydrofuran gelöst, bei -5 unter Rühren in eine Lösung von 3^ g D-«-Hydroxy-isocapronsäure-benzylester in 250 ml Tetrahydrofuran und 22,5 n*l Triethylamin einge-

o ο

tropft und 1 Stunde bei 0 und 20 Stunden bei 25 gerührt.

Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Piltrat im Vakuum bei 40 eingedampft, der Rückstand in 250 ml Essigester gelöst, mit 1 N Salzsäure, Wasser, 8jSige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Das OeI wird au3 Alkohol kristallisiert und ergibt (Rj-oMp-CyanbenzoyioxyJ-isocapronsäure-benzylester, Schmelzpunkt 88-89⁰, [t*]-/ - 1° (c = 3,00 in DMF).

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25*6 g (R)-^-(p-Cyanbenzoyloxy)~isocapronsäure-benzy!ester werden in 250 ml Dimethylformamid und 25 ml 3 N Salzsäure mit Palladiumkohle 5$ig hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit Triäthylamin auf ein pH von 7 eingestellt, im Vakuum auf ein Volumen.von 30 ml eingedampft, mit 300 ml Alkohol vermischt,"abfiltriert und getrocknet. Man erhält so die (R)-G<-(p-Aminomethyl-benzoyloxy)-isocapronsäure, Schmelzpunkt 246-2V?⁰, M^ * 7*0° Cc = 2,00 in IN Salzsäure).

19 S CR)-⁰C-(p-Aininomethyl-benzoyloxy)-isocapronsäure

tierden in 200 ml Wasser,, 400 nil Dioxam und 10 g Kaliumcarbonat gelöst und innerhalb 10 Minuten portionenweise mit einer Lösung von 14 g o-Nitrophenylsulfeny!chlorid in 3OO ^l Dioxan versetzt® Das pH wird durch Zusatz τοπ etwas Kaliumcarbonat zwischen "J^B gehalten» Nach 20 Minuten wird die Lösung filtriert, im Vakuum bei 30 auf ein Volumen "von 100 ail eingedampft, mit 100 ail Wasser verdünnt und mit 100 sal Aether· extrahiert0 Die

ο
wässerige Phase wird bsi 0 mit 3 H Schwefelsäure auf ein pH von 2 gestellt^ 2 χ mit je 100 n<l Essigester extrahiert, 3 x raifc Je 73 ^3. Wasser gewaschen., über Magnesiumsulfat ge» trocknet und im Vakuum bei J|0" eingedampft= Die {Β.)-ο<~Ε4~(ο-Hltrophenylsulf enylaminomethyl) -bensoyloxjr ] «isoc aprons Mure wird als Harz erhalten ₉ das ohne weiter Reinigung mit üßiü Triäthylaaiizisala der 6«Affi2iaopenicilIcmsHure umgosetat wird.

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Beispiel 24

Ausgehend von (R,S)-c.^-(p-Cyanbenzoyloxy)-valeriansäure erhält man nach Vorschrift von Beispiel 4 [(R,S)-I- (p-Cyan- ! benzoyloxy-——butyl]- penicillin-Kalium. Schmelzpunkt 157° (Zers.) ' [«]jp - I98⁰ (c = 1 in Wasser)..

Die (R,S) —χ-(p-Cyanbenzoyloxy)~valeria,nsäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 35,5 S (R*S)-_K'-Broravaleriansäure-t-butylester, 29,4 g p-Cyanbenzoesäure und 20,2 g Triethylamin in 300 ml absolutem Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100° gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 350' ^m^ Essigoster und I50 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphaso wird mit eiskalter 5$iger Natriurnbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst. Nach 20 Stunden Stehen bei -10° wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende (R, S)-o{-( P-Cyanbenzoyloxy )-valeriansäure~t-butylester wird in 75 ^ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird J>0 Minuten bei 25 stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene (R,S)~<K-(p-Cyanbenzoyloxy)-valeriansa.ure wird aus Essigester-

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. - 58 -

Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 95-96°.

Beispiel 25

Ausgehend von (R,S)-o<-(p-Carbamoylbenzoyloxy)-capronsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 [(R,S)~I-. (p-Carbamoylr-benzoyloxy) —pentyl] -penicillin-Kalium. Schmelzpunkt 169⁰ Zers.; CkJ^⁵ + 144° (c = 1 in Wasser).

Die (RjSj-Sw'-ip-CarbamoylbenzoyloxyJ-capronsäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 6o,3 g (R,S)--f\- Bromcapronsäure-t~butylester, 43^3 g Terephthalamidsäure und 26,5 S Triäthylamin in 400 ml absolutem Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100° gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 500 ml Essigester und 500 ml V/asser gelöst und von wenig unlöslichem Material abgetrennt. Die Essigesterphase wird mit eiskalter 5$iser Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R,S)-=<-(p-Carbamoylbenzoyloxy)-capronsäure-t-butylester wird in 100 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei 25⁰ stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-=\-(p-Carbamoylbenzoyloxy)-capronsäure wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 175-177

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Beispiel 26

Ausgehend von (R,S)-ixM4-Tetrahydropyranyloxy-" isocapronsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel l8· S)-I- (p-Hydroxy-benzoyloxy)~3-methylbutylIpenicillin-

Natrium. Schmelzpunkt 190° (Zers.) C^l^"⁵ ♦ 139 (c = 1 in Wasser).

