DE2300109A1

DE2300109A1 - Neue semicarbazide und thiosemicarbazide, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2300109A1
Application number: DE19732300109
Authority: DE
Inventors: Jean Philippe
Original assignee: Ferlux SA
Current assignee: Ferlux SA
Priority date: 1972-01-06
Filing date: 1973-01-03
Publication date: 1973-07-12
Also published as: FR2166284A1; FR2166284B1; NL7300256A; BE792606A; ES410198A1; GB1381251A

Description

FERLUX S.A., 63-Cournon d'Auvergne bei Clermont-Ferrand, Frankreich

Neue Semicarbazide und Thiosemicarbazide, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Semicarbazide und Thiosemicarbazide, die als Wirkstoffe in Arzneimitte»Ln verwendet werden können, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Besonderheit der erfindungsgemässen Semicarbazide und Thiosemicarbazide besteht darin, dass sie in Position 1 einen Substituenten entsprechend der Formel

tragen, in welcher bedeuten:

R,, = entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

R« = entweder ein Wasserstoffatom

oder eine Alkyl-,Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls Jeweils ■

309828/1U8 ·

durch ein oder mehrere Halogeriatome und/oder ein oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert und in der η =1 oder 2 ist.

Wenn η = 2 ist, dann stellt R. vorteilhaft ein Wasserstoff atom dar und die Verbindungen gemäß der Erfindung sind vorzugsweise in 1- und 4-Stellung disubstituierte Semicarbazide oder Thiosemicarbazide

der allgemeinen Formel (I)
R

.. HH -MH - O - HH (0Η₂)_η· ^

in welcher bedeuten:

R. = ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rp. = ein Wasserstoffatom

oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere niedere Alkyl_r oder Alkoxygruppen substituiert ist,

R-, = eine niedere Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cyclohexyl-, Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatbme und/oder eine oder mehrere niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-,Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist

oder eine A-Naphthyl- oder eine Styrylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist,

309828/1 U8

oder eine nicht oder durch ein oder mehrere Halogenatome

substituierte Phenylsulfamoy!gruppe, η = 1 oder 2 und, wenn η gleich 2 ist, R_x, ein Wasserstoff atom dar-

ctellt, und
Y = ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.

Die Erfindung betrifft ebenso die Additionssalze der bereits definierten Semicarbazide und Thiosemicarbazide mit den organischen und Mineralsäuren, die nicht toxisch, pharmazeutisch verträglich und darüber hinaus vorteilhaft wasserlöslich sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen, vorteilhaft als Additionssalze, Produkte dar, die in pharmakologiseher Hinsicht wegen ihrer bemerkenswerten hypotensiven und analgetischen Eigenschaften Verwendung finden.

Gemäß dem ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung bildenden Herstellungsverfahren werden sie aus Stoffen der allgemeinen Formel

NH - NH₂ , Η Χ' * (II)

erhalten, in welcher R^, n, R₂ die bereits gegebene Bedeutung besitzen und X ein Anion, wie Jod oder Chlor, darstellt.

Die Substanzen gemäß der Formel (II) sind Produkte, die aus der Literatur bekannt sind oder nach an sich bekannten Methoden gemäß etwa

309828/1U8

dem folgenden Schema hergestellt werden:

R₁ . ε_ί ; η

I t

CH NH. CJH N

R₂ . ^R;

Das so erhaltene 2-Imidazolinthion reagiert mit Methyljodid:

^Rl
! ·

" . CH — N-.

O=S+ ICH, ) · I ■ ^C-SCH,, HI

⁵ (⁰^" ^N^'

R₁ H ^Rl

I !

Cm Ii j *. ** ι

. ^R2 ^H2

Die Base der Verbindung (IV) wird durch Zusatz einer wässerigen Lösung von Kalium und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, freigesetzt. Man bildet das Chlorhydrat in: Alkohol.

