DE2264657A1 - 5-PHENOXY-2- (1H) PYRIMIDINONE, THE METHOD OF MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT - Google Patents
5-PHENOXY-2- (1H) PYRIMIDINONE, THE METHOD OF MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING ITInfo
- Publication number
- DE2264657A1 DE2264657A1 DE2264657*A DE2264657A DE2264657A1 DE 2264657 A1 DE2264657 A1 DE 2264657A1 DE 2264657 A DE2264657 A DE 2264657A DE 2264657 A1 DE2264657 A1 DE 2264657A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrimidinone
- phenoxy
- pyrimidinones
- heated
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Kä/fcZCa / fcZ
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENERDR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEILDR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. AX
Unsere Nr. 19 060Our no. 19 060
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.
5-Phenoxy-2-(lH)pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel5-Phenoxy-2- (1H) pyrimidinones, process for their preparation and medicaments containing them
Die Erfindung betrifft 5~Phenoxy-2-(lH)pyrimidinone der allgemeinen FormelThe invention relates to 5-phenoxy-2- (1H) pyrimidinones general formula
und deren pharmazeutisch geeignete Salze, worin R einen o- oder m-Methylrest bedeutet.and their pharmaceutically acceptable salts, wherein R is means o- or m-methyl radical.
409825/1101409825/1101
Die erfindungsgemäßen neuen Pyrimidinone können als Bronchodilatorsn und als Antimagensekretionsmittel verwendet v/erden.The novel pyrimidinones of the invention can be used as bronchodilators and as anti-gastric secretions v / earth.
Bronchodilatoren werden zum Beseitigen oder Vermindern allgemeiner peripherer Luftwegverstopfungen, die bei Bronchialasthma und chronischen nichtspezifischen den Luftweg verstopfenden Erkrankungen auftreten, verwendet. Die zur Zeit verwendeten zwei Haipttypen derartiger Arzneimittel sind sympathomimetische Verbindungen und Adenosin-3',5'-monophosphat (zyklisches AMP)-phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren. Die ersteren Verbindungen sind zwar durch extrem hohe Wirksamkeit gekennzeichnet, jedoch fehlt ihnen die Spezifität für das Pulmonalgewebe, und außerdem ergeben sie Herzgefäß-Nebenwirkungen, die ihre Verwendung einschränken. Nach neueren Berichten kann angenommen werden, daß es bei zu starker Verwendung handelsüblicher sympathomimetischer Bronchodilatoren insbesondere von Isoprenalin, zu einer erhöhten Sterblichkeit des Patienten kommt (Speizer, Brit. Med. J. 1:339, 1968). Zu der zweiten Sorte, den zyklischen AMP-PDE-Inhibitoren, gehören typischerweise Theophillin und eine Anzahl von dessen Derivaten.Bronchodilators are used to clear or reduce the common peripheral airway obstruction that occurs in Bronchial asthma and chronic non-specific den Airway obstruction disorders occur when used. The currently used two types of shark such drugs are sympathomimetic compounds and adenosine 3 ', 5'-monophosphate (cyclic AMP) phosphodiesterase (PDE) inhibitors. The former compounds are indeed characterized by extremely high effectiveness, however, they lack specificity for pulmonary tissue and, moreover, they give rise to cardiovascular side effects, that limit their use. According to recent reports it can be assumed that if it is used too heavily commercially available sympathomimetic bronchodilators, especially isoprenaline, lead to increased mortality of the patient comes (Speizer, Brit. Med. J. 1: 339, 1968). The second type, the cyclic AMP-PDE inhibitors, typically include theophilline and a number of its derivatives.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von anderen sympathomimetischen Verbindungen hauptsächlich in zwei Richtungen: (1) Sie sind eher .,^yklische GMP-Inhibitoren (.Guanosin-31 ,5'-monophosphat) als zyklische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren; (2) Sie sind in bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen beträchtlich wirksamer und leistungsfähiger.The new compounds according to the invention differ from other sympathomimetic compounds mainly in two directions: (1) They are more likely ^ yklische GMP inhibitors (.Guanosin-3 1, 5 'monophosphate) as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors;. (2) They are considerably more effective and efficient in conscious guinea pigs.