Die (R,S)-"r(4-Tetrahydropyranyloxybenaoyloxy)-iso- · capronsäure kann wie folgt hergestellt werden; ΐΊ,Ο g (R,S)-;x-Brorflisoeapronsäure-benzylester . und 12,1 g des Natriumsalves von 4-Tetrahydropyranyloxybenzoesäure worden in 100 ml Dimethylformamid während 3 Stunden bei 120° gerührt. Anschllessend wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit hochsiedendem Petroläther extrahiert. Die Petrolätherlösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gev.'asehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol unter Zusatz von Pd/C hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält die (R,S)-!<-(4-Tetrahydropyranyloxybenzoyloxy)-isocapronsäure als öligen Rückstand (12,5 ε)·

Beispiel 27

Ausgehend von (R )-■-;-(p-An.iüoylox^isocapron-

erhält man nach Vorschrift von Bsi spiel. 1 1 09884/1916

[(R)-I-C ρ-Anisoyloxy)-3~ methylbutyl]penicillin-Natrium, M^? - l86° (c = 1,00 In Wasser), Schmelzpunkt 187-I9O⁰ Zers.+

Das (R)'-of- (p~ Anisoyloxy)=~isooapronoäurecr:lorid kann wie folgt hergestellt werdens 26' g p-Aiiisoylchlorid in 50 nil Tetrahydrofuran werden bei -10° unter Rühren zu einer Lösung von 33i>8 S D-^-Hyäroxy-isocapronsäurebenzylester

und 22p5 ^ffll Triäthylamin in 170 &1 Tetrahydrofuran getropft,, " ' 1 Stunde bsi 0 und 20 Stunden bei 25° weltergerührt. Das Triäthyianiinhydrochlorid wird abfiltriert, das Fi!trat im Vakuum bei H-O eingedampft, der Rückstand in 250 ml Essigester mit 1 N Salzsäure, Wasser₅ 8<£iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser geifiaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei kO eingedampft. Das OeI ivird in Bensol gelöst und auf einer Säule von 300 g Kiessigel

Chromatograph!erto Nach dem Eluieren mit insgesamt 750 ml _fc Bensol wird das Eluat im Vakuum bei kö eingedampft. Man erhält den (R) »■#- (p-Anisoyloxy)-isocapronsäurebonsyl- ester als farbloses OeI, C^3_D^ ν 5° (c = 4,5 in Alkohol).

32 g (Κ')-«*-( Anisoyloxy)-isocapronsii!;rpbencyl)-

©ste? werden in 200 ml Alkohol mit Palladiunikohle y Dsr. Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 4Cf eingcidarnpftj das OeI in überschuss^ κοϊ' 8f^;;cor Natriiim-Mcarbonatlösung geiöiSt_? rait Aether geviasehsn, die wässerige PlwnQ mit konzentrierte?: Salzsäure auf pH 2 gestellt und

1 0 ßl i?! S ß- 1 1 U ^ci1 i-

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mit insgesamt 200 ml Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält die (R)-^(p~Anisoylo::y)-isocapronsäure als farbloses OeI, W₀^ + 2,4° (c = 4,0 in Alkohol).

35*8 S dieser Säure werden in 100 ml Benzol und 30 ml Thionylchlorid 3 Stunden am Rückfluss gekocht, im Vakuum bei 45 eingedampft und 2 χ mit ^lj0 ml Benzol eingedampft und getrocknet. Das ölige (R)-Gf-(p-Anisoylo:,:,y )~isocapronsaurechlorid wird sofort mit dem Triäthylammoniumsalz der 6~ Aminopenicillansäure urngesetzt.

Beispiel 28

Ausgehend von (R,S)-<\-(p-Anisoylo-}cy!-buttersäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 [(R,S)~l-(p-Anisoyloxy)· propyll-penicillin-Kalium. Schmslzpunkt 175° (Zers.) [Oj^ + 211° (c = 1 in Wasser).

Die (R,S)-<\-(p-Anisoyloxy)-buttersäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 30,4 g p-Anissäure, 51,4 g (R,S)-<*-Brombuttersäurebenzylester und 22,3 S Triethylamin in 400 ml absolutem Dioxan wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Trläthylaminhydrobromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen. Die

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Essigesterlösung wird mit- Wasser, eiskalter 5$iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene (R,SJ-c-i'-ip-Anisoyloxy)-buttersäurebenzylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp. l87-l88°/O,5 mm Hg.

29,5 S (R,S)-t*-(p-Anisoyloxy)-buttersäurebenzylester werden in 65O ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, Der Katalysator wird abgetrennt, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 5OO ^l Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und 2 χ mit je 150 ml 5$igerNatriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und mit 450 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-■.>;-(p-Anisoyloxy)-buttersäure wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 79~8o .

Beispiel 29

Ausgehend von (R)-q-(o-Anisoyloxy)-isovaleriansäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel k [ (R)-I-

{o- Anisoyloxy) -2-methy lpr opyl] penicillin-Kaliumsalz.

Mip f l80° (c = 1,00 in Wasser), Schmelzpunkt ab I50⁰ (langsame Zersetzung).