Das 2-Mercapto-imidazolin in der Form des Jod- oder Chlorhydrats reagiert mit Hydrazin zu dem gegebenenfalls 1,4-disubsi;ituierten Hydrazin-imidazolin (II)s

CH N-. ' CH N_n ·

^C-SCH, , HX + NH₅-NH₅ ) I _x ^N C-NH-NH

(IV)

309828/ 1 1

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden also hergestellt:

1. indem man ein Ifydrazin-imidazolin der allgemeinen lOrmol (II) mit einem in geeigneter Weise substituierten Isocyanat oder Ifsothiocyanat entsprechend dem folgenden Keaktionsschema reagieren l-^:ißtr

IT
^ + Y=C=N-R, —)■

(y) ^R2

R., Rp, R^, η und Y besitzen die oben definierte Bedeutung.

Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt« Wan arbeitet bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. .

Die Isocyanate sind als solche bekannt oder können aus entsprechenden Aziden hergestellt werden. Diese? werden nach dem klassischen Curtius'sehen Abbau durch Erhitzen" in Benzol oder einem anderen neutralen Lösungsmittel in Isocyanate umgewandelt und reagieren mit dem Hydrazin-imidazolin.

2. indem man für den Fall, daß Y ein Sauerstoffatom darstellt, ein Hydrazin-imidazolin der allgemeinen Formel (II) mit einem Carbonsäureazid nach dem folgenden Reaktionsschema reagieren läßt:

309828/ 1U8

-JIH-IiH₂, HX + N₃-CO-R₃ >

— M-NH-CO-

R., R_OT R_x und η haben die gleiche Bedeutung, wie oben definiert* Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie wässerfreiem Toluol, durchgeführt·

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Ausführungsbeispielen niiher erläutert, .

Die chemische Formel der verschiedenen Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen I, II und III beschrieben wird, ist· in der Tabelle I klär aufgeführt. Die Beispiele IV bis IX erläutern die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen und ihre Anwendung- iri der Human-Therapie·

Beispiel I '* " ■

1-(2-Imidazolinyl )-^- m-chlorphenyl-semicarbazid-Jodhydrat .." (Tabelle I - Verbindung No. 1)

-11,4- g (0,05 Mol) Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und 7,9 g (0,051^- Mol) m-Chlorphenylisocyanät werden 2*4 Stünden in 80 ml wasserfreiem Benzol zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab, filtriert und rührt den Wiederschlag lange in wasserfreiem Äther· Nach dem

30 9828/1 148''

Umkristallisieren in absolutem Alkohol erhält man 11,9 g (Ausbeutet 62,5 #) des erwarteten Produkts· Schmelzpunkt? 23O⁰C.

Beispiel II

1-(2-Imidazolinyl)-4-methyl-thiosemicarba25id-Jodhydrat· (Tabelle I - Verbindung No· 5).

Man hält 9,1 g (0,04- Mol) Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und 5,85 g (0,08 Mol) Methylisothiocyanat 24- Stunden in 70 ml Xylol unter Rückfluß. Man filtriert, kristallisiert in absolutem Alkohol um und erhält das Thiosemicarbazid mit einem Schmelzpunkt von 258⁰O. Ausbeute: 4-1 #.

JMach dieser Arbeitsweise erhält man die folgenden typischen Verbindungen, deren physikalische Eigenschaften in der Tabelle I aufgeführt sind·

a) 1-(2-Imidazolinyl)-4-o-chlorphenyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 3)·

Durch Umsetzung von Hydrazin-2—imidazolin-Jodhydrat und o-Chlorphenyl-isocyanat. .

b) 1-(2-Imidazolinyl)-4-phenyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 2).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Phenylisocyanät.

309828/ 1 1 48

c) 1-(2-Imidazolinyl)-4—methyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 6)· · Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Methylisocyanat·

d) 1-(2-Imidazolinyl)-4—allyl-semicarbazid-Jodhydrat· (Verbindung No. 7)·

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Allylisocyanat.

e) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(2'₁5'-cLimethylphenyl)-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 8).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidaz.olin-Jodhydrat und 2,5-Dimethylphenylisocyanat.

f) 1-(2-Imidazolinyl)-4-cyclohexyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 9).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Cyclohexylisocyanat. _:

g) 1-(2-Imidazolinyl)-^-äthyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 10). .