Die neuen erfindungsgemäßen Pyrimidinone sind weiterhin befähigt, die Magensäuresekretion zu hemmen. Sie sind daher bei der Behandlung von peptischemMagengeschwürThe new pyrimidinones according to the invention are also able to inhibit gastric acid secretion. they are hence in the treatment of peptic gastric ulcer
409825/1101409825/1101
und anderen durch Magenübersäuerung verschlimmerten Erkrankungen verwendbar.and other diseases aggravated by gastric acidification.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Reaktionsprodukt aus Äthanol, Natrium und Harnstoff mit einer Verbindung der FormelThe process for making the compounds of the invention is characterized in that a reaction product of ethanol, sodium is produced in a manner known per se and urea with a compound of the formula
R,R,
- C = CH - N - R- C = CH - N - R
I II I
CH R6 CH R 6
IlIl
worin R_ die genannte Bedeutung besitzt und Rg und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt und das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinnt. where R_ has the meaning mentioned and Rg and R 7 each represent an alkyl radical with up to 3 carbon atoms, heated and the pyrimidinone is obtained by acidification.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Pyrimidinone werden als Ausgangsmaterialien handelsübliche Verbindungen, wie o- oder m-Methyl-substituierte Phenole und Dichloracetaldehyddiäthylacetal, verwendet. Das Phenol wird zunächst zur Herstellung des Kaliumphenolats mit Kalidmhydroxid umgesetzt. Weiterhin wird das Phenolat mit dem obengenannten Acetal zur Herstellung eines Phenoxyacetaldehyddiäthylacetals kondensiert. Das Acetal wird beispielsweise durch Ätherextraktion und Waschen mit Natriumhydroxid gereinigt und dann getrocknet.To prepare the new pyrimidinones according to the invention, commercially available compounds are used as starting materials, such as o- or m-methyl substituted phenols and dichloroacetaldehyde diethylacetal, used. The phenol is first used to produce the potassium phenolate with potassium hydroxide implemented. Furthermore, the phenolate is used with the above-mentioned acetal to produce a phenoxyacetaldehyde diethyl acetal condensed. The acetal is made, for example, by ether extraction and washing with sodium hydroxide cleaned and then dried.
Das getrocknete Produkt wird langsam einer Verbindung zugesetzt, die durch Umsetzen von Ν,Ν-Dimethylformämid (DMP) mit Phosphoroxychlorid bei mäßigem Erwärmen erhaltenThe dried product is slowly added to a compound obtained by reacting Ν, Ν-dimethylformaemide (DMP) obtained with phosphorus oxychloride with moderate heating
409825/1101409825/1101
wurde. Die Reaktionskomponenten werden auf einem Dampfbad über Nacht oder mehrere Stunden erhitzt. Das Produkt, ein 2-Phenoxy-3-dimethylaminoacrolein, wird durch übliche Verfahren, wie Kristallisation in einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder Aceton, gereinigt.became. The reaction components are heated on a steam bath overnight or for several hours. The product, a 2-phenoxy-3-dimethylaminoacrolein, is made by usual Process such as crystallization in a solvent such as ethyl alcohol or acetone, purified.
Das auf diesem Wege hergestellte Acrolein wird einer Verbindung zugesetzt, die durch Umsetzen von Äthanol, Natriumplätzchen und Harnstoff hergestellt wurde, und die Gasamtmischung wird 2h bis 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das erwünschte Produkt, ein 5~ Phenoxy-2-(lH)pyrimidinon, wird erhalten, wenn man die Mischung ansäuert und in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure-Benzol, kristallisiert.The acrolein produced in this way is added to a compound produced by reacting ethanol, sodium cookies and urea, and the gas Official mixture is heated for 2 h to 48 hours at reflux temperature. The desired product, a 5-phenoxy-2- (1H) pyrimidinone, is obtained when the mixture is acidified and crystallized in a solvent such as acetic acid-benzene.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt werden. Beispielsweise eignen sich die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder sauren Phosphate, Acetate, Maleinate, Pumarate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Saccharate und p-Toluolsulfonat-Salze.Pharmaceutically suitable acid addition salts of the invention Compounds can be made pharmaceutically using acids that have non-toxic addition salts form suitable anions. For example, the hydrochlorides, hydrobromides, Hydroiodides, sulfates or bisulfates, phosphates or acid phosphates, acetates, maleinates, pumarates, Oxalates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates and p-toluenesulfonate salts.
Additionssalze, die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure gebildet werden, sind besonders bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind deshalb zweckmäßig weil sie sich in den üblichen Lösungsmitteln lösen.Addition salts with polycarboxylic acids, for example Citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and oxalic acid are particularly preferred salts of the compounds according to the invention. They are useful because they dissolve in common solvents.
Zu den pharmazeutisch geeigneten Salzen gehören auch die pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Metallsalze, wie die Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze und substituierten Ammoniumsalze.The pharmaceutically acceptable salts also include pharmaceutically acceptable non-toxic metal salts such as the sodium, calcium and potassium salts, and ammonium salts and substituted ammonium salts.