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Die (R)-oc-(o-Anisoyloxy)-isovaleriansäure kann wie folgt hergestellt werden: In einer -15° kalten Lösung von 11,8 g D-!x-Hydroxy-isovaleriansäure in 50 ml Pyridin werden unter Rühren 17,1 g o-Anisoylchlorid in 50 ml Aether getropft. Mari rührt 2 Stunden bei -15° und 20 Stunden bei 20 . Das Pyridin wird im Vakuum bei 45 abdestilliert. Der Rückstand wird in überschüssiger, eiskalter 3 N Salzsäure gelöst, mit 150 ml Essigester extrahiert, mit 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen und der Essigester mehrmals mit Seigern Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatlösungen werden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält die (R)-_:<-(o-&nisoyloxy)~ —. isovaleriansäure als farbloses OeI.

Beispiel 30

Ausgehend von (R)-^-Veratroyloxy-iso~ capronsäurechlorid erhält man gemäss Beispiel 1 [(R)-3-Methyl~ l-(veratroyloxy)butyl]penicillin-Natriumsalz, 1*1 jP + l60° (c =1 in Wasser) Schmelzpunkt ab 1^5 langsame Zersetzung.

Das (R)-■■<- Veratroyloxy-iEocarronsäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden: 3.3,3 S '/cratroylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran v?ord-in b.-)j -10°

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Rühren in eine Lösung von 20,2 g D-^-Hydroxy-isocapronsäurebenzy!ester und 12,7 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft, 1 Stunde bei 0° und 20 Stunden bei 25° gerührt. Das Triäthylaininhydrochlorid wird abfiltriert* das Filtrat im Vakuum bei 40° eingedampft, das OeI in 200 ml Essigester mit 1 N Salzsäure, Wasser, obiger Natriurr.bicarbonat» lösung und Masser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 4-0 eingedampft. Das OeI wird auf einer Säule von 300 g Kieselgel 30-70 mash ASTM in Benzol chrometographiert. Nach dem Elixieren mit 700 ml 'Benzol wird das Eluat im Vakuum eingedampft«, Man erhält den (R)--..^- .Veratroyloxy- -~-----~=™™-~~~Isooapronsäurebenzylester als farbloses OeI, das in 200 ml Alkohol mit Palladiumkohle 5/^iS hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 40 eingedampft, der Rückstand in überschüssiger Bicarbonat— lösimg gelöst, mit Aether extrahiert, die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt, 2 χ mit 100 ml -Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhK.lt die (R)-H-Veratroyloxy-isocapronsäure als farblore^ OeI.

12,5 S dieser Säure werden, in 50 ml Benzol und I5 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht, im Vakuum bei 43 eingedampft, 2 χ mit 20 ml Benzol eingedampft und im Vakuum bei 45 getrocknet» Man erhält, dan {R)~.K~\,^rernt-ro\^ToA,Y"

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....,.,———«isocapronsäurechlorid als OeI, das sofort mit dem Triäthylaninoniumsalz der 6-Aminopenicillan.öäure umgesetzt wird.

Beispiel 31

Ausgehend von (R)-O^-(3»^Jl->5-Trimetboxy-benzoyloxy)-isoeapronsäurechlorid erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 [(R)-3-Methyl-l- (3,4,5-trimethoxy-benzoylDxy)-butyl !penicillin- Natriumsalz, U;]^p ■+■ 156° (c = 1,00 in Wasser), S chaiGl ζ punk t ab 140 (langsame Zersetzung).

Das (R)-'-ν-(3,4,5-Triniethoxy-benzoyloxy)-isocapronsäurechlcrid kann wie folgt hergestellt werden: In einer -15° kalten Lösung von 13*2 g D-cs-Hydroxy-isocapronsäure in 70 ^ml Pyridin werden unter Rühren 24,1 g 3>H,5~Trimethoxy-benzoylchlorid in 50 ^ml Chloroform getropft. Man rührt 2 Stunden bei -10 und 20 Stunden bei 20 . Das Pyridin wird im Vakuum bei ^5 abdestilliert. Der Rückstand wird in überschüssiger, eiskalter 3 N Salzsäure gelöst, mit 200 ml Essigester extrahiert, mit 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen und der Essigester mehrmals mit 8$.Iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Biearbonatlösungen werden mit Essigester nachgewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 2 gestellt und mit total I50 rnl Essigester extrahiert. Die Essiges.fcorlösung wird k χ mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml eiskaltem Aether suspendiert, im

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Vakuum abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das OeI wird in einem Gemisch von je 40 ml Aether und Petroläther gelöst und nach 1 Stunde von einer weiteren, kleinen Kristallmenge abfiltriert. Aus dem Piltrat. erhält man durch Eindampfen im Vakuum die (R)-c<-(3,4,5~Trimethoxy-benzoyloxy)" isocapronsäure als farblosen Honig. 15 g dieser Säure werden in 50 wl Benzol und 15 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht, im Vakuum bei 45 eingedampft, 2 χ mit 3° ^ml

* ο

Benzol eingedampft und im Vakuum bei 45 getrocknet. Das

(R) - &i- (3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy) -isocapronsäurechlorid wird sofort mit dem Triäthylannonimüsalz der 6-Aminopenicillan» säure umgesetzt.

Beispiel 32

Ausgehend von (R₁S)-X-Fiperonyloyloxy-capronsäure

erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 [ (R,S)-I-(Piperonyl-

oyl-oxy)-pentylJ-penicillin-Kalium. Schmelzpunkt l40 Zers.j

U3jp. t rjh° (c = 1 in Wasser).