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Äthylisocyanat.

h) 1-(2-Tetrahydropyrimidyl)-4-butyl-semicarbazid-0hlorhydrat. (Verbindung No. 34).

3 09828 IA U8

Durch Umsetzung von Hydrazin^-tetrahydropyrimidin-Chlorhydrat und Butylisocyanat.

i) 1~(2-Imidazolinyl)-4-cyclohexyl-thiosemicarbazid~Chlorliydrat.

(Verbindung No. 32).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2—imidazolin -Chlorhydrat und Cyclo-

hexylisothiocyanat.

,j) 1-(2-Iwidazolinyl)-^-(*~naphthyl)-semicarbazid-Jodhydrat. (Vorbindung No. 30). : ■

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und ^-Naphthylisocyanafc.

k) 1-(2~Tetrahydropyrimidinyl)-4-(3' ,^/4-'-dichlorphenyl)-semicarb- aζ id-Jodhydrat. (Verbindung No. 20).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-tetrahydropyrimidin-Jodhydrat und 3»4—Dichlorphenylisocyanat.

l) 1-(2-Imidazolinyl)-4-äthyl-semicarbazid-0hlorhydrat.

(Verbindung No. 21).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und Äthyl-

isocyanat.

m) 1-(2-ImidazolinyL)-A--p-chlorphenyl-semicarbazid-Ohlorhydrat, (Verbindung No. 22).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat; und p-Ohlorphony1iaocyanat.

_n) i-(4-Methyl-2-imida2OlinyI)-4-butyl-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 27).

Durch Umsetzung von Hydrazin-4-methyl-2-imidazolin-Chlorhydrat und Butylisocyanat.

o) i-(4-Methyl-2-imidazolinyl)-4-(4'-äthoxyphenyl)-semicarbazid-Chlorhydrat· (Verbindung No. 33).

Durch Umsetzung von Hydrazin-4-methyl-2-imidazolin-Ghlorhydrat und p-Äthoxyphenylisocyanat.

p) i~(4-Methyl-2-imidazolinyl)-4-(3'_t4'-dichlorphenyl)-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 16). Durch Umsetzung von Hydrazin-4~methyl-2-imidazolin-Jodhydrat und "5,4-Dichlorphenylisocyanat.

q) 'i-(2-Imidazolinyl)-4-hexyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Vorbindung No. 15)·

xDurch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Hexylisocyanat.

_r) i_(2-Imidazolinyl)-4-allyl-semicarbazid-0hlorhydrat.

(Verbindung No. 14). - . '

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Ohlorhydrat und

Allylisocyanat·

_s) i-(2-Imidazolinyl)-4-p-äthoxyphenyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 13)·

309828/1148

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und p-Äthoxyphenylisocyanat.

t) 1-(2-Imidazolinyl)-^-propyl-semicarbazid-Jodhydrat· ^:

(Verbindung No. 12).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und Propyl-

isocyanat.

u) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(4i-naphthyl)-semicarbazid-0hlorhydrat· (Verbindung No. 23).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und o(-Naphthylisocyanat.

v) 1-(2-Imidazolinyl)-4--(2'-äthoxyphenyl)-semicarbazid-Jodhydrat.

(Verbindung No. 11).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und

o-Äthojcyphenylisocyanat.

w) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(3' _J ^z4-'-dichlorphenyl)-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 4).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Jodhydrat und 3,4--Dichlorphenylisocyanat. '

x) 1-(i-Methyl-2-imidazolinyl)-4-äthyl-semicarbazid-Jodhydrat. (Verbindung No. 40).

Durch Umsetzung von Hydrazin-i-methyl-2-imidazolin-Jodhydrat und Äthylisocyanat.