A09825/1101A09825 / 1101
Zur Bestimmung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Pyrimidinone als Mittel, die eine Bronchialerweiterung hervorrufen, wurde das bekannte Muskel entspannende und Bronchien erweiternde Theophyllin als Standardmittel für Vergleichszwecke verwendet. Diebeiden Mittel wurden in Wasser gelöst oder in einem geeigneten Medium suspendiert .und bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen durch einen Magenschlauch oral verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Mittels wurde jedes Tier einem Aerosol von Histaminhydrochlorid ausgesetzt. Am Ende einer Minute wurde der Atmungszustand ermittelt.To determine the usefulness of the invention Pyrimidinone, as a bronchodilator agent, became the well-known muscle relaxing and Bronchodilator theophylline used as the standard agent for comparison purposes. The two remedies were in Dissolved water or suspended in a suitable medium. And conscious guinea pigs by a Gastric tube administered orally. One hour after the agent was administered, each animal was aerosolized with Exposed to histamine hydrochloride. At the end of one minute, the respiratory status was determined.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Meerschweinchentest eine Aktivität, die der des allgemein bekannten Theophylline vergleichbar und sogar beträchtlich größer ist. Es kann daher angenommen werden, daß die Mittel auch bei Menschen wirksam sind.The compounds according to the invention show in this guinea pig test an activity comparable to, and even considerable, that of the well-known theophylline is bigger. It can therefore be assumed that the agents are also effective in humans.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln unter Verwendung geeigneter Excipienten oder, sofern gewünscht, als wäßrige Suspensionaiunter Verwendung geeigneter Verdünnungs- und Emulgier- oder Suspendiermittel oral verabreicht. -Ebenfalls sind andere Dosierungsformen für parenterale oder Inhalationstherapie geeignet.The compounds of the invention are preferably used in the form of tablets or capsules suitable excipients or, if desired, as an aqueous suspension using suitable diluents and Emulsifying or suspending agents administered orally. -Also are other dosage forms for parenteral or Suitable for inhalation therapy.
Die Dosierung verändert sich natürlich mit dem Alter und dem Zustand des Patienten und wird zweckmäßig vom Arzt festgelegt. Im allgemeinen ist eine Dosierung im Bereich von etwa o,2o bis 7 mg Mittel je kg Körpergewicht, dreimal täglich gegeben, typisch, jedoch können auch höhere oder geringere Dosierungen in einzelnen Fällen bevorzugt werden.The dosage, of course, changes with the age and condition of the patient and is made appropriate by the doctor set. In general, a dosage is in the range from about 0.2 to 7 mg agent per kg body weight, three times Given daily, typically, but higher or lower dosages may also be preferred in individual cases will.
Zum Bestimmen der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Pyrimidinone als Antimagensekretionsmittel vmrde die all-To determine the usefulness of the inventive Pyrimidinones as anti-gastric secretions prevent the general
409825/1101409825/1101
gemein bekannte Shay-Ratten Präparation verwendet. Die Ergebnisse dieses Tests werden als Mittelwert oder Säureproduktion (jjÄq H /loo g/4 Stdn.) - eine Standardabweichung angegeben und die Differenz zwischen den behandelten und den Kontrollgruppen unter Verwendung des nichtpaarigen t-Tests analysiert.commonly known shay rat preparation used. The results of this test are presented as the mean or acid production (jjEq H / loo g / 4 hrs.) - one standard deviation and the difference between the treated and control groups using the non-paired t-tests analyzed.
Bei der Shay-Ratten Präparation verhindern Atropin und andere allgemein bekannte anticholinergische Mittel vollständig die Säureproduktion. Es kann daher angenommen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Menschen wirksam sind.In shay rat preparation, atropine and other well-known anticholinergic agents prevent it completely the acid production. It can therefore be assumed that the compounds according to the invention also with People are effective.
Wenn die erfindungsgemäßen Mittel als Antimagensekretionsmittel verwendet v/erden, können sie allein verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der entsprechend der beabsichtigten Verabreichungsweise und der üblichen pharmazeutischen Verfahrensweise ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten, die Excipienten, wie Stärke und Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Excipienten, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten,verabreicht werden. Ebenfalls können sie parenteral, beispielsweise intramuskulär oder subcutan injiziert werden. Bei parenteraler Verabreichung werden sie zweckmäßig in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, die eine isotonische Lösung ergeben, enthalten können.When the agents of the present invention are used as anti-gastric secretions, they can be administered alone. In general, however, they will be administered in admixture with a pharmaceutical carrier which, accordingly the intended mode of administration and the usual pharmaceutical procedure. For example They can be taken orally, or in the form of tablets that contain excipients, such as starch and lactose in capsules, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions, containing flavorings or coloring agents. They can also be used parenterally, for example injected intramuscularly or subcutaneously. When administered parenterally, they become convenient in shape a sterile aqueous solution that contains other solutes, such as sufficient salts or glucose, which result in an isotonic solution, may contain.
Die Dosierungsmenge kann bei Erwachsenen im breiten Bereich von Io bis looo mg/Tag liegen, wobei ein Bereich von 25 bis 25o mg/Tag besonders bevorzugst wird. In jedem Falle wird der Arzt die tatsächliche Dosierung be-The dosage amount in adults can be in the broad range of 10 to 100 mg / day, with a range from 25 to 250 mg / day is particularly preferred. In any case, the doctor will determine the actual dosage.