Die (R,S)-κ- Piperonylqyloxjr-capronsäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 35,1 g (R,S )-·;*-Bromcapronsäure-t-butylester, 24,9 g Piperonylsäure und 15,9 g Triethylamin in 250 ml absoluten Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100° gerührt und an-

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schliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 400 ml Essigester und I50 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird mit eiskalter 5JSiger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R,S )-<*-{ Piperonyloyloxy)-capronsäure~t-"butylester wird in 60 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei 25° stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 rnl absolutem Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 350 ml Essigester gelöst. Die Bssigesterlösung wird mit I50 ml Wasser gewaschen und dann mit 3 χ je 150 rnl 5$igcr Natriumbiearbonatlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit 3 N Salzsäure kongosauer gestellt und mit 400 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-(X-( rip.oronyloyloxy )-capronsäure wird aus Gyelohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 66-67 .

Beispiel 33

13 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Chloroform und l6 ml Triäthylamin werden mit 20 g (R)--*>(p-Aminob2nzoyloxy}- ' !.■jOoapronsUure-N-hydroxyfsuccini/nidester in.50,ml Chloroform vereinigt, 2H Stunden bei 23° stehengelassen und dann im

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Vakuum bei 25 eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Eiswasser gelöst, 3 χ mit je 50 ^ml Essigester gewaschen, mit^N 3 N Schwefelsäure bei 0 auf ein pH von 2,5 gestellt und mit insgesamt 4OO ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird 3 ^χ mit.Wasser gewaschen', über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von 100 ml eingedampft, mit 20 ml einer 2 N Lösung von 2-äthylcapronsaurem Natrium in Essigester versetzt. Nach 1 Stunde wird das Natriuinsalz abfiltriert, mit Essigester, Aether und Petrolätlier gewaschen und bei 20 getrocknete Man erhält so das [(R)-I- (p-Arninobenzoy3oxy)-^~ methylbutyl]penieillin-Nafcriumsalis, ^''^n + 132,3 · (c ·- 1 in Masser), Schmelzpunkt ab 205 langsame Zersetzung.

Der (R)-er- (p-Aminobenzoyloxy)-isocapronsäure-N-hydroxysuccinimidester kann wie folgt hergestellt werden: 22 g (R)--cy-(p-Nitrobenzoyloxyj-lsocapronsäurebenzylester (hergestellt ge mass Beispiel 34), werden in 400 ml Alkohol mit 5$iger Palladiumkohle hydriert» Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat im Vakuum bei kö eingedampft und der Rückstand aus BenZ^-Ol kristallisiert. Man erhält so (R)-ci-(p-AminobenaoyloxfJ-isocapronsäure, Schmelzpunkt 151-153 * f^c^ °

(c = 2,00 in Methanol).

25 g (R )""-\-i P-Äminobanzoyloxy)-isoeapronsäure und 12 g N-Hydroxy-succinimid werden in ^00 ml ,ioetcii \.~^%\ 1 gelöst:, mit 21 g Dicyclohexyloarbodiimid vernetzt und 3 Stunden bei 20°

gerührt. Der Dicyelohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 4o eingedampft. Der Rückstand in 200 ml Essigester gelöst, mit 57°iß^er'i Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, ergibt nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen in Vakuum bei 40 den (R}-e<~(p-Arainobenzoyloxy)-isocapronsäure-N-hydroxysuccinimidester als Harz, ias ohne weitere Reinigung zur Reaktion mit dem 'Trüithylaminoniiunsalz der ö-Amino-penicill^nsäui-e eingtc'-wird. ■

Baispiel 3H

Ausgehend von (R )-&<-( P-Ni trobenzoyloxy)-isocapronsäure~ chlorld erhält ηιεη nach der Vorschrift von Bsi spiel 1 LIR)-3-K-thyl-l- (p-nitrobsnzoyloxy)-butyl]penicillin-Natriuinsalz, l·..,]^ ■>· ΐ8γ^ο (c = 1,00 in V/asser), Schmelzpunkt ab l80° Zers.

Das (R)-.γ-(p-Hltrobenzoyloxy)-isocaproriKäureehlorid kann viie folgt hergestellt werden: In einer Lösung von 44,5 ß D-j^-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester und 28 ml Triathylamin in 300 ir:l Tetrahydrofuran vier den bei -15° unter Rühren innerhalb 30 Minuten 37,2 g p-Nitrobenzoylchlorld in 150 ml Tetra-

o hydrofuran zügetropft und 2 Stunden bei O und 20 Stunden bei 25° gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 40° eingedampft und der Rückstand

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in Essigester mit 1 N Salzsäure, Wasser, 8$igem Natriumbicarbonat und Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigester abdestilliert und das OeI aus 25 ml Alkohol bei -25° kristallisiert. Der erhaltene (R)-K-(p-Nitrobenzoyloxyl-isocapronsäurebenzylester, Schmelzpunkt 48-49°, U'Iß⁵ t 11,5° (c = 3 in Alkohol) wird in 70 ml Eisessig gelöst, mit 70 ml Bromwasserstoff "in Eisessig 33$igversetzt, nach 20 Stunden im Vakuum bei 45 eingedampft und das OeI in überschüssiger 8/*iger Natriutnbicarbonatlösung gelöst, 3 ^x mit Je 100 ™1 Aether extrahiert und die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf ein. pH von 2 gestellt. Die Säure wird mit Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, irn Vakuum stark eingeengt und durch Zusatz von Petroläther kristallisiert. Man erhält so die (R)-«-(p-Nitrobenzoyloxy)-isocapronsäure, Schmelzpunkt

79-81°, [^;<]p⁵ ■+ 11,9° (c = 4,00 in Alkohol).