^V 309828/1148

Beispiel III

1-(2-Tetrahydropyrimidyl)-4— (3*,4',5'-<;rimethoxyphenyl)-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 4-5)· In ein mit Rührwerk versehenes Reaktionsgefäß von 250 ml bringt man 15 S (0,063 Mol) 3»^z*-»5~1^lrimethoxybenzoesäureazid (erhalten durch Einwirkung von Natriumazid auf das Säurechlorid) und 95 ml wasserfreies Toluol. Man läßt 1 Stunde sieden. Dann setzt man 9>°5 S (0,06 Mol) Hydrazin-2-tetrahydropyrimidin-Ohlorhydrat hinzu und hält weitere 20 Stunden beim Sieden. Nach dem Abkühlen kristallisiert man den Niederschlag in absolutem Alkohol um (Ausbeute: 53 #-).

In der gleichen Weise erhält man die folgenden Derivate (siehe Tabelle 1).

a) 1-(2-Imidazolinyl)-4—(3'-nitrostyryl)-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 38).

Durch Umsetzung Von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und 3-Nitrozimtsäureazid.

b) 1-(2-Tetrahydropyrimidyl)-4-(3'_i4'-dichlorstyryl)-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 37)· Durch Umsetzung von Hydrazin-2-tetrahydropyrimidin-Ghlorhydrat und 3,4-Dichlorzimtsäureazid.

c) 1-(2_rImidazolinyl)-4—(3¹,4-'-dichlorstyryl)-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 36).

309828/ IHB

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin~Chlorhydrat und ;>, ^-Dichlorzimtsäurea zid.

ei) 1-(2-Imidazolinyl)-^zl-(3^l ,4'-dimethoxyphenyl)-semicarbazid-

Ohlorhydrat. (Verbindung No. 28).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und

^,^-Dimethoxybenzoesäureazid.

o) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(5^l-il'uorphenyl)-semicarbazia-Chlor-

hydrat. (Verbindung No. 25).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und

m-Fluorbenzoesäureazid.

f) •1-(2-Imidazolinyl)-4-(4^l-trifluormethylphenyl)-semicarbazid-Chlorhydrat.(Verbindung No. 19)·

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und p-Trifluormethylbenzoesäureazid.

g) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(2'-fl-uorphenyl)-semicarbazid-Chlorhydrat, (Vorbindung No. 18).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2~'imidazolin-Chlorhydrat und o-Fluorbenzoesäureazid.

h) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(3',4',5'-triraethoxyphenyl)-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 31).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und 3,4,5 -Trimethoxybenzoesäureazid.

309828/1148

i)' 1~(2-Tetrahydropyrimidyl )-4-( 3' j4-' -dimethoxyphenyl )-semicarbazid-Chlorhydrat· (Verbindung No. 29)· Durch Umsetzung von Hydrazin-2-tetrahydropyrimidin-Ghlorhydrat und 3,4~Dimethoxybenzoesäureazid.

j ) I-Ca-Tetrahydropyrimidyl)-^-(4¹-nitrophenyl)-semicarbazid-Ohlorhydrat. (Verbindung No. 26).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-tetrahydropyrimidin-Ghlorhydrat und p-Nitrobenzoesäureazid.

k) 1-C2-Iraidazolinyl)-4-(3' ,4' ,5'-trimethoxyphenyl)-semicarbazid-

Jodhydrat. (Verbindung No. 17)·

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-JOdhydrat und 3»4-i5-

Trimethoxybenzo.esäureazid.

l) 1-(2-Iüiidazolinyl)-^— styryl-semicarbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 24).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Ohlorhydrat und Zimtsäureazid. .

m) 1-(2-Imidazolinyl)-4-(3'-sulfamoyl-4^l-chlorphenyl)-semi-

carbazid-Chlorhydrat. (Verbindung No. 39).

Durch Umsetzung von Hydrazin-2-imidazolin-Chlorhydrat und

3-Sulfamoyl-^z!—chlorbenzoesäureazid.

