DE2264657C2 - 5-Phenoxy-2- (1H) pyrimidinones, process for their preparation and medicaments containing them - Google Patents
5-Phenoxy-2- (1H) pyrimidinones, process for their preparation and medicaments containing themInfo
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Description
(II)(II)
fV-O — C = CH-N- R7 fV-O-C = CH-N-R 7
worin R3 einen o- oder m-Methylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.wherein R 3 denotes an o- or m-methyl radical, and their pharmaceutically suitable salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und deren pharmazeutisch geeignete Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Reaktionsprodukt aus Äthanol, Natrium und Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Funnel II2. Process for the preparation of the compounds and their pharmaceutically acceptable salts according to Claim 1, characterized in that a reaction product is obtained in a manner known per se Ethanol, sodium and urea with a compound of the general Funnel II
1515th
2020th
worin R3 die genannte Bedeutung besiti-t und R6 und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt und das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinntwhere R3 has the stated meaning and R 6 and R7 each denote an alkyl radical with up to 3 carbon atoms, heated and the pyrimidinone obtained by acidification
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimidinone werden als Ausgangsmaterialien o- oder m-Methylphenol und Dichloracetaldehyddiäthylacetal verwendetTo prepare the pyrimidinones according to the invention, o- or m-methylphenol are used as starting materials and dichloroacetaldehyde diethyl acetal is used
zuto
"■ Hcrstcl'ung des"■ Creation of the
—C = CK-N-R7 (II)—C = CK-NR 7 (II)
CHCH
R6 R 6
worin R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R6 und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt und das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinnt und gegebenenfalls das dabei entstehende Produkt mit einer Säure umsetzt, die ein nichttoxisches Additionssalz mit pharmazeutisch geeigneten Anionen zu bilden vermag.wherein R 3 has the meaning given in claim 1 and R 6 and R 7 each represent an alkyl radical with up to 3 carbon atoms, heated and the pyrimidinone obtained by acidification and optionally reacting the resulting product with an acid that contains a non-toxic addition salt with pharmaceutical able to form suitable anions.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.3. Medicament, consisting of a compound according to claim 1 and pharmaceutically usual Carriers.
Die Erfindung betrifft 5-Phenoxy-2-(IH)-pyrimidinone der allgemeinen FormelThe invention relates to 5-phenoxy-2- (IH) -pyrimidinones the general formula
>=O> = O
I
H I.
H
worin Rj einen o- oder m-Methylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.wherein Rj denotes an o- or m-methyl radical, and their pharmaceutically suitable salts.
Die erfindüngsgertiäßen Pyrimidinone können als Bronchödiiatöfen Und zur Hemmung der Magensäüresekretion verwendet Werden. Sie sind daher bei der Behandlung von peptischem Magengeschwür und anderen durch Magenübersäüerung Verschlimmerten Erkrankungen verwendbar.The pyrimidinones according to the invention can be used as Bronchodiiac ovens and for the inhibition of gastric acid secretion be used. They are therefore useful in the treatment of peptic ulcer and gastric ulcer other diseases aggravated by gastric acidification can be used.
Das Verfahren zur Herstellung der effindungsgemä-The process for the production of the invention
Kaliumphenolats mit Kaliumhydroxid umgesetzt und anschließend mit dem Acetal zur Herstellung eines Phenoxyacetaldehyddiäihylacetals kondensiert, das beispielsweise durch Ätherextraktion und Waschen mit Natriumhydroxid gereinigt und dann getrocknet wird.Potassium phenolate reacted with potassium hydroxide and then with the acetal to produce a Phenoxyacetaldehyddiäihylacetals condensed, for example purified by ether extraction and washing with sodium hydroxide and then dried.