409825/1101409825/1101
stimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist. Die Dosierung wird sich mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten verändern. Die obengenannten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten. Selbstverständlich können in Einzelfällen höhere oder geringere Dosierungen vorteilhaft sein. Diese liegen natürlich auch im Bereich der Erfindung.agree which are most suitable for the individual patient is. The dosage will change with the age, weight, and response of the individual patient. the The above dosages are exemplary for the average patient. Of course, in In individual cases, higher or lower doses are advantageous be. These are of course also within the scope of the invention.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel The following example illustrates the invention. example
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden»wie nachfolgend beschrieben^hergestellt und ihre Fähigkeit, die Magensäuresekretion zu hemmen, wurde,wie nachfolgend angegeben,geprüft.The connections named below were »as below and their ability to inhibit gastric acid secretion was established as follows specified, checked.
Stufe A: In einen 3 1 3-Halskolben, der mit einem Drucktropftrichter (press comp), einem O-Kopf-Rührer und einem Kühler mit Lösungsmittelabnahme ausgestattet war, wurden 112,2 g (2,ο Mol) KOH-Plätzchen gegeben. Der trockne Kolben wurde erhitzt und zu den erhitzten, gerührten KOH-Plätzchen wurden 2,ο Mol geschmolzenes Methyl-substituiertes Phenol (d.h. o- oder m-Methylphenol) zugesetzt. Der Kolben wurde bei einer solchen Temperatur gehalten, daß der Inhalt eine Temperatur von 9o bis loo C besaß, so daß das Phenolatanion nicht auskristallisierte und eine !der»? Lösung von geschmolzenem Phenolat und Wasser entstand. Stage A : 112.2 g (2.0 mol) of KOH pellets were placed in a 3 l 3-necked flask equipped with a pressure dropping funnel (press comp), an O-head stirrer and a condenser with solvent removal. The dry flask was heated and to the heated, stirred KOH pellets was added 2.0 moles of molten methyl substituted phenol (ie, o- or m-methylphenol). The flask was kept at such a temperature that the contents had a temperature of 90 to 100 C, so that the phenolate anion did not crystallize out and one! Solution of molten phenolate and water resulted.
Zu der gerührten Lösung wurde mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Mischung bei 9o bis loo°C verblieb, mit 6oo g Chloracetaldehyddiäthylacetal (Sdp.: 152 bis 156 C) versetzt. Die Mischung (zwei Phasen) wurde schnell gerührt und erhitzt, wobei, ein Azeotrop aus dem Acetal und Wasser durch die Ableitung der Kühlers ent-To the stirred solution was added at such a rate that the temperature of the mixture was 90 to 100.degree remained, mixed with 600 g of chloroacetaldehyde diethylacetal (boiling point: 152 to 156 ° C.). The mixture (two phases) was stirred and heated quickly, whereby an azeotrope of the acetal and water is formed by the discharge of the cooler.
409825/1101409825/1101
fernt wurde. Es wurde weiter destilliert, bis der destillierende Dampf eine Temperatur von 1^o bis 15o°C aufwies. Bei Kühlung trennte sich das Azeotrop in eine wäßrige und eine Acetal-Schicht. Das Acetal kanndem Reaktionsgemisch wieder zugefügt werden. Die Mischung würde 6 Stunden (oder über Nacht) kräftig gerührt und erhitzt, wobei sich festes Kaliumchlorid abschied.was removed. The distillation was continued until the distilling steam had a temperature of 110 to 150 ° C. On cooling, the azeotrope separated into an aqueous and an acetal layer. The acetal can be added to the reaction mixture to be added again. The mixture was stirred vigorously and heated for 6 hours (or overnight), whereby solid potassium chloride parted.
Die rohe gekühlte Mischung wurde mit 6oo cm Wasser behandelt. Das Zweiphasensystem wurde mit 1J χ 2oo cnr Xther extrahiert und der Extrakt mit loo cm 2n-Natriumhydroxid zum Entfernen von nichtumgesetztem Phenol gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohprodukt wurde destilliert.The crude chilled mixture was treated with 600 cm of water. The two-phase system was extracted with 1 J χ 2oo cnr Xther and the extract was washed with 100 cm 2N sodium hydroxide to remove unreacted phenol. After drying over anhydrous sodium sulfate, the ether was removed using a rotary evaporator. The crude product was distilled.