16 g dieser Säure werden in 80 ml Benzol mit 20 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht, irn Vakuum bei 45° eingedampft, 2 χ mit 30 ml Benzol eingedampft und im Vakuum bei 45° getrocknet. Das ölige (R)-'■<-(p-Nitrobenzoyloxy)-isocapronsäurechlorid wird sofort mit dem Triäthylammoniucwala der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt.

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Beispiel 35

Ausgehend von (R )-.'*-(p-Aethoxyacetamido-benzoyloxy)-isocapronsäureehlorid erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 [(R)-l-[p-(Aethoxyacetamido)benzoyloxy]-3-

methylbutyl penieillin-Natriumsalz, [^UV^_D +· (c = 1 in Wasser), Schmelzpunkt ab 205 Zers.

Das (R)-'<-(p-Aethoxyaeetainido-benzoyloxy)-isocapronsäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden? 20 g p-Aminobenzoesäuremethylester und 13,7 S Aethoxyessigsäure in 200 ml Acetonitril werden bsi -5 mit 27,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Acetonitril versetzt und 3 Stunden bei 25 stehengelassen. Der Dicyclohoxylharnstoff wird abfiltriert, das Piltrat im Vakuum bei *iO eingedampft, der Rückstand in 200 ml Essigester gelöst, mit 3 N Salzsäure, Wasser, 8$iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, gewaschen,.über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei kO eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigester-Petroläther erhält man den p-Aethoxyacetamido-benzoesUuremethylester, Schmelzpunkt 83-85

21,5 S p-Aethoxyacetamido-benzoesäuremethylester werden in 200 ml Methanol gelöst und 2k Stunden mit K g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser bei 25 verseift. Die "Lösung wird im Vakuum b-.;l kO eingedampft, der Rückstand in I50 ml Maurer. gelöst, 2 χ mit 50 ^rnl Aether gewaschen, mit konzentrierter

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Salzsäure auf ein pH von 2 gestellt, 2 χ mit je 100 ml Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum bei hO eingedampft und aus Essigester-Petroläther kristallisiert. Man erhält so p-Aethoxyacetamido-benzoesäure, Schmelzpunkt 175-177°.

13 g p-Aethoxyacetamido-benzoesäure werden in 50 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, im Vakuum,bei 40 eingedampft, 2 χ mit je 20 ml Benzol eingedampft und getrocknet. 14,5 S dieses Säurechlorids werden in JO ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei -10 zu einer Lösung von 14,1 g D-^-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester in I50 ml Tetrahydrofuran und. 8,9 rnl Triethylamin eingetropft. Nach 1 Stunde bei -5° und 20 Stunden bei 25° wird das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Pi!trat im Vakuum bei 40 eingedampft, der Rückstand in I50 ml Essigester mit 1 N Salzsäure, Wasser, 8$iger Natriunibicarbonat lösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den (R)--<-(p-Aethoxyacetamido-benzoyloxy)-isocapronsäurebenzylester als OeI, das in 3OO ml Alkohol mit 5$iger Palladiumkohle hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssiger Natriumbicarbonatlösung gelöst, 2 χ mit je 50 ml Aether extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 2 gestellt und mit 2 χ je 80 ml Essigestor extrahiert. Die

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Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält die (R)-«-(p-Aethoxyacetamido-benzoyloxy)-isocapronsäure als OeI.

16,6 g dieser Säure v/erden in 50 ml Benzol und 12 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht, im Vakuum bei 45 eingedampft und danach 2 χ mit je 30 ml absolutem Benzol eingedampft. Man erhält das (R)-cv-(p-AethoxyacetamidobensoyloxyJ-isocapronsäurechlorid als OeI, das sofort mit dem Triäthylaffirfioniumsals der 6~Aminopenicillansäure umgesetzt wird.

Baispiel 36

Ausgehend von (R, S) --<- ( p-Methansulf onylamido-benzoyloxy)-isocaproncäurechlorid erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 [ (R,S)-l-—(p-Kethansulfonylamido-benzoyloxy)-3-methylbutyl ]penicillln~Natriumsalz, [.\3·^ + 166,5 (o = 1,00 in VJaaser), Schmelzpunkt ab I96 Zers.

Das (R,S )-<<- (p-Methansulf onylamido-benzoyloxy )~isocapronsäurechlor.ld kann wie folgt hergestellt werden: In einer 0° kalten Lösung von 41 g p-Aminobenzoesäure in 200 ml Wasser und l8 g Natriumhydroxyd tropft man unter Rühren innerhalb 45 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 46,4 ml Methansulfonylchlorid in 80 rnl Aether und eine Lösung von l8 g Natriumhydroxid in 100 rnl Wasser. Man rührt 1 Stunde bei 0

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und 20 Stunden bei 20°, Die Suspension wird 2 χ mit 100 ml Aether extrahiert. Die leicht alkalische, wässerige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 gestellt- und mit 3 x 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum bei 40° kristallisiert. Man erhält so die p-Methansulfonylamido-bem-.oe

säure, Schmelzpunkt 230-232 Zers. Sie wird in der berechneten Menge 1 N Natronlauge gelöst, im Vakuum eingedampft und das Na-SaIz wird im Vakuum bei 90 getrocknet.