Das getrocknete Produkt wird langsam einer Verbindung zugesetzt, die durch Umsetzen von N.N-Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid bei mäßigem Erwärmen erhalten wurde. Nach dem Erhitzen mf einem Dampfbad über mehrere Stunden erhält man ein 2-Phenoxy-3-dimethylaminoacro!ein der allgemeinen Formel 11. das durch übliche Verfahren wie Kristallisation in Äthylalkohol oder Aceton gereinigt wird.The dried product is slowly added to a compound obtained by reacting N.N-dimethylformamide was obtained with phosphorus oxychloride with moderate heating. After this Heating in a steam bath for several hours gives a 2-phenoxy-3-dimethylaminoacro! general formula 11. which is purified by conventional methods such as crystallization in ethyl alcohol or acetone will.
Das Acrolein (H) wird einem Reaktionsprodukt aus Äthanol. Natrium und Harnstoff zugesetzt und 24 bis 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch werden durch Ansäuern der Mischung und Kristallisation in einem Lösungsmittel wie Essigsäure-Benzol erhalten.The acrolein (H) becomes a reaction product from ethanol. Sodium and urea added and 24 to 48 Heated to reflux temperature for hours. The compounds according to the invention according to claim are obtained by acidifying the mixture and crystallizing in a solvent such as acetic acid-benzene.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt werden. Beispielsweise eignen sich die Hydrochlori !e, Hydrobromide. Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate. Phosphate oder sauren Phosphate. Acetate. Maleinate. Fumarate. Oxalate, l.actate Tartrate. Citrate, Gluconate. Saccharate und ρ Toluolsulfonat Salze.Pharmaceutically suitable acid addition salts of the compounds according to the invention can be used of acids that form non-toxic addition salts with pharmaceutically acceptable anions will. For example, the hydrochlorides, hydrobromides, are suitable. Hydroiodides, sulfates or bisulfates. Phosphates or acidic phosphates. Acetates. Maleates. Fumarates. Oxalates, l.actate tartrates. Citrates, gluconates. Saccharates and ρ toluenesulfonate salts.
Additionssalze. die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure. Fumar-(1) säure und Oxalsäure gebildet werden sind besondersAddition salts. those with polycarboxylic acids, for example Citric acid, tartaric acid, maleic acid. Fumaric (1) acid and oxalic acid are special
bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. preferred salts of the compounds according to the invention.
Zu den pharmazeutisch geeigneten Salzen gehören auch die pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Metallsalze, wie die Natrium . Calcium·. Kalium-.The pharmaceutically acceptable salts also include the pharmaceutically acceptable non-toxic ones Metal salts, like the sodium. Calcium ·. Potassium-.
Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze.Ammonium and substituted ammonium salts.
Wenn die erfindungsgemäßen Mittel als Antimagenüekretionsmittel verwendet werden, können sie allein verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einörn pharmazeutischen TrägerWhen the agents according to the invention are used as anti-gastric secretions are used, they can be administered alone. In general, however, they will in admixture with a pharmaceutical carrier
Verabreicht, der entsprechend der beabsichtigten Verabreichungsweise Und der üblichen pharmazeutl· sehen Verfahrensweise ausgewählt wird; Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten, dieAdministered according to the intended Mode of administration and the usual pharmaceutical procedure is selected; For example they can be taken orally in the form of tablets that
Excipienten, wie Stärke und Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Excipienten, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Ebenfalls können sie parenteral, beispielsweise intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Bei parenteraler Verabreichung werden sie zweckmäßig in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, die eine isotonische Lösung ergeben, enthalten können.Excipients, such as starch and lactose, or in capsules, either alone or in admixture with Excipients, or in the form of elixirs or suspensions, containing flavorings or coloring agents contain, are administered. They can also be used parenterally, for example intramuscularly or subcutaneously injected. When administered parenterally, they are conveniently in the form of a sterile aqueous solution used, the other solutes, such as enough salts or glucose, the one isotonic solution result, may contain.