Stufe B: 255 cnr (3,3 Mol) trockenes destilliertes Dimethylformamid in einem flammengetrockneten 3 1 3-Halskolben, der mit einem O-Kopf-Rührer, einem Drucktropftrichter, einem Kühler und einem Trockenrohr ausgestattet war, wurden innerhalb von 3o bis 1J 5 Minuten bei 00C mit 2*16,9 cm3 (2,7 Mol) POCl versetzt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und nach Erwärmen auf 25°C wurde eine Stunde weitergerührt. Wenn alle Teile der Vorrichtung vollständig trocken sind, bildet sich ein weißer kristalliner Komplex- anderenfalls wird die Lösung viskos orange. Dann wurden o,9 Mol des in Stufe A erhaltenen, entsprechenden Phenoxyacetaldehyddiäthylacetals innerhalb von 3 bis 5 Minuten schnell zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur Io Minuten gerührt. Anschließend wurde die Lösung sehr vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt. Die Farbe änderte sich zu einem hellen Grau, und es begann eine Gasentwicklung. Das Erwärmen wurde beendet, und in einigen Minuten begann eine heftige Entwicklung von HCl-Gas. Außerdem wurde die Lö- Step B: 255 cnr (3.3 moles) of dry distilled dimethylformamide in a flame dried 3 1 3-necked flask was equipped with an O-head stirrer, a pressure dropping funnel, a condenser and a drying tube, were within 3o to 1 J * 16.9 cm 3 (2.7 mol) of POCl added for 5 minutes at 0 0 C by 2. After the addition was complete, the ice bath was removed and, after warming to 25 ° C., stirring was continued for one hour. When all parts of the device are completely dry, a white crystalline complex will form - otherwise the solution will turn a viscous orange. Then 0.9 moles of the corresponding phenoxyacetaldehyde diethylacetal obtained in step A were added rapidly within 3 to 5 minutes and the solution was stirred at room temperature for 10 minutes. The solution was then heated very carefully on a steam bath. The color changed to a light gray and gas evolution began. The heating was stopped and in a few minutes a violent evolution of HCl gas began. In addition, the
409825/1101409825/1101
sung schwarz. Nach wenigen Minuten nahm die Entwicklung von HCl-Gas wieder stark ab. Das Trocknungsrohr am Kühler wurde ersetzt. Anschließend wurde die Mischung auf einem Dampfbad 5 bis 6 Stunden erhitzt.sung black. After a few minutes, the evolution of HCl gas again decreased sharply. The drying tube on the cooler has been replaced. The mixture was then heated on a steam bath for 5 to 6 hours.
Das gekühlte viskose schwarze öl wurde langsam auf zerkleinertes Eis gegossen, wobei sich beträchtliche Wärme entwickelte. Nach vollständiger Zugabe zu dem Eis wurde die Aufschlämmung von Eis und schwarzem öl gut gerührt, mit gesättigter K2CO-,-Lösung neutralisiert und auf pH gebracht. Die schwarze ölige Lösung mit einem pH Io wurde 2 Stunden mit einer Lösung von 95$ Benzol und 5% Äthanol auf einem Dampfbad erhitzt.The cooled viscous black oil was slowly poured onto crushed ice, generating considerable heat. When the addition to the ice was complete, the slurry of ice and black oil was stirred well, neutralized with saturated K 2 CO -, solution and brought to pH. The black oily solution with a pH Io was heated for 2 hours with a solution of 95% benzene and 5% ethanol on a steam bath.
Die obere schwarze organische Schicht wurde abgetrennt und ohne Trocknung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers konzentriert. Mit fortschreitendem Verdampfen bildete sich konstant ein brauner kristalliner Peststoff. Die Badtemperatur wurde auf 9o C gesteigert und durch fortgesetztes Auspumpen Wasser und restliches DMP vollständig entfernt. Der rohe braune Feststoff wurde in Chloroform aufgelöst und zum Entfernen restlicher anorganischer Salze filtriert. Das Chloroform wurde verdampft und durch 48 Stunden fortgesetztes Hochvakuumpumpen bei Dampfbadtemperatur das entsprechende 2-Ihenoxy-3-dimeöiylaininoacrolein erhalten, das bei der magnetischen Kernresonanzspektroskopie keinerlei Verunreinugungsspitzen zeigte.The upper black organic layer was separated and dried using a rotary evaporator concentrated. As evaporation continued, a brown crystalline plague was constantly formed. the The bath temperature was increased to 90 ° C. and complete by continued pumping out of the water and remaining DMP removed. The crude brown solid was dissolved in chloroform and used to remove residual inorganic Salts filtered. The chloroform was evaporated and high vacuum pumping continued for 48 hours Steam bath temperature the corresponding 2-Ihenoxy-3-dimoiylaininoacrolein obtained which did not show any impurity peaks in nuclear magnetic resonance spectroscopy.