In eine Lösung von 28,5 S DL-ct-Brom-isocapronsäurobensylester in 300 ml DMP werden unter Rühren 28,4 g Natriumsalz der p-Methansulfonylamido-benzoesäure eingetragen. Die Suspension wird 20 Stunden auf 100 erhitzt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum bei 60 abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Essigester mit 3 N Salzsäure, Wasser, Seigern Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, im Vakuum bei 45 eingedampft und getrocknet, Den (R,S)-^-(p-Methansulfonylanidobenzoyloxyj-isocapronsäurebenzylester erhält man als OeI, das in 200 ml Alkohol mit Palladiurakohle 5#ig hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 45° eingedampft, der Rückstand in überschüssiger Natriumbicarbonat lösung 8?iig gelöst, mit Aether extrahiert, die Natrlumbicarbonatlösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt, mit Essigester extrahiert, mit Wasser .gewaschen,

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über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 45 eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther. Man erhält die (R,S)-w;-(p-Methansulfonylamido--benzoyloxy )-isoeapronsäure, Schmelzpunkt I65-I68 .

6,6 g dieser Säure werden in 30 ml Benzol mit 7 Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht, im Vakuum bei 45 eingedampft, 2 χ mit 10 ml Benzol eingedampft und im Vakuum bei 45° getrocknet. Das ölige (R,'S)-c<-(p-Methansulf onylarnido-benzoyloxy J-isocaprcnsäurechlorid wird sofort mit dem Triäthylaar.iOniuü-asalz der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt.

Beispiel 37

Ausgehend von (R,S)-^-Cp-Pyrrol-l-yl-benzoyloxy)-valeriansaure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 [ (R,S)-1-

(p-Pyrrol-—l~yl-benzoyloxy butyl] penicillin-Kali urn.

Schmelzpunkt 150°(Zers).j Ul^ ·+ 176° (c = 1 In Wasser).

Die (R,S)-'-<-(p-Pyrrol-l-yl-benzoyloxy)-valeriansäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5^»2 g (R,S)-C*<Bromvaleriansäurebenzylester, 28,1 g p-(Pyrrol-1-yl)-benzoesäure und 15,2 g Triäthylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 25° und 3 Stunden bei 100° gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in eiruvr Mischung von i|00 ml Essigester

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und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird mit eiskalter 5/»'iSörN^at:riun]bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R,S)-:<~(p-Pyrrol-l-yl-benzoyloxy)-valeria,nsäurebenzylester wird in 1 1/Alkohol gelöst und unter Zusatz von Pd/C bis zum Abklingen der Wasserstoff-Aufnähme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Flltrat im Vakuum eingedampft. Die kristallin anfallende (R,S )-'<*,-(p-Pyrrol-1-yl-benzoyloxy)-valeriansäure wird aus Benzol umkristallisiert. , Schmelzpunkt 133-134°.

Beispiel 38

Ausgehend von (R)-^-(4-Methylthiobenz'oyioxy)-isocapronsäure' erhält man nach der Vorschrift von Beispiel [ (R)-3-Methyl-l- (p-methylthio-benzoyloxy)butyl]pGiiicillin·- Natrium. Schmelzpunkt I56 (Zers.) C-\]_D * 1JG° (c = 1 in Wasser}

Die (R)-'-<- (ty-Methyl thio benzoy.1 oxy) -isocapronrräure wird folgendermassen hergestellt: 3*19 S (RJ-^-Hydroxyisocapronsäure und 6,77 ⁱⁿl Triethylamin worden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und auf -15° gekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung von 4,5 g 4-Methylthiobensoylchlorid in 30 nil absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser

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gelöst, die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und die Säure mit Sssigester extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in hochsiedendem Petroläther aufgenommen, wenig ungelöstes Material abgetrennt und der Petroläther im Vakuum eingedampft. Man erhält die (R)-<<-(i|-~Methylthio —-—-benzoyloxy)-isocapronsäure als öligen Rückstand (6,9 g).

Beispiel 39

Ausgehend von (R,S)-cs-[p-(Methylsulfonyl)~benzoyloxy]-■valeri ans Hure erhält man auch der Vorschrift von Beispiel k [ (R,S)~1~(p~Mcth;yl8ul:fonyl-oensoyloxy)-butyl]penicillin-Kalium, Schmelzpunkt I30⁰ Zers.; ['-Ο Jp ⁴ !72° (c = 1 in Wasser).

Die (R,3)-\-[p-(Methylsulfony3 -benzoyloxyj-valeriansäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von ?-8,5 g (R,S)-iX-Brornvalerian£jliure-t-butylester, 26,3 S P- Methylsulf ony I -benzoesäure und 13 > 3 S Triethylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 25 und 2 Stunden bei 100 gerührt und anschliossend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 500 ml Essigester und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird mit eiskalter 5$iger Natriurnbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so

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erhaltene (R,S)-K-(ρ—-Methy!sulfonyl—benzoyloxy)-valeriansäure-t-butylester wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 85-86°.