Die Dosierungsmenge kann bei Erwachsenen im breiten Bereich von 10 bis 1000 mg/Tag liegen, wobei ein Bereich von 25 bis 250 mg/Tag besonders bevorzugt wird. In Einzelfällen können höhere oder geringere Dosierungen vorteilhaft sein.The dosage amount in adults can range widely from 10 to 1000 mg / day, with a range of 25 to 250 mg / day is particularly preferred. In individual cases higher or lower Dosages will be beneficial.
Stufe ALevel a
2020th
In einen 3 1 3-,' "alskolben, der mit einem Drucktropftrichter, einem Ruhrer und einem Küh'er mit 1 .osiingsmittelabnahme ausgestattet war, wurden 112,2 g (2,0 Mol) KOH-Plätzchen gegeben. Der trockene Kolben wurde erhitzt und zu den erhitzen, gerührten KOH-Plätzchen wurden 2,0 Mol geschmolzenes o- bzw. m-Methylphenol zugesetzt Der Kolben wurde bei einer solchen Temperatur gehalten, daß der Inhalt eine Temperatur von 90 bis 1000C besaß, so daß das Phenolatanion nicht auskristallisierte und eine klare Lösung von geschmolzenem Phenolat und Wasser entstand.112.2 g (2.0 moles) of KOH pellets were placed in a 3 l 3-inch flask equipped with a pressure dropping funnel, stirrer, and cooler with a 1 and 2.0 mol of molten o- or m-methylphenol were added to the heated, stirred KOH pellets. The flask was kept at a temperature such that the contents had a temperature of 90 to 100 ° C., so that the phenolate anion did not crystallize and a clear solution of molten phenolate and water resulted.
Die gerührte Lösung wurde mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Mischung bei 90 bis !000C verblieb, mit 600g Chloracetaldehyddi- ü äthylacetal (Sdp.: 152 bis 156°C) verst. cZt. Die Mischung (zwei Personen) wurde schnell gerührt und erhitzt, wobei ein Azeotrop aus dem Acetal und Wasser durch die Ableitung des Kühlers entfernt wurde. Es wurde weiter destilliert, bis der destillierende Dampf eine Temperatur von 140 bis 150°C aufwies. Bei Kühlung trennte sich das Azeotrop in eine wäßrige und eine Acetal-Schicht. Das Acetal kann dem Reaktionsgemisch wieder zugefügt werden. Die Mischung wurde 6 Stunden (oder über Nacht) kräftig gerührt und erhitzt. wobei sich festes Kaliumchlorid abschied.The stirred solution was at such a rate that the temperature of the mixture at 90 to! 00 0 C remained, reinforced with 600g Chloracetaldehyddi- ü äthylacetal (b.p .: 152-156 ° C). CZT. The mixture (two people) was stirred and heated rapidly, removing an azeotrope of the acetal and water through the condenser drain. Distillation was continued until the distilling steam was 140 to 150 ° C. On cooling, the azeotrope separated into an aqueous and an acetal layer. The acetal can be added back to the reaction mixture. The mixture was stirred vigorously and heated for 6 hours (or overnight). solid potassium chloride separated out.
Die rohe gekühlte Mischung wurde mit 600 m! Wasser behandelt. Das Zweiphasensystem wurde mit 4 χ 200 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit 100 ml 2n-Natriumhydroxid zum Entfernen von nichtumgesetztem Phenol gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohprodukt wurde destilliert.The raw chilled mixture was 600 m! Treated water. The two-phase system was with 4 × 200 ml of ether extracted and the extract with 100 ml of 2N sodium hydroxide to remove unreacted Phenol washed. After drying over anhydrous sodium sulfate, the ether was removed with the aid of a Rotary evaporator removed. The crude product was distilled.