309828/1148

-P Cl Gi D Q) H M

O'

43

.ti ο ω U

Q)

"SR Cf

	Pl	O
ω	G	O
■Η	CQ
—ι
φ
Ci	H
CO	CO
	CQ

OJ

.'d

fH

CM

ιη ιη

to

VO

H to

in to

co* H

to in

CM

cn cn

cn H

H H

ω to

CM

to

VD

to

in

id

CM

GO H

C-ιη

to

Γ

to

in to

to

in

co

CM CM

.IH

to

cn

KO

to

CtT
CM

cn ω

CM

in co

CM

■=4-

cn

CM CM

O H

CM

O CM

in CM

to

CM

OJ

to

tn cn

cn H

ω in

CM

to

CM

in tn

CM

in ο

es

si

00

to

CM

to j to

M HJ

O

Cd

in

W -

VD

! 309828/ 1U8

cn H

00 H

to cn

ω to

CM

C-

CO H

ro

to

co

cn H

C-in

cn

CM

to

to to	O
cn H	to CM
to VD	CTt VO
in
CM	H
	Pt CM
203	219

er»

O to

CM

CM CO

CO C-

CM

^WCM O

W H

23001OiS

ΏΑ

ο φ Fh-ω

>.R

C-

in in

cn c-

VO

to

cn

VO

ViT

W H

CV CV	17,93
VO CV	in
in	*-.**
cn O	CV ω
C- CV	vo to
in KN	cn
CV CV	H
.U	VO
in
in ⁰I	oo ■
VO CV	vo
172	179
a	*■ ti*
	in ^Wcv O O
	Λ
Q	Q
W	W
m	W
H	H
CV H	to H .

VO CV

CV*

to

VO

to vcT

CV CV

00 to

cn

00

to

VO

to ω

CV

Il

CV

Pi

cn H

rH VO

H in

to to

C-H

CV VO

GO

9>

to to

CV

Xo H

to

in

CV

in H

9

VO

to

cn cn

ο to

VO

cv to

2 8/1 4.ff

cv

in H

cv

vo to

vo H

in-

in to

in cv

to to

VO

in cv

■in

cn

WS

to

O CV CV

tu

W' H

OQ

D-

cn to

cn

VO

-Π·

H CV

H O

co

CO VQ CV

cn rl

P r^.

O·

OO	co H .
to to	CM
to t—	CO
VD
00 to	00 to
to	H
\|o	in
¹ to : to	CM
I ¹ in : t-	cn
VD	^
34,7	41,4
210	246
HCl	HCl
	H
*r CM O	V
O	O
H	HJ
W	W
H	H
si	CM CM

VO

in

CM CM

00

to in

H tr~

in

cn

CM CM

CM

in

in in

ro

CM

to

OJ

VO O

in

CM

in

VO

O in

CM

ω in

H in

VO CM

O	O
W	W
W	W
H	H

CU CM

in

CM

to

VD

Ln

CM

vo

to

CM

H O

in

CM

cn in

VD CM

CO t-

ω ο

CM

O t>	H
VO* CM	CO CM
VD t-	CM O
^P	CO
cn cn	in CM
	to
244	190

CM

VD CM

trto

00*

CM

to

VD

H VD

to

O I

w to

t>

CM

309828/1148

Verbinde n R ' R₀ Y ■ No. ^{Ί d}·

Salz

Smpkt,
⁰O

Elementar-Anal7 se

^Berechnet
% H # U

. , Gefunden
H % ^x N %

28 1 H HO -S' N)-OCH, HQl 217 45,6 5,7 22,15

45,39 5,43 22^20

29 2 H HO

OCH

HCl 242 47,40 6,06 21,20

47,41 .6,06 20,80

30 .... 1 .. H H

HI 248 42,35 4,03 17,62

42,95 4,28 17,44

-* : 31 IH H

OCH,

OCH OCH, HCl 232 45,1 5,78 20,25

45,Ό ■ 5,87 19,97

32 1 H H S

HCl 212 43,25 7,2 25,2

42,90 7,24 24,91

§ 33 1 CH^ H

HCl 222 49,8 6,39 22,4

49,99 6,30 22,52

34 2 H HO -(CH₂)₅ - CH₃ . HCl 214 43,30 8,01 28,05

42,33 8,01 28,21

W"

OJ

•H ·
& O

CD CV

H VO

in

CM

- ·» VD

*· VD

VO

cvj

CV H

«φ CV

u er»

"S

VO

CM

CV

-st·
CV

CSJ

in <v

CV VD

CO LA CV

cn H

to CvI

VO ψ* to

CV H

CV to

CM CV

CV

co to

in

cv to

CV

m w

to

ίο

CM CV

ir»

in

CV CVl

in H

in

VO CV

VO

LTV

309828/1 US

IV

o Aktivität

Mono Aktivität wurde mit dem Test nach Siegmund: SlEGIIUHD E.Α., CADIiUo β.A. : GO LU, A method for evaluating both non narcotic and narcotics analgesics, Proc. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 25» 729-731, nachgewiesen.

Die Injektion eines Heizmittels, Phenylbenzochinon, in 0,02-prozentiger Lösung, in das Bauchfell der Maus ruft Längs- und Drehbewegungen (Writing Syndrom) hervor, deren Häufigkeit durch die Verabreichung von analgetischen Präventivmitteln herabgemindert wird. Die Substanzen werden P.O. 30 Minuten vor Injektion des Reizmittels gegeben. Man zählt die Zahl der Längsbewegungen zwischen der 5· und der 10. Minute nach der Injektion von Phenylbenzochinon· Man berechnet die Zahl der geschützten Tiere» Eine Maus wird als geschützt angesehen, wenn sie weniger als 5 Bewegungen in 5 Minuten macht.

Angewandte Dosis ^-Gehalt PO mg/kg geschützter

Tiere

300 50

300 · 50

300 50

300 40

200 50

200 60

300 60

75 20

300 40

300 30

300 . 30

300 60

3 0 9 8 2 8/ 1 1 A Ö

Produkt NO.	Akute Toxxzität PO Maus mg/kg
9	>1200
11	1000
13' ·	>12OO
15.	>1200
16	>1200
17	>12Q0
20	>1200
21	1000
22 ·	1000
36	^1200
38	>1200

J):inr.o Produkte besibzen bei besonders schwacher Toxizität bei Anwendung ausreichender Dosen eine sehr eindeutige analgetische Akbivität.

i-cir.piol V

Ό - fi^iy-unr; dor cnrdiovn.sculHron Akl;iv:i.b.^:ib.

Ulf; Wirkung auf das Herz und el on Arboriondruck wurde am chloraliniorbon Hund untersucht, dessen reflexogenen Zonen der Cärdioaorta und dos Garotissinus intakt (Hund mit normalem Blutdruck) oder donerviort (hund mit erhöhtem Blutdruck) waren.

Vorbindunp; No, 1

Ks wurde beobachtet:

1) - .Bei Tieren mit normalem Blutdruck.

Bei einer Dosis von 5 mg/kg intravenös ruft die Verbindung einen schwachen und vorübergehenden Ausfall des allgemeinen Arterien— drucks hervor; es zeigt sich keine bemerkenswerte Wirkung auf die Ilerzkontraktion.

Bei Ί0 mg/kg intravenös ist der Druckabfall akzentuierter und länger; es besteht eine schwache Depression der Herzkontrakbion.

Bei 20 mg/kg intravenös bewirkb die Verbindung einen allgemeinen Abfall des Arteriendrucks von sehr langer Dauer»; die Herzkonbrakbion sinkt auf etwa 20 %.

3Ü^C)B2B/ I I U\)

?) - Boi Tieren mit erhöhtem Blutdruck.

Die blutdruckerniedriSendO... Wirkung der Verbindung wird beträchtlich verlängert und das Depressionsvermögen auf die Herzkontraktion verstärkt· ■

Hit 5 ^mg/kg wirkt die Verbindung am Hund mit normalem Blutdruck bradykardisant; diese Wirkung ändert sich nicht am Tier mit erhöhtem Blutdruck.

Insgesamt wirkt diese Verbindung mit ihrer geringen Toxizität (900 mg/kg bei der Maus per os) sehr deutlich blutdruckerniedrigend. Diese Wirkung zeigt sich deutlicher beim Tier mit erhöhtem als beim Tier mit normalem Blutdruck. Darüber hinaus ist diese Verbindung leicht herzdepressiv und bradycardisant.