Eine Lösung von 33,6 g (R,S)-t\- p-(Methylsulfonyl benzoyloxy »valeriansäure-t-butylester in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wird 30 Minuten bei 25° stehengelassen und dann irn Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ^rn-T-absolutem Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-<x-(p-(Methylsulfonyl—benzoyloxy)-valeriansäure wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 118-120°

Beispiel 40

Ausgehend von (RjSj-ivfp-Sulfamoyl-benzoyloxyJ-capronsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 iR,S)-I-(p-Sulfamoyl-benzoyloxy)-pentyl]penicillin-raliura, Schmelzpunkt I9O⁰ (Zers.)j t^l_D^ + 126° (c = 1 in Wasser).

Die (R,S)-t<-( p-Sulfamoylbenzoyloxy)-capronsäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 30,2 g (R,S)-cVBromcapronsäure-t-butylester, 26,3 S p-Sulfamoy!benzoesäure und 13,3 g Trläthylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wiTd 20 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100 gerührt und ansGhliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rück-

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stand wird in einer Mischung von 5OO ml Essigester und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase Wird mit eiskalter 5$iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R,S)-*-(p-Sulfamoylbenzoyloxy)-capronsäure-t-butylester wird aus Cyclohexan-tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 87-89°.

37j6 g (R,S)-^-(p-Sulfamoylbenzoyloxy)-capronsäure--t-

butylester werden in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure

gelöst. Dio Lösung wird 30 Minuten bei 25 stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-c*_x-( p-Sulfamoylbenzoyloxy) -capronsäure wird aus PJssigester-tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 118-124 .

Beispiel 41

Ausgehend von (R,S)-o<-( P-Sulfamoylbenzoyloxy)-heptylsäure erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4 [(R,S)-I-(p-Sulfamoyl-benzoyloxy)-hexyl]penicillin-kalium, SchmGlzpunkt I95⁰ Zers.; Μψ + 131° (ο = 1 in Wasser).

Die (R,S)-α-(p-Sulfamoylbenzoyloxy)-hepty!säure kann wie folgt hergestellt werden: Eine LöcunG von 37,1 g (R,S)-<\- \

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Bromheptylsäure-t-butylester. 30,0 g p-Sulfamoylbenzcesäure und 15*2 g Triethylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 25° und 2 Stunden bei 100° gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in ) einer Mischung von 400 ml Essigester und 150 ml V/asser gelöst. Die Essigesterphase wird mit eiskalter '5$iger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene (R, S )-■-.;-(p-Sulf amoylbenzoyloxy)·-heptylsäure-t-butylester wird in 50 ml wasserfreier P Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 45 Hinuten bei 25 stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene (R,S)-<■;-(p-Sulfamoylbenzoyloxy)-heptylsäure wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 133-135°.

Beispiel 42

a) 26l,6mg [(R)-l-[(p-Chlorbenzoyloxy)-3-raethyl'but3'-l]-penicillin-Natrium werden mit 44,15 mg mikrokristalliner Cellulose und 21,26 mg Stärke komprimiert und wieder pulverisiert Danach werden noch 21,0 mg Talk und 2,0 mg Magnesiums tear at beigemischt. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt.

b) Eine Nipagin (Aethyl-p-hydroxybensoatJ und Nipasol (Propyl-p-hydroxybenzoat)-Lösung enthaltend 0,8 mg Nipa^in/nl

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und 0,1 mg Nipasol/ml wird durch Lösen der Substanzen zu kochend heissem Wasser (ad injectipnen) hergestellt. Nach Erkalten werden in etwa 13OO ml dieser Lösung 288 g Wirkstoff gelöst und das Vakuum wird mit der obenerwähnten Lösung auf 1500nü. aufgefüllt. Die durch Sterilfiltration sterilisierte Lösung wird aseptisch in 1,5 ml Anteilen in 5 *nl Ampullen abgefüllt und lyophilisiert. Danach werden die Ampullen zugeschmolzen.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   l/l Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der allgemeinen Formel

   ¹OO-CH-CO-NH-CH CH ^M^T-f⁵ τ

   I Il V" 3

   ⁰ COC)II

   in der X Wasserstoff, Halogen, C -C -Alkyl, C -C -Alkoxy,

   C₁-C -Alkylthio, C_n-C,-Alkanoyloxy-methyl, C_n-C -Alkoxy-1 J? 1 M- 13

   methyl, C -C -Alkoxy-acetamido, Kydroxy-C -C,-Alkyl, Amino-C -C -Alkyl, Di-C -C -Alkylamino, C -C -Alkylsulfonamido, C,-C -Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Amino, Nitro, Phenyl, Trifluorinethyl, Cyano, Pyrrol-l~yl oder Hydroxy, bedeutet, oder zwei benachbarte Gruppen X zusammen C ~C -Alkylendioxy bedeuten, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und T eine C -C -Alkyl- oder Alkenylgruppe oder Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen - bedeutet,

   sowie pharmazeutisch verwertbaren, nicht toxischen Salzen und hy'dratisierten Formen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel

   / \—COOCH —COOH II

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   in der X, η und T die obige Bedeutung haben, und in der eine stark basische Gruppe X in geschützter Form vorliegt,, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt, Sch\itzgruppen abspaltet und das Reaktionsprodukt gevrünschtenfalls in ein Salz ,überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der η oder 2 und X in 3- und/oder K-Stellung ist.