Stufe B "Level B "
255 ml ι i.i Mol) trockenes destilliertes Dimethylformamid in einem flammengetrockneten 3 I 3-Halskolben. der mit einem Rührer, einem Drucktropftrichter einem Kuhler und einem Trockenrohr ausgestattet war. wurden innerhalb von 30 bis 45 Minuten bei 0cC mit 246,9 ml (2,7 Mol) POCl3 versetzt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt Und nach Erwärmen auf 250C eine Stunde weitergerührt- Wenn alle Teile der Vorrichtung vollständig trocken sind, bildet sich ein weißer kristalliner Komplex, anderenfalls wird die Lösung viskos orange. Dann wurden 0,9 MoI des in Stufe A erhaltenen 0- bzw, nvMethylphenüxyacetaldehyddiäthylacetals ,nnerrmlb von 3 bis 5 Minuten schnell zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Lösung sehr vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt, wobei die Farbe sich zu einem hellen Grau veränderte und eine Gasentwicklung begann. Das Erwärmen wurde beendet, und in einigen Minuten begann eine heftige Entwicklung von HCl-Gas. Außerdem wurde die Lösung schwarz. Nach wenigen Minuten nahm die Entwicklung von HCl-Gas wieder stark ab. Das Trocknungsroij· am Kühler wurde ersetzt Anschließend wurde die Mischung auf einem Dampfbad 5 bis 6 Stunden erhitzt255 ml ι ii mol) dry distilled dimethylformamide in a flame-dried 3 l 3-necked flask. which was equipped with a stirrer, a pressure dropping funnel, a cooler and a drying tube. were within 30 to 45 minutes at 0 C was added c 3 with 246.9 ml (2.7 mol) of POCl. After the addition was complete, the ice bath was removed and, after heating to 25 ° C., stirring was continued for one hour. When all parts of the device are completely dry, a white crystalline complex forms, otherwise the solution becomes viscous orange. Then 0.9 mol of the 0- or nvMethylphenüxyacetaldehyddiäthylacetals, obtained in stage A, within 3 to 5 minutes were added rapidly and the solution was stirred at room temperature for 10 minutes. The solution was then heated very carefully on a steam bath, whereupon the color changed to a light gray and gas began to evolve. The heating was stopped and in a few minutes a violent evolution of HCl gas began. In addition, the solution turned black. After a few minutes, the evolution of HCl gas again decreased sharply. The drying tube on the cooler was replaced. The mixture was then heated on a steam bath for 5 to 6 hours
Das gekühlte viskose schwarze öl wurde langsam auf zerkleinertes Eis gegossen, wobei sich beträchtliche Wärme entwickelte. Nach vollständiger Zugabe zu dem Ei' wurde die Aufschlämmung von Eis und schwarzem Öl gut gerührt, mit gesättigter KjCOj-Lösung neutralisiert und auf pH 10 gebracht. Die schwarze ölige Lösung mit einem pH 10 wurde 2"Stunden mit einer Lösung von 95% Benzol und 5% Äthanol auf einem Dampfbad erhitztThe cooled viscous black oil was slowly poured onto crushed ice, causing considerable Developed warmth. Upon complete addition to the egg, the slurry became ice and black Oil stirred well, neutralized with saturated KjCOj solution and brought to pH 10. The black oily solution with a pH 10 was 2 "hours with a solution of 95% benzene and 5% ethanol heated on a steam bath
Die obere schwarze organische Schicht wurde abgetrennt und ohne Trocknung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers konzentriert Mit fortschreitendem Verdampfen bildete sich konstant ein brauner kristalliner Feststoff. Die Badtemperatur wurde auf 900C gesteigert und Wasser und restliches DMF vollständig entfernt. Tür rohe braune Feststoff wurde in Chloroform aufgelös: und zum Entfernen restlicher anorganischer Salze filtriert. Das Chloroform wurde verdampft und nach 48 Stunden im Hochvakuum bei Dampfbadtemperatur 2-(o- bzw. m-MethyIphenoxy)-3 di-methylaminoacro!ein erhalten, das bei der magnetischen Kernresonar.zspektioskopie keinerlei Verunreinigungen zeigte.The upper black organic layer was separated and concentrated using a rotary evaporator without drying. As evaporation continued, a brown crystalline solid formed constantly. The bath temperature was increased to 90 ° C. and the water and remaining DMF were completely removed. The crude brown solid was dissolved in chloroform and filtered to remove residual inorganic salts. The chloroform was evaporated and after 48 hours in a high vacuum at steam bath temperature 2- (o- or m-methyIphenoxy) -3 dimethylaminoacro! A was obtained, which did not show any impurities in nuclear magnetic resonance spectroscopy.