Stufe C: In einen 21,! 3-Halskolben, der mit einem O-Kopf-Rührer, einem Kühler und einem Trocknungsrohr ausgestattet war, wurden 5oo cnr absol, Äthanol eingetragen. Langsam wurden 23,0 g (1 Mol) Natriumplätzchen zugefügt und nach Vervollständigung der Reaktion 6o,o g (1 Mol) Harnstoff schnell durch einen Pulvertrichter zugesetzt. Nach Io Minuten andauerndem Rühren wurden das in Stufe B erhaltene entsprechende 2-Phenoxy-3-dimeth;/landnoacrolein eingetragen und die gerührte Lösung 2k bis 4S Stunden unter Hück-409825/1101 Level C: In a 2 1 ,! 3-necked flask equipped with an O-head stirrer, a condenser and a drying tube were added 500 cnr of absolute ethanol. 23.0 g (1 mol) of sodium cookies were slowly added and, after the reaction was complete, 60, og (1 mol) of urea were added quickly through a powder funnel. After stirring for 10 minutes, the corresponding 2-phenoxy-3-dimeth; / landnoacrolein obtained in stage B was added and the stirred solution was added for 2k to 45 hours under Hück- 409825/1101
- Io -- Io -
fluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 600 cm einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Hierbei entstand eine klare braune Lösung. Beim Zufügen von Eisessig bis zum pH 5 bildete sich ein Niederschlag, der mit einem Buchner-Trichter gesammelt wurde und einen noch feuchten Feststoff ergab. Das Kernresonanzspektrum des Rohmaterials war mit einer analytisch reinen Probe identisch. Das beste Lösungsmittel zum Kristallisieren war eine Mischung aus 5o? Essigsäure und 5o% Benzol. Durch Kristallisieren in diesem Lösungsmittel wurde ein pulverförmiger Feststoff river heated. The reaction solution was then cooled to room temperature and poured into 600 cm of a mixture of ice and water. A clear brown solution resulted. When glacial acetic acid was added to pH 5, a precipitate formed which was collected with a Buchner funnel to give a still moist solid. The nuclear magnetic resonance spectrum of the raw material was identical to that of an analytically pure sample. The best solvent to crystallize was a mixture of 5o? Acetic acid and 50% benzene. Crystallization in this solvent became a powdery solid
5-(m-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon: Schmelzpunkt5- (m-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone: melting point
bis 164,5°C,up to 164.5 ° C,
5-(o-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon: Schmelzpunkt 2o85- (o-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone: melting point 2o8
bis 2ο8,7°0up to 2ο8.7 ° 0
erhalten.obtain.
Nach 48-stündigem Fasten (während dieser Zeit wurden zwei Zuckerwürfel und eine nicht beschränkte Wassermenge zugelassen) wurden einzeln eingesperrte weibliche Ratten (loo bis 1IoO g) mit Äther betäubt. Das Abdomen wurde rasiert und durch einen Mitteülinieneinschnitt der Gastroduodenal-Bereich aufgesucht. Der Pylorus wurde unterbunden, der Einschnitt verschlossen, das Mittel verabreicht, das Tier in den Käfig zurückgesetzt und von der Betäubung erholen gelassen.After 48-hour fasting period (during which time two sugar cubes and a limited amount of water not been authorized) are individually caged female rats (loo to 1 IoO g) were anesthetized with ether. The abdomen was shaved and accessed through a midline incision of the gastroduodenal area. The pylorus was ligated, the incision closed, the agent administered, the animal returned to the cage and allowed to recover from the anesthetic.
Vier Stunden später wurde das Tier durch Halsumdrehen getötet, das Abdomen wieder geöffnet, der Magen entfernt und sein Inhalt in ein Becherglas gespült. Das Volumen des Magensaftes wurde nach Zentrifugieren gemessen. Übermäßig verschmutzte (mahr als 0,5 cnr Feststoffe) oder blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregehalt desFour hours later the animal was sacrificed by turning the neck, the abdomen reopened, the stomach removed and its contents rinsed into a beaker. The volume of gastric juice was measured after centrifugation. Excessively Samples that were contaminated (greater than 0.5 cnr solids) or bloody were discarded. The acidity of the
409825/1101409825/1101
Magensaftes wurde durch Titrieren mit ο,Ι η NaOH unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt. Die Gesamtsäureproduktion wurde berechnet und als Mikroäqnivalent Wasserstoffionen/loo g Körpergewicht/vier Stunden angegeben.Gastric juice was extracted by titrating with ο, Ι η NaOH under Use of phenolphthalein as an indicator is intended. Total acid production was calculated and expressed as a micro-equivalent Hydrogen ions / loo g body weight / four Hours specified.
Die Ratten wurden wahllos in Gruppen von jeweils 6 bis Io aufgeteilt, die zu prüfenden Mittel unmittelbar im Anschluß an die Pylorusunterbindung entweder intravenös (Schwanzvene), subcutan oder intraduodenal verabreicht. Bei jedem Versuch wurde eine entsprechende Kontrollgruppe mituntersucht; diese Tiere erhielten den Trägerstoff nur auf dem gleichen Wege und in der gleichen Menge wie die behandelten Tiere.The rats were randomly divided into groups of 6 to Io each, the agents to be tested immediately in the Administered either intravenously (tail vein), subcutaneously or intraduodenally following the pyloric ligament. A corresponding control group was also examined in each experiment; these animals received the vehicle only in the same way and in the same amount as the treated animals.