Verbindung Ho. 3*1

Es wurde beobachtet:

Ό - Bei Tieren mit normalem Blutdruck.

Von einer Dosis von 5 mg/kg intravenös an ruft die Verbindung einen beachtlichen Druckabfall hervor, der etwa 30 Minuten anhält.

2) - Bei Tieren mit" erhöhtem Blutdruck.

Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung ist sowohl in ihrer Intensität als auch in ihrer Dauer verstärkt.

Insgesamt wirkt diese Verbindung mit ihrer nehr schwachen Toxizität' (1200 mg/kg bei dor Maun per ob) ηöhr deutlich blutdrucksenkend, Diese Wirkung zoigb sich deutlichen* beim ¹I¹U)L' mit erhöhtem als boim

} 0fl8 2 8MIAO

'I¹I or mit; normalem Blutdruck.
Verbindung No. 21

Von oinor Dosis von 0,5 mg/kg intravenös an zeigt diene Verbindung πdno bradycardisante Wirkung«

Verbindung No. 28

Kn wurde beobachtet:

Ό ~ Bei Tieren mit normalem Brück.

I dt 20 mg/kg intravenös bewirkt die Verbindung einen beachtlichen Abfall des systolischen und des diastölischen Ateriendrucks, danach eine Rückehr zum Normalzustand und in einer dritten Phase einen geminderten, sekundären, aber langer andauernden Druckabfall·

2) - Bei Tieren mit erhöhtem Blutdruck.

Es tritt eine Verstärkung des sekundären Drucktiefs auf·

B) Iiessung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Die blutdrucksenkende Wirkung d,er erfindungsgemäßen Derivat© wurde andererseites an der mit Athylurethan anästhetisierten Ratte überprüft (Gautrelet J. Elements techniques de Physiologie - Masson Paris - 1932 - Seite 255).

Der Druck der Oarotis wurde mit Hilfe eines Druckmessers der Type P, 1000 auf einem Polygraphen registriert. Die Wirkung des Produkts -uf aen Arteriendruck wurde nach intravenöser Injektion in die HaIsiniei* überprüft.

309828/1148

Die Wirkung der Produkte war entsprechend den verabreichton Dooon: Von der Dooia 0,5 mg/kg ab bewirkt die Verbindung No. 10 eine deutliche Blutdrucksenkung.

Bei 1 mg/kg bewirkt die Verbindung No. 31 eine sehr deutliche Blutdrucksenkung,

die Verbindung No. 35 eine deutliche Blutdrucksenkung. Mit 5 mg/kg: die Verbindungen No. 2, 12, 13» 17 und 32 verursachen eine leichte Blutdruckerniedrigung.

die Verbindungen No. 10 und 35 rufen beträchtliche

Blutdrucksenkung hervor.
Mit 10 mg/kgi die Verbindungen No. 10 und 27 bewirken eine deutliche Blutdrucksenkung,

die Verbindung No. 31 verursacht eine beträchtliche

Blutdruckerniedrigung*
Mit 20 mg/kg:: die Verbindungen No. 9, 13 15, 18, 22, 25 und 28 bewirken eine deutliche Blutdrucksenkung, die Verbindungen No. 17» 29 und 32 verursachen eine beträchtliche Blutdruckerniedrigung.

Diese Verbindungen sind mit ihrer besonders schwachen Toxizität (im allgemeinen 1200 mg/kg per Os) bei ausreichenden Dosen sehr aktiv, und einige von ihnen sogar schon bei einer schwachen Dosis. Insbesondere ist die Verbindung No. 31, die eine bemerkenswerte cardiovascular Aktivität am Hunde erkennen ließ, von einer Dosis von 1 mg/kg an aktiv.

309828/ 1 14 8

Boitrpiel VI

j harmazoutische Formen; Tabletten.

In der Human-Therapie lassen sich Tabletten mit der folgenden vorteilhaften Zusammensetzung verwenden:
Für. 1 Tablette:

Verbindung No. 31 0,100 g

Kieselgur 0,100 g

Zucker 0,040 g

Talk ■ 0,015 S

Amidon 0,015 g

Magnesiumstearat 0,015 g

Behandlung:, beim Anfall : 2 mal 2 Tabletten täglich. " bei der Kur : 1 mal 2 Tabletten täglich.

Beispiel VII Pharmazeutische Formen: Kapseln.

In der Human-Therapie lassen sich Kapseln mit der folgenden vorteilhaften Zusammensetzung anwenden:
Für 1 Kapsel:

Verbindung No. 17 0,200 g

Die Dosen betragen 2 bis 3 Kapseln täglich.

309828/ 1 1 48

Boispicl VIII Pharmazeutische Formen: Suppositorien.

1'¹Ur rektale Anwendung kann man in der Human-Therapie Suppositorien rait der folgenden vorteilhaften Zusammensetzung verwenden: Für 1 Suppositorium:

Verbindung No. 17 0,100 g

Excipiens q.s.p. 3g

1 Suppositorium am Abend vor dem Schlafengehen, ein, zweites gegebenenfalls am Morgen.

Beispiel IX Pharmazeutische Formen: Injektionslösung.

Als Injektionslösung läßt sich in der Human-Therapie die folgende vorteilhafte Zusammensetzung verwenden::

Verbindung No. 31 Q»05 g

Wasser für Insektionslösungen q.s.p. 1 ml

Zur Behandlung beim Anfall: bei Formen schwerer Blutdruckerniedriftung: 1 bis 3 Ampullen täglich innerhalb von 10 Stunden intramuskulär oder im Notfall langsam intravenös·

30 9828/1U8

Claims

Patentansprüche. ·

1, Neue Semicarbazide und Thiosemicarbazide, dadurch gekennzeichnet, daß sie in 1-Stellung eine Substituentengruppe entsprechend der I'ormel

- ΪΓ

aufweisen, in welcher bedeuten:

R. = entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rp ». entweder ein Wasserstoffatom

oder eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome und/ oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert ist, und"

η ts 1 oder 2 ist.

2. Heue Semicarbazide und Thiosemicarbazide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 und R. ein Wasserstoffatom ist.

3. Neue Semicarbazide und Thiosemicarbazide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen

309828/ !US

- as -

-NH - NH - -C - NH - R-(CH₂)_n N' T ' (D

in welcher Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt und

R . bedeutet:

entweder· eine niedere Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cyclohexyl-, Benzylgruppe oder eine Pheny!gruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist,

oder eine tf-Naphthyl- oder Styrylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder
mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist,

oder eine Phenylsulfamoy!gruppe, die nicht oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist.

4. Neue Semicarbazide und Thiosemicarbazide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein oder mehrere Chloratome oder Methoxygruppen substituiert ist·

5. Vorfahren zur Herstellung von Semicarbaziden und Thiosemicarbaziden nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazin-imidazolin der allgemeinen Formel (II)

309 8 2 87 1 U 8

J^> Nil - NH₂ , Η Χ

(CH₉) N (II)

2'n

ι.)it; einom Isocyanat oder Isothiocyanat Y = G = N - R₅, oder einem
O-irbonsäureazid N^ - GO - R in einem organischen Lösungsmittel,
insbesondere Toluol, zur Umsetzung bringt.

b. liouo Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens ein Semicarbazid oder Thiosemicarbazid nach einem der Ansprüche 1 bis 4- enthalten.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz als Additionssalz mit einer Säure, insbesondere Jod- oder
Chlorwasserstoffsäure, vorhanden ist.

•-.Arzneimittel anch Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß
dio Substanz 1-(2-Imidazolinyl)-r4— (3^f,4',5'-trimethoxyphenyl)-nemicnrbazid oder 2-Q?etrahydropyrimidyl-4-(3' ,4-' ,5'-trimethoxyphenyl)-f.eiriicarbazid ist.

^CJ. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Injektionslcnrung vorliegen.

309828/ 11

10. Anwendung der Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 9 al.o • blutdruckerniedrigendes oder analgetisches Mittel.

309828/ 1 148