Stufe CLevel C
In einen 2 I 3-Halskolben. der mit einem Rührer, einem Kühle' und einem Trocknungsrohr ausgestattet war. wurden 500 ml absol. Äthe~o) eingetragen. Langsam wurden 23,0 g (1 Mol) Natrium zugefügt und nach Vervollständigung der Reaktion 60.0 g (1 Mol) Harnstoff schnell durch einen Pulvertrichter zugesetzt. Nach 10 Minuten andauerndem Rühren wurden das in Stufe B erhaltene 2-(- bzw. m-Methylphenoxy)-3-dimethylaminoacrolein eingetragen und die gerührte Lösung 24 bis 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 600 ml einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Hierbei entstand eine klare braune Lösung. Beim Zufügen von Eisessig bis zum pH 5 bildete sich ein Niederschlag, der mit einem Büchner-Trichter gesammelt wurde und einen noch feuchten Feststoff ergab. Das Kernresonanzspektrum des Rohmaterials war mit einer analytisch reinen Probe identisch.Into a 2 l 3-neck flask. which is equipped with a stirrer, a cooler and a drying tube was. were 500 ml absol. Äthe ~ o) entered. 23.0 g (1 mol) of sodium were slowly added and after completion of the reaction 60.0 g (1 mol) Urea added quickly through a powder funnel. After stirring for 10 minutes, the in Step B obtained 2 - (- or m-methylphenoxy) -3-dimethylaminoacrolein entered and the stirred solution heated under reflux for 24 to 48 hours. Afterward the reaction solution was cooled to room temperature and poured into 600 ml of a mixture of ice and water poured. A clear brown solution resulted. When glacial acetic acid was added to pH 5, it formed Precipitate which was collected on a Buchner funnel to give a still moist solid. The nuclear magnetic resonance spectrum of the raw material was identical to that of an analytically pure sample.
Durch Kristallisieren in 50% Essigsäure und 50% Benzol wurde ein pulverförmiger Feststoff.A powdery solid was obtained by crystallization in 50% acetic acid and 50% benzene.
5-(m-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon:
Schmelzpunkt 163.7 bis 164.5° C.
5-(o-Methylphenoxy)-2-(IH)pynmidinon:
Schmelzpunkt 208 bis 208,7 C5- (m-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone:
Melting point 163.7 to 164.5 ° C.
5- (o-methylphenoxy) -2- (IH) pynmidinone:
Melting point 208-208.7 ° C
erhalten.obtain.
MagensäuresekretionsherrtmungGastric acid secretion detection
Nach 48stühdigem Fasten (während dieser Zeit wurden zWei Zuckerwürfel und eine nicht beschränkte Wassermenge zugelassen) wurden einzeln eingesperrteAfter 48 hours of fasting (during this time two sugar cubes and an unlimited amount of water were allowed) were locked up individually
weibliche Rauen (100 bis 400 g) mit Äther betäubt Das Abdomen wurde rasiert und durch einen Mittellinieneinschnitt der Gastroduodenal-Bereich aufgesucht Der Pylorus wurde unterbunden, der Einschnitt verschlossen, das Mittel verabreicht, das Tier in den Käfig zurückgesetzt und von der Betäubung erholen gelassen.female rough (100 to 400 g) anesthetized with ether Das The abdomen was shaved and accessed through a midline incision of the gastroduodenal area The pylorus was ligated, the incision closed, the drug administered, and the animal in the cage reset and allowed to recover from the anesthesia.