Die Ergebnisse werden als Durchschnittswerte der Säureproduktion (fiXq H /loo g/k Stdn.) - eine Standardabweichung angegeben. Die Unterschiede zwischen den Durchschnittswerten der Kontroll- und behandelten Gruppen werden unter Verwendung des nichtpaarigen t-Tests analysiert. The results are given as mean values of acid production (fiXq H / loo g / k h) - one standard deviation. The differences between the mean scores of the control and treated groups are analyzed using the non-paired t-test.
Die prozentuale Hemmung betrug bei einer Dosis von 5o mg/kgThe percent inhibition was at a dose of 50 mg / kg
5-(m-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon - k2 ' und für5- (m-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone - k2 'and for
5-(o-Methylphenoxy)-2-(lH)pyrimidinon - 31.5- (o-methylphenoxy) -2- (1H) pyrimidinone - 31.
409825/1101409825/1101
Claims (3)
R.2. Process for the preparation of the pyrimidinones and their pharmaceutically suitable salts according to claim 1, characterized in that a reaction product of ethanol, sodium and urea with a compound of the formula is used in a manner known per se
R.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19400671A | 1971-10-29 | 1971-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2264657A1 true DE2264657A1 (en) | 1974-06-20 |
| DE2264657C2 DE2264657C2 (en) | 1982-09-16 |
Family
ID=22715935
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2248741A Expired DE2248741C3 (en) | 1971-10-29 | 1972-10-05 | 5-phenoxy- and 5-thlophenoxy-2 (1 H) pyrimldinones |
| DE2264657A Expired DE2264657C2 (en) | 1971-10-29 | 1972-10-05 | 5-Phenoxy-2- (1H) pyrimidinones, process for their preparation and medicaments containing them |
| DE2264374A Expired DE2264374C3 (en) | 1971-10-29 | 1972-10-05 | 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2248741A Expired DE2248741C3 (en) | 1971-10-29 | 1972-10-05 | 5-phenoxy- and 5-thlophenoxy-2 (1 H) pyrimldinones |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2264374A Expired DE2264374C3 (en) | 1971-10-29 | 1972-10-05 | 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5337870B2 (en) |
| AR (2) | AR198798A1 (en) |
| AT (2) | AT321308B (en) |
| AU (1) | AU467600B2 (en) |
| BE (1) | BE790125A (en) |
| CA (1) | CA980778A (en) |
| CH (2) | CH555832A (en) |
| DE (3) | DE2248741C3 (en) |
| DK (1) | DK131465B (en) |
| EG (1) | EG11013A (en) |
| ES (2) | ES407730A1 (en) |
| FI (1) | FI55503C (en) |
| FR (1) | FR2157865B1 (en) |
| GB (2) | GB1377720A (en) |
| IE (1) | IE37043B1 (en) |
| IL (2) | IL40458A (en) |
| LU (1) | LU66304A1 (en) |
| NL (1) | NL166470C (en) |
| NO (1) | NO136574C (en) |
| PH (2) | PH10129A (en) |
| PL (2) | PL84634B1 (en) |
| SE (2) | SE393376B (en) |
| SU (2) | SU498908A3 (en) |
| YU (2) | YU35125B (en) |
| ZA (1) | ZA727362B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55151912U (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-01 | ||
| JPS5752409Y2 (en) * | 1979-11-05 | 1982-11-15 | ||
| DE3222914A1 (en) * | 1982-06-18 | 1983-12-22 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | SUBSTITUTED 5-PHENYLTHIO-6-AMINO-PYRIMIDINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| JPH0655686B2 (en) * | 1988-08-30 | 1994-07-27 | 宇部興産株式会社 | Process for producing p-bromophenoxyacetaldehyde dialkyl acetals |
| NZ565955A (en) | 2005-08-22 | 2011-08-26 | Melior Pharmaceuticals I Inc | Methods and formulations for modulating lyn kinase activity and treating related disorders |
| US8552184B2 (en) | 2008-07-03 | 2013-10-08 | Melior Pharmaceuticals I, Inc. | Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism |
| US20130158055A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-06-20 | Andrew G. Reaume | Prevention Of Pancreatic Beta Cell Degeneration |
| NZ758966A (en) | 2017-04-10 | 2024-08-30 | Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ And Agricultural And Mechanical College | Treatment of adipocytes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2913462A (en) * | 1959-11-17 | Eahl h | ||
| GB951432A (en) * | 1959-03-17 | 1964-03-04 | Wellcome Found | Pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
-
0
- BE BE790125D patent/BE790125A/en not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-18 GB GB5005373A patent/GB1377720A/en not_active Expired
- 1972-02-18 GB GB774872A patent/GB1377308A/en not_active Expired
- 1972-09-25 SE SE7212358A patent/SE393376B/en unknown
- 1972-09-28 IL IL40458A patent/IL40458A/en unknown
- 1972-09-28 AU AU47228/72A patent/AU467600B2/en not_active Expired
- 1972-10-02 PH PH13959A patent/PH10129A/en unknown
- 1972-10-05 DE DE2248741A patent/DE2248741C3/en not_active Expired