   3. Verfahren nB.ch den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet,

   in der X Chlor ist.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet,

   in der X Mcthoxy ist.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet,

   in der X Brom ist.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T eine Alkyl- oder Alkenylgruppc mit 4 oder 5 C-Atomen ist.

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   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung· der Formel II verwendet, in der T Isobutyl ist.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen .1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T Cyclopropy!methyl ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet.,

   P dass man als Verbindung der Formel II R-oc- {K-Chlorbenzoyloxy) isocapronsäure verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R-a-(3,4-Dichlorbenzoyloxy)· isocapronsäure verwendet.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R,S-oc-(4-Chlorbenzoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, - dass man als Verbindung der Formel II R,S-oc-(4-Fluorbenzoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ) dass man als Verbindung der Formel II R,S-a-(j5-Bromb.enzoyloxy)-capronsäure verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R,S-a-(2-Chlorbenzoyloxy )-capronsäure verwendet.

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   15· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R-a-^.-Methoxjrmethylbenzoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   lo. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R-a-(^-Acetoxymethylbenzoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   17· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R-a-(4-Phenylbenzoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   1Ö. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das«; man als Verbindung der B'ormel II R-a-(p-Anisoyloxy)-isocapronsäure verwendet.

   19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R~a-(3i4-j5-Trimethoxyben^oyloxy)-jcocaprcnsäure verwendet.

   20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II R-a-(p-Nitrobenzoyloxy)-isocapronnäure verwendet.

   21. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man als Verbindung der Formel II R-a-(4-Methylthiobenzoyloxy)-isocaprons^ure verwendet.

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   22. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antibiotischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man. ein Acylderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwertbares, nicht toxisches Salz oder hydratisierte Formen davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

   23· Präparate mit antibiotischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Acylderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verwertbaren, nicht toxischen Salz oder hydratisieren Formen davon.

   2h. Verbindungen der Formel

   fl \ COO-CK-CO-KK-CH CH

   -"ⁿ °, - cook

   in der X Wasserstoff, Halogen, C₁-C^—Alkyl, C₁-C^- Alkoxy, C -C-Alkylthio, C₁-Cj,-Alkanoyloxy-nethyl, C^-C^-Alkoxy-mothyl, C₁-C-,-Alkoxy-acetamido; Hydrcxy-C₁-C-,-Alkyl _a Amino-C^C--Alkyl, Dl-C₁-C.—Alkylamino,

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   C -C_x—Alkylsulfonamido, Ci-C-^-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl,

   Carbamoyl, ,Amino, Nitro, Phenyl, Trifluormethyl, Cyano,

   Pyrrol-1-yl oder Hydroxy bedeutet, oder zwei benachbarte Gruppen X zusammen C₁-C, Alkylendioxy bedeuten, η eine' ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und T eine C₀-C₁--Alkyl- oder Alkenylgruppe oder Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 8 C-Atoinen bedeutet,

   sowie pharmaaeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   25. Verbindungen gemäss Anspruch 24, in denen η 1 oder und X in J- und/oder 4-Stellung ist.

   26. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 24 oder 25* in denen X Chlor ist.

   27. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 24 oder 25, in denen X Brom ist.

   28. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 24 oder 25, in denen X Methoxy ist.

   29. Verbindungen gemäsr. den Ansprüchen 24-28, in denen, T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist.

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   30. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 24-29, in denen T Isobutyl ist. · _N

   31.. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 24-29> in denen T Cyclopropylmethyl ist.

   32. [(R)-l-(4~Chlorbenzoyloxy)-3-methylbutylJ-penicillin, pharmazeutisch verwertbare,-nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon. ''

   33· [(R)-l-(3,4-Dichlorbenzoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze 1/ und hydratisierte Formen davon.

   34-, [ (R,S )-l-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-methylbutyl J -penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   35· ί (R,S)-l-(4-Fluorbenzoylo>:y)-3~methylbutyl] -penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   36. [(R,S)-l-(3-Brombenzoyloxy)-pentyl]-penicillin, . pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydra~ tlslerte Formen davon»

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   37· [(R,S)-l-(2-Chlorbenzoyloxy)-pentyl]-penicillin, pharmazeutisch verwertbai-e, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   38. [ (R)-l-(4-Methoxymethyl-benzoyloxy)-3-meth'ylbutyl]-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   39· [(R)-l-(4-Aeetoxymethyl-benzoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   40. [(R)-3-Methyl-l-(4-Phenyl-benzoyloxy)-butyl]-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   4.1. I (R)-l-(p-Anisoyloxy)-3-methylbutyl] -penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   42. [(R)-3-Methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butylJ-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

   43. [ (R)-3-Methyl-l-(p-nitrobenzoyloxy)-butyl]-penieillinj, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydra-

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   ORIGINAL INSPECTED

   tisierte Formen davon*

   44. [(R)-J-Methyl-l-Cp-Methylthio-benzoyloxy)-butyl J-penicillin, pharmazeutisch verwertbare, nicht toxische Salze und hydratisierte Formen davon.

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   ORIGINAL INSPECfED '