Vier Stunden später würde das Tier durch Halsumdrehen getötet, das Abdomen wieder geöffnet, der Magen entfernt und sein Inhalt in ein Becherglas gespült Dcä Volumen des Magensaftes wurde nach Zentrifugieren gemessen. Übermäßig verschmutzte (mehr als 0,5 cmJ Feststoffe) oder blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregehalt des Magensaftes wurde durch Titration mit 0,1 η NaOH unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt Die Gesamtsäureproduktion wurde berechnet und als Mikroäquivalent Wasserstoffionen/l 00 g Körpergewicht/vier Stunden angegeben.Four hours later the animal was killed by turning the neck, the abdomen reopened, the stomach removed and its contents rinsed into a beaker. The volume of gastric juice was measured after centrifugation. Excessively soiled (greater than 0.5 cm J solids) or bloody specimens were discarded. The acid content of the gastric juice was determined by titration with 0.1 η NaOH using phenolphthalein as an indicator. The total acid production was calculated and given as microequivalents of hydrogen ions / 100 g of body weight / four hours.
Die Ratten wurden wahllos in Gruppen von jeweils 6 bis 10 aufgeteilt, die zu prüfenden Mittel unmittelbar im Anschluß an die Pylorusunterbindung entweder intravenös (Schwanzvene), subcutan oder intraduodenal verabreicht Bei jedem Versuch wurde eine entsprechende Kontrollgruppe mituntersucht; diese Tiere erhielten den Trägerstoff nur auf dem gleichen Wege und in der gleichen Menge wie die behandelten Tiere.The rats were randomly divided into groups of 6 to 10 each, the agents to be tested immediately in the Connection to the pyloric ligament either intravenously (tail vein), subcutaneously or intraduodenally administered A corresponding control group was also examined in each experiment; these animals received the vehicle only in the same way and in the same amount as the treated animals.
Die Ergebnisse werden als Durchschnittswerte der Säureproduktion (μΑς H+/100g/4 Std.) ± eine Standardabweichung angegeben. Die Unterschiede zwischen den Durchschnittswerten der Kontroll- und behandelten Gruppen werden unter Verwendung des nichtpaarigen t-Tests analysiertThe results are taken as mean values of acid production (μΑς H + / 100g / 4 hours) ± one Standard deviation indicated. The differences between the mean values of the control and treated groups are analyzed using the non-paired t-test
Die prozentuale Hemmung betrug bei einer Dosis von 50 mg/kg fürThe percent inhibition was at a dose of 50 mg / kg for
5-(m-Methylphenoxy)-2-(l H)pvrimidinon —42% und für
5-(o-Methylphenoxy)-2-(1H)pyrimidinon -31%.5- (m-methylphenoxy) -2- (1 H) pvrimidinone -42% and for
5- (o-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone -31%.
AntiulcerwirkungAnti-ulcer effect
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Glycyrrhetinsäure-Sjü-hemisuccinat (Carbenoxolon) wurde das 5-(m-Methylphenoxy)-2(lH)-pyrimidinon dem Glycyrretliinsäure-3j3-hemisuccinat hinsichtlich der Antiulcerwirkung gegenübergestelltTo demonstrate the superior effect of the compounds according to the invention compared to glycyrrhetinic acid Sjü-hemisuccinate (Carbenoxolone) was the 5- (m-methylphenoxy) -2 (1H) -pyrimidinone the glycyrretliic acid 3j3-hemisuccinate compared with regard to the antiulcer effect
Die Untersuchung wurde an Ratten unter Verwendung einer Modifikation des von W.E. Perkins und L. Vars, Br. J. Pharmacol, 47 (1973), 847, beschriebenen Verfahrens durchgeführt Durch Unterbringung in der Kälte bedingtes, streßinduziertes Magengeschwür wurde durch Immobilisierung von nicht nüchtern gehaltenen weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (90—120g) in Rückenlage und anschließend ■·. Unterbringen der Rauen für 3 Stunden in einem Kühlschrank bsi !2°C erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Kochsalzlösung, die pro Liter 10 gCarboxymethylcellulose und 1 g Tween 80 enthielt, suspendiert und 3 Stunden vor Einleitung der Streßperiode verabreicht Am Ende des ulcerogenen Stresses wurden die Ratten durch Cervikaldislokation getötet, die Mägen wurden entfernt und der Grad der Magengeschwürbildung wurde bestimmt Die Unterschiede in der Anzahl der Geschwüre pro Tier wurden verglichen mit den Wilcoxon Reihen-Summentests, um einen p-Wert zu ermitteln. Die Verbindungen wurden als wirksam ( + ) betrachtet, wenn die Abnahme der Zahl der Geschwüre pro Tier bei dem ρ < 0,05-Level, verglichen mit den Kontrolltieren, signifikant war.The study was carried out on rats using a modification of the procedure described by WE Perkins and L. Vars, Br. J. Pharmacol, 47 (1973), 847 female Sprague-Dawley rats (90-120 g) in the supine position and then ■ ·. Placing the roughs for 3 hours in a refrigerator at 2 ° C generated. The compounds to be examined were suspended in saline solution containing 10 g of carboxymethyl cellulose and 1 g of Tween 80 per liter and administered 3 hours before the initiation of the stress period. At the end of the ulcerogenic stress, the rats were killed by cervical dislocation, the stomachs were removed and the degree of gastric ulcer formation The differences in the number of ulcers per animal were compared to the Wilcoxon series sum tests to determine a p-value. The compounds were considered effective (+) if the decrease in the number of ulcers per animal was significant at the ρ <0.05 level compared to the control animals.
Uniersuchte VerbindungUniversity-sought connection
Antiulcerwirksamkeit (p-Wert)" LD50, MausAntiulcer efficacy (p-value) "LD 50 , mouse
mg/kg, p. o. 100mg/kg, i.p. mg/kg, i.p.mg / kg, p. o. 100mg / kg, i.p. mg / kg, i.p.
5-(m-Methylphenoxy)-2 (1 H)-pyrimidinon5- (m-methylphenoxy) -2 (1 H) -pyrimidinone
Glycyrrethinsäure-3/-hemisuccinatGlycyrrethinic acid 3 / hemisuccinate
(Vergleichsverbindung)(Comparison connection)
70 (+) zwischen 300-100070 (+) between 300-1000
88 (+) 120 bei mänrl. Tieren1)88 (+) 120 in the case of man. Animals 1 )
148 bei weibl. Tieren3)148 at female Animals 3 )
') Geschwür-Status, ausgedrückt als prozentuale Abnahme der Gesamtzahl von Geschwüren bei den dem Streß unterworfenen') Ulcer status, expressed as the percentage decrease in the total number of ulcers in those subjected to stress
Rauen.Rough.
2) Vergleichsverbindung ist bei ρ. ο -Verabreichung nicht «virksam. ■') Vergleichsvirbindung in Form des Na-Salzes. 2 ) Comparison connection is at ρ. ο -Administration not «effective. ■ ') Comparative compound in the form of the sodium salt.
Wie die Untersuchungsergebnisse zeigen, ist das erfindungsgemäße 5-(m-Methylphenoxy)-2(l H)-pyrimidinon 2- bis 3mal weniger toxisch als die Vergleichsverbindung bei ähnlich hoher Wirksamkeit und im Gegensatz zur Vergleichsverbindung auch bei oralerAs the test results show, the 5- (m-methylphenoxy) -2 (l H) -pyrimidinone according to the invention is 2 to 3 times less toxic than the comparison compound with a similarly high effectiveness and im In contrast to the comparison compound also with oral
Verabreichung wirksam.Administration effective.
Darüber hinaus beeinträchtigt die erfindungsgemäße Verbindung im Gegensatz zur Vergleichsverbindung die Harnausscheidung nicht.In addition, in contrast to the comparative compound, the compound according to the invention adversely affects the Urinary excretion does not.
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