- 1972-10-05 DE DE2264657A patent/DE2264657C2/en not_active Expired
- 1972-10-05 DE DE2264374A patent/DE2264374C3/en not_active Expired
- 1972-10-06 AT AT858972A patent/AT321308B/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-06 AT AT00933/74A patent/AT320656B/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-12 FI FI2825/72A patent/FI55503C/en active
- 1972-10-12 YU YU2551/72A patent/YU35125B/en unknown
- 1972-10-13 NO NO3686/72A patent/NO136574C/en unknown
- 1972-10-13 SU SU1839308A patent/SU498908A3/en active
- 1972-10-16 JP JP10279972A patent/JPS5337870B2/ja not_active Expired
- 1972-10-16 FR FR7236560A patent/FR2157865B1/fr not_active Expired
- 1972-10-16 PL PL1972158297A patent/PL84634B1/pl unknown
- 1972-10-16 CH CH1507872A patent/CH555832A/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-16 PL PL1972174103A patent/PL89852B1/pl unknown
- 1972-10-16 DK DK510072AA patent/DK131465B/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-16 CA CA153,956A patent/CA980778A/en not_active Expired
- 1972-10-16 NL NL7213959.A patent/NL166470C/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-16 ZA ZA727362A patent/ZA727362B/en unknown
- 1972-10-16 CH CH165674A patent/CH549579A/en not_active IP Right Cessation
- 1972-10-16 IE IE1398/72A patent/IE37043B1/en unknown
- 1972-10-16 LU LU66304A patent/LU66304A1/xx unknown
- 1972-10-18 ES ES407730A patent/ES407730A1/en not_active Expired
- 1972-10-19 EG EG431/72A patent/EG11013A/en active
- 1972-10-23 AR AR244763A patent/AR198798A1/en active
-
1973
- 1973-07-12 AR AR249053A patent/AR196263A1/en active
-
1974
- 1974-03-26 SU SU2008490A patent/SU505362A3/en active
-
1975
- 1975-04-15 ES ES436624A patent/ES436624A1/en not_active Expired
- 1975-05-06 SE SE7505279A patent/SE397090B/en unknown
- 1975-11-21 PH PH17784A patent/PH11594A/en unknown
-
1976
- 1976-01-05 IL IL48790A patent/IL48790A/en unknown
-
1978
- 1978-02-08 JP JP1336078A patent/JPS53116386A/en active Granted
-
1979
- 1979-04-25 YU YU991/79A patent/YU36295B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3789299T2 (en) | Compounds with antitumor and antibacterial properties. | |
| DE1470157A1 (en) | Process for the preparation of substituted thioxanthenesulfonamides and their acid addition salts | |
| DE2003430C3 (en) | p-Benzoylphenoxyisobutyric acid esters, their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE1817843A1 (en) | Medicines for smooth muscle relaxation | |
| DE2264657A1 (en) | 5-PHENOXY-2- (1H) PYRIMIDINONE, THE METHOD OF MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
| DE2403122C2 (en) | ||
| DE1965711C3 (en) | l ^ -Dihydro-133-triazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| EP0027268A2 (en) | Quinazoline derivatives, process and intermediates for their preparation, medicaments containing them and their pharmaceutical use | |
| EP0030343B1 (en) | Substituted 2-amino-3,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| DE2536170C3 (en) | Flavone derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE2213271C3 (en) | NEW OXAZOLIDINS | |
| CH618428A5 (en) | ||
| DE1593113C3 (en) | 4- (2-Nitro-1-alkenyl) -phenoxyacetic acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2264979C3 (en) | Thiazolo [3,2-a] pyrimidine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2614138A1 (en) | NEW BENZOTHIENYLAMINO (PROPYL AND BUTYL) KETONES, PROCESSES FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS THERAPEUTICS | |
| DE2839311C2 (en) | Anti-ulcer pharmaceutical preparation | |
| DE2055853C3 (en) | Procaine-phenylbutazone, process for its manufacture and pharmaceutical preparations | |
| DE1470157C (en) | 2 Dimethyl sulfate! ^ 9 square brackets on 3 (4 methylpiperazino) propylidene square brackets on thioxanthene, its cis / trans isomers, their salts and process for the preparation of these compounds | |
| AT296980B (en) | Process for the production of new benzodipyrons | |
| AT357165B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW CHINA ZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
| AT269140B (en) | Process for the production of new nicotinic acid derivatives and their acid addition and metal salts | |
| AT333301B (en) | METHOD FOR MANUFACTURING NEW HYDROXYALKYLXANTHINES | |
| AT333303B (en) | METHOD FOR MANUFACTURING NEW HYDROXYALKYLXANTHINES | |
| AT333266B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1-BENZOYLOXY-2-DIMETHYLAMINOBENZOCYCLOALCANDERIVATES | |
| DE1792270C3 (en) | Antirheumatic agent containing a magnesium or calcium salt of a malonic acid hydrazide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2248741 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |