DE2262608A1 - Prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
> w MAIN-HOCH«
Unsere Nr. 18 302
The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., V.St.A.)
Pro staglan din-Deri vat e und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Derivate einiger
bekannter Prostaglandine, z.B. von Prostaglandin F^ (PGF^ ),
Prostaglandin ¥2ύί (PGF2iX ), Prostaglandin F^^ (PG-F·^ ),
Pro staglan din-dihydro F1 ^ (Dihydro-PGF^^- ), deren 15ß-Epimeren
und Racematen, sov/ie neue Methoden zur Herstellung
dieser neuen pro staglan din-arti gen Derivate. Die neuen Prostaglandin-Derivate gemäß vorliegender Erfindung sind
in C-15-Stellung carboxyacyliert.
Die oben genannten, bekannten Prostaglandine sind Derivate
der Prostansäare, die folgende Formel besitzt
309828/1136
OOH
Ihr systematischer Name ist 7-</""( 2ß-0ctyl)-cyclopent-1(y
heptansäure.
Als Beispiele für bekannte Prostaglandine seien genannt:
COOH
I I
H OH
COOH
Il I
HO
COOH
H t)H
IV
309828/1136
C0OOH
Die obigen Prostaglandin-Formeln weisen mehrere Asyirmetriezentren
auf. Jede formel gibt ein Molekül der betreffenden
optisch aktiven Form des aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschliche
Samenplasma, erhältlichen Prostaglandins wieder (bzw. des Reduktions- oder Dehydratisierungsprodukts eines so erhaltenen
Prostaglandins), siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder.
Die racemische Form besteht aus gleichen Mengen beider Molekülarten, von denen eine durch eine der obigen Formeln und
die andere durch das entsprechende Spiegelbild wiedergegeben werden.' Beide Formeln werden somit zur Definierung
eines racemischen Prostaglandins benötigt. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.
Der Einfachheit halber wird in der vorliegenden Beschreibung mit "PGF , ", "PGF?ß " diejenige optisch aktive Form eines
Prostaglandins bezeichnet, welche die gleiche absolute Konfiguration wie PGB1 aus Säugetiergewebe aufweist. Handelt es sich
um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so wird entweder das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem
Prostaglandinnarcen vorangestellt, es heißt dann somit "racemisches PGJj*1(^ " oder "dl-PGFp^" oder dgl.
309828/1 136
In den obigen Formeln I, II, III, IV und V wie auch in den
nachfolgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring
Substituenten in (X-Konfiguration, d.h. unterhalb
der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration,
d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
In den Formeln II bis V bezeichnet die gestrichelt gezeichnete
Bindung der Hydroxylgruppe an das C-15-Kohlenstoffatom
Oi-Konfiguration, d.h. Stellung unterhalb der Papierebene. Verbindungen
mit Epi(R)-Konfiguration der Hydroxylgruppe am C-15
werden durch die Bezeichnung "15 beta" im Verbindungsnamen gekennzeichnet . .Fehlt der Zusatz "15-beta" (i5ß) im Verbindungsnamen, so kann man davon ausgehen, daß es sich um die natürliche
Konfiguration der C-15-Hydroxylgruppe handelt, die bein;
PGi;. als 3-Konfiguration identifiziert wurde.
PG? ^. , PGF , , PGil3o>
und Dihydro-PGF ^ und deren Ester
und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer .Reaktionen; sie
eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1963) und dortiger
Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische erhöhung des arteriellen Blutdrucks durch
PGF^ -Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium
anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer;
die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen
beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-lleum, Kaninchen-Duodenum
oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer otiirulantien der glatten Muskulatur; die wirkung auf
das Zentralnervensystem; die Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen
ORIGINAL
an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen,
z.B. j\rterienverietzung, oder biochemische Einwirkungen,
z.B. aDP, Ai1P, Serotonin, !Thrombin und Kollagen,
induzierten -Blutplättchen-Aggregation und !'hroiabosebildung.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind diese bekannten
Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung,
Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren
einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren,
Haustieren und zoologischen Arten sowie LaboratoriuEistieren
wie Läusen, Hatten, Kaninchen und Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschv.eilen der Nase verwendet werden.
Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o/ug bis etwa 1o mg/ml eines pharmakologisch geeigneten
flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGi1Q/ -Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der
Blutplättchen-AggEgation, zur Verminderung der Kaftneigung
der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombose· bildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen
und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von kyocard-Infarkten, zur
Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen
Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterio(sclerose, Blutgerinnung durch
Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen
die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichge- wicht
oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Eür die genannten
Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, oder in iorm steriler
309828/1136 Bft0 ORIGINAL
Implantate zur Dauerwirkung Verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, bevorzugt ir.an die intravenöse
Verabreichung. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5
bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit
und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE^ -Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze
zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung
und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper
befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden, oder sich bereits am Körper des
.Empfängers befinden. Vi/ährend dieser Zirkulation neigen
aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung
wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden, Für
den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut,
dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem
Empfänger oder beiden oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg/1 zirkulierender
Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie
Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung
neuer Methoden und Techniken der Organ- und Gliedertransplantation.
,
Die PGliy -Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von
Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden v/eiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen,
bei öder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intra-uterinen
Tod des Fötus von etwa 2o «ochen vor dem Geburtszeitpunkt an.
309828/ 1 1 36
Zu diesem Zweck werd-en die Verbindungen intravenös in Dosen
von o,o1 bis 5o /Ug/kg Körpergewicht/Minute infundiert, bis
oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten »Vehenstufe, d.h.-der
Ausstoßung des i(1ötus. Die Verbindungen ,sind besonders dann
brauchbar, wenn ein oder mehrere wochen nach ders Geburtszeitpunkt die natürlichen wehen noch nicht eingesetzt haben,
oder 12 bis 16 Std. nach dem keimen der I&embran, ohne daß
die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung
ist möglich.
Die PG^0? -Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung
des Empfängniscyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren
wie Affen, Hatten, Kaninchen, Hunden, Kühen und dgl. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden,
die die Keife der Ovulation bereits erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört
hat. Zum genannten Zweck werden die Verbindungen, beispielsweise
PG-Fppj 5 systemisch in einer Dosis von o,o1 bis
etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt
und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung
ist möglich. Ferner v.ird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während
des ersten Drittels der Tragzeit oder Schwangerschaft verur-.
sacht.
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer 15-carboxyacylierter
Prostaglandine sowie eines Verfahrens zu ihrer Herstellung.
Die erf JmdungsgemäJien Prostaglandinderivate besitzen eine
Carboyyacvlgruppe, welche das Wasserstoffatom der 0-15-
BAD
Hydroxylgruppe einer PGF^ -Verbindung ersetzt. Unter der
Bezeichnung "Uarboxyacylgruppe" wird eine Acylgruppe verstanden, welche von der Ameisensäure oder einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
oder einer substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitet ist. Die Carboxyacylgruppe wird in
vorliegender Beschreibung durch die formel 0
Il
Rp-C- wiedergegeben,
in welcher R? Vi/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen^ einen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenyl,
Phenoxy oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen
Phenylrest, einen durch 1 bis 5 Halogenatome, Trifluonnethyl,
die Nitrogruppe, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 8 kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft nicht nur die Säurefona dieser Prostaglandinderivate,
sondern auch die Alkylester sowie die pharmakologisch zulässigen Salze, ferner betrifft die Erfindung
nicht nur das durch die gezeigten Formeln wiedergegebene optisch aktive Isomer, sondern auch die Racemate aus diesem optisch
aktiven Isomer und seinem Spiegelbild.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit optisch aktive Verbindungen
der Formel
Hq ,Il
,CH2-Y-(CHs)3-C-OR1
Vl
X-C-CH2-Z-CH2CH3
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Q _
oder Kacemate aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin
(a) X tran3-CH=0H- oder -CH2GH2- und Y und Z beide -CHg
darstellen, oder (b) X trans-ÜH=CHr-, Y cis-CH=CH- und Z
-CH2GH2- oder cis-GH=CH- bedeuten, M >^ oder
H VbC0R2 H/
worin K2 der obigen Bedeutung entspricht, und R1 Wasserstoff
oder einen Alkylrest mit T bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß R1 keine Methylgruppe ist, wenn R2
Methyl, X trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH- und Z -CH2CH2- bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologisch zulässigen Salze obiger Verbindungen.bei denen R1 Wasserstoff <fcst.
Die verallgemeinerte obige Formel wird zweckmäßigerweise
zur Darstellung der 15-Carboxyacylate der 8 Haupttypen von·
Prostaglandin-Verbindungen verwendet. Durch entsprechende
Wahl von K, X, Y oder Z in Formel VI ergeben sich die 15-Carboxyacylate von PGil 1o/ >
?GF2o( ' PG]?
und deren 15-Epimeren. Beispielsweise handelt es sich,
wenn M
j>\
0-C-R2 , X = trans-CH=CH-, Y = cis-CH=CH- und
- um das 15-Carboxyacylat einer PGF20--Verbindung:
HO
COOR1
Vl I
Unter Bezug auf Formel VI seien als Beispiele für Alkylreste
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- 1o -
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen der Methyl-,
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere -Formen genannt. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen sind neben den obigen Resten der Nonyl-,
Decyl-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere Tonnen.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen sind außer den oben genannten der Tridecyl-, Tetradecyl-,
Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecylrest und deren isomere Formen. Als Beispiele für durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenyl,
Phenoxy oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
seien genannt: der Chlormethyl-, Dichlonnethyl-, irichlormethyl-,
Bromchlormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Bromäthyl-,
2-Jodäthyl-, 2-Brom-i,1-dimethyläthyl-, 2-Chlorbutyl-,
4,4,4-Trichlorbutyl-, Nonafluorbutyl-, 8-Bromoctyl-,
2-(2-Bromäthyl)-3,7-dimethyloctyl-, ^-Chlordodecyl-,
Cyclopropylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-(Cyclopentyl)-äthyl-,
2-(Cycloheptyl)-äthyl-, 4-(Cyclopropyl)-butyl-, 3-(Cyclohexyl^-hexyl-,
i2-(Cyclopentyl)-dodecyl-, Phenylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-,
1,2-Mphenyläthyl-, 2-Phenylbutyl-, 4-Phenylbutyl-,
1,3-Dimethyl-3-phenylbutyl-, 8-Phenyloctyl-, 12-Phenyldodecyl-,
Phenoxymethyl- und 4-Phenoxybutylrest.
Als
Beispiele für durch 1 bis 5 Haiogenatone, Trifluormethyl,
Beispiele für durch 1 bis 5 Haiogenatone, Trifluormethyl,
die Nitrogruppe, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste seien genannt: der (o-,
m- oder p-)-Bromphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Jodphenyl-, 2,4(oder 3*4)-Dichlorphenyl-,
3,5-Dibromphenyl-, Tetrachlorphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-,
2-Chlor-3-nitrophenyl-, 2-Chlor-4-nitrophenyl-, (o-, m- oder
p-)-Nitrophenyl-, 2,4(oder 3,5)-Dinitrophenyl-, (o-, m- oder
-, 2,3(oder 2,5)-Mmethylphenyl-, 4-K;ethyl-3-nitro-
309828/1136 ORfOtNAL fNSPECTED
phenyl-, 3»4-Dimethyl-2(oder 5)-nitrophenyl-, 4-Octylphenyl—,
(2-, 3- oder 4-)--Biphenyl-, 3-Chlor-4-biph.enyl-- und 5~
Isopropyl-6-nitro-5-biphenylrest.
Lie neuen 15-Carboxyacylate der Formel Vl verursachen die
gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die PGiI, -Verbindungen beschrieben wurden. Die neuen Verbindungen
sind daher für die oben genannten pharmakologischen Zwecke in der beschriebenen Weise verwendbar.
Die bekannten PGiio -Verbindungen sind sämtlich in mehreren
Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise bewirken PG^10J und PGi1 , eine Stimulierung der glatten
Muskulatur, bei gleichzeitiger hypertensiver Wirkung. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine
auiierdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung.
Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinderiyate der Formel VI wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger
biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungsdauer verlängert. Sämtliche der neuen Prostaglandinderivate.
sind daher überraschenderweise brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der
oben genannten phamiakologischen Zwecke, da sie ein von
den bekannten Prostaglandinen verschiedenes und engeres biologisches V/'irkungsspektrum besitzen. Ihre wirkung ist
daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine.
Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer sind außerdem weniger
und kleinere Dosen der neuen Prostaglandine zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses erforderlich.
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind
solche, bei denen Rp Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis
309828/1136
2262B0Ö
17 Kohlenstoffatomen, ein durch 1 bis 3 Halogenatome oder einen
Phenoxyrest substituierter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder ein durch 1 bis 5 Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist. Besonders bevorzugt v/erden
Prostaglandinderivate der obigen Formel, bei denen Rp ein Alkylrest
mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein nitrosubstituierter
Phenylrest ist.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäüen Verbindungen,
insbesondere der obigen bevorzugten Verbindungen, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß
die neuen Derivate neben der üblichen intravenösen, intramuskulären
oder subkutanen Injektion oder Infusion auch wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder reektal
verabreicht werden können. Diese Eigenschaft ist von Vor-r
teil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder
kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Die PGEv/ -Verbindungen der Formel VI einschließlich der
genannten bevorzugten Verbindungsklassen eignen sich für die genannten Zwecke in Form der freien Säuren, in Form der
Ester oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze. In Estern liegt R1 innerhalb der oben angegebenen Definition.
Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest· Insbesondere die llethyl- und Äthylester werden
aufgrund optimaler Absorption durch den Körper bevorzugt.
Als pharmakologisch zulässige Salze von Verbindungen der Formel VI, worin R1 wasserstoff ist, koßiaen solche mit
pharmakologisch zulässigen Iwetallkationen, Ammoniumsalze,
mit Aminkationen oder quaternären Aiuiioniunikationen infrage.
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Bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle,
s.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie der Erdalkalimetalle,
z.B. Magnesium und Calcium, obgleich kationische formen anderer
Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls im Rahmen vorliegender Erfindung liegen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele
für geeignete Amine sind Methylamin, Dirnethylamin, Trijsethylamin,\Äthylamin,
Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylaniin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin,
Cydopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, M-benzylamin,(λ-Phenyläthylamin,
ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin,
Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisch^, cycloaliphatische
und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyklische Amine wie z.B.
Piperidin, Ivlorpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedere Alkylsubstituenten substituierte Derivate davon 1/?ie.
z.B. 1-luethylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin
und dgl., ferner Amine mit wasserlöslichmachenden
oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, Di- und I'riäthanolamin,
Äthyldiäthanolamin, Π-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol,
2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
i'ris-ChydroxymethylJ-aminomethan, N-Phenyläthanolamin,
W-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methy1-glucamin,
Il-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procain und dgl.
Beispiele für geeignete' pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, 'letraäthylammonium,
Benzyltrimethylammonium,' Phenyltriäthylammoniuci
und dgl.
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Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der Jormel VT
für verschiedene Zwecke auf verschiedene weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal,
rektal, buccal, sublingual, systenäsch, oder in
JPorm steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen
Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt, "wegen der erhöhten n'asserlöslichkeit verwendet
man zu ihrer Herstellung bevorzugt Verbindungen der Formel VI, bei denen R1 Wasserstoff oder ein pharirakologisch
zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären
Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Esters in wässrigen oder nichtwässrigem Medium verwendet werden. Tabletten, Kapseln und
flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten, werden
zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in
an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschukkapsel
oder dgl. mit der nirksubstanz imprägniert.
Die I1^i4Lj -Derivate der tforasel VI werden durch folgende
Reaktionen erhalten:
Schema A zeigt die Umwandlung von PG?~ -Verbindungen der
formel VIII in Hj-dL, -15-carboxyacylate der ü'ormel Vl. In
diesen Formeln ist Σ trans-CH=üH- oder -CHpUHp-, wenn Ϊ und Z
beide -UHpCHp- sind, oder X = trans-UH=UH-, wenn Y eis-CH=UH- und Z -UHpUHp- oder cis-Uh=UH- bedeutet; G * ^\ oder ,-V ;
M = >n 0 oder '%. 0 H OH h' CiI
H 0-U-Rp H ü-U-Hp . Κ und R? besitzen die oben
angegebene Bedeutung, v/ährnd R-, einen Alkvlrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, einen durch 1 bis 3 Halogenatome, Amino,
Phenyl, Trime thyLsilyl oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4
309828/1136
Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 bis 5 Halogenatome, Nitro-, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Carboxy, Amino, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest oder den Naphthylrest oder den
Phenänihrylrest darstellt.
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Schema A
HOx
CC
^CH2-Y-(CHg)3-C-OR1
HO
X-C-CH2-Z-CH2CH3
G
Stufe 1
/ \ .CH2-Y-(CH2)3-C-OR1
cc
' ^X-C-I
-CH2-Z-CH2CH;
Vi Ii
IX
/■
R3B /
HQ
Stufe 2
,CH2-Z-(CHs)3-C-OR1
X-Q-CH2-Z-CH2CH:
Stufe,
<x
HO
X-C-CH2-Z-CH2CH3
M
309828/ 1 1 36
2262SQ8
Das optisch aktive Ausgangsrcaterial der Formel VIII, d.h.
PGF101 , Βϊί1^ , ^^(X * Mhydro-PG^i^ , deren 15ß-Epimere
und Alkylester. sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Bergstrom et al.,
loe. cit., Corey et al., J,Am.Chem.Soc. 92, 397 und 2586
(197o), und 95," 149o (1971), und US-Pd 3 o69 322 und
3 598 858.Optisch aktive Ausgangsmaterialien eier ^orrael VIII
liefern optisch aktive Produkte VI.
Racemische Ausgangsmaterialien der formel VIII, d.h. racemisches
PG-F10/ , racemisehes PGF20I, racemis.ches PGF„W und
deren 15ß-Epimere und Alkylester sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B.
Just et al., J.Am.CheEi.Soc. 91>
5364 (1969), Corey et al., J.Am.Chen.Soe. 9o, 3245 (1963) und 91, 5675 (1969), Schneider
et al., Chemical Cor/iinunications (Großbritannien), 3o4 (1969)
und Axen, Chemical Communications, 6o2 (i97o)... Jt^cemisches
Dihydro-PGF^ und, dessen Ester werden durch katalytisch^
Hydrierung der entsprechenden racemisehen PGF1^ - oder PGFp^ Verbindungen,
beispielsweise in Gegenwart von 5$ Palladium/ Kohle-Katalysator in Äthylacetatlösung bei 250C und· einer
Atmosphäre Wasserstoffdruck, erhalten*
Racemische Ausgangsmaterialien der Formel VIII liefern raGemische
Produkte VI. Diese sind per se bereits brauchbar, können jedoch auch falls gewünscht in an sich bekannter
Weise getrennt werden, beispielsweise indem man die freien
Säuren mit einer optisch aktiven Base wie: Brucin oder Strychnin umsetzt, die resultierenden Diastereoisomeren
tennt und die entsprechenden optisch aktiven freien Säuren
isoliert.
Die 15J5-Epimeren mit 15(R)-Konfiguration werden erhalien durch
Isomerisierung einer Verbindung iait ,1 5(S)-Konfiguration
und Abtrennung der 15(H)-Verbindung von der 'i5(S)-Ve'ri3dndung
2262&08
im Gemisch, beispielsweise durch Ghromatographieren,
wobei man in an sich bekannter Weise vorgeht, siehe Pike et al., J.Org.Chem. 34, 3552 (1969)· Beispielsweise erhält nan
durch Oxydation von PGi1 1Q» oder PGE. mit Langandioxyd die
entsprechenden 15-Oxo-Verbindungen. Die Deduktion des 15-Oxo-PGJ?
1oi mit Natriunborhydrid führt zu einem Gemisch aus PGF ;
und 15Ü-PGF ^ , welches durch Ghromatographieren an Silikagel
getrennt v/erden kann. Analog ergibt PGE1 ein Gemisch aus
PGE1 und 15ß-PGE , auch letztere Verbindungen sind trennbar.
PGJ?1CJ oder PGE können auch Eiit Ameisensäure/Natriumformiat
bei 25 C unter mehrstündiger Einwirkung, mit anschließender
Behandlung mit einer Base isoinerisiert werden, worauf chroiratographische
Trennung die entsprechende PG- und 15ß-PG-Ver~ bindung liefert.
Gemäß Stufe 1 von Schema A v/ird eine PGJ?. -Verbindung VIII
durch Umsetzung mit einer Boronsäure in ein cykllsches Boronat
der j'ormel IX überführt. Dabei stellt nan überraschenderweise
fest, daß die Veresterung praktisch nur in C-9 und C-11-Stellung
erfolgt. Zu dieser Keaktion verwendet man Boronsäuren der formel R^B(OH)?, worin R, die obige Bedeutung besitzt.
Beispiele für durch 1 bis 3 Halogenatome, Amino, Phenyl, Trimethyisilyl oder Alkoxy nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Alkylre3te sind außer den oben bereits genannten der Trimethylsilylmethyl-, 2-Trimethylsilyläthyl-» iiethoxymethyl-,
Propoxymethyi-, 1,1-Dimethoxyäthyl-, 1,2-Diäthoxyäthyl-,
1-Chlor-2,2-diäthoxyäthyl-, 2-Butoxyäthyl-, 8,B-Dibutoxyoctyl-,
AminoEethyl-, 2-Aminoäthyl-f 3-AEinpbutyl-,
4-Aminobutyl-, 4-Amino-dodecyl- und 12-Aminododecylrest,
Beivspiele für durch. 1 bis 5 Halogenatome, Nitrot Hydroxyl,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Amino, Phenyl
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oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste
sind außer den oben bereits genannten der (o-, m- oder p-)-Hydroxyphenyl-, (2,4 oder 6)-Hydroxy-(2,3 oder 4)-Biphenyl-.
3~Hydroxy-2-nitrophenyl-, 2-Hydroxy-5-bromphenyl-, 2-Bethoxy-5-bromphenyl-,
4-Butoxy-3-chlor-5-πiethoxyphenyl-, 4-Butoxy-3,5-dijodphenyl-,
4-Butoxy-2,6-dimethylphenyl-, 3-Butoxy-4~
nitrophenyl-, (o-, m- oder p-)-Carboxyphenyl-, (o-, ;m-
oder ρ)-Aminophenyl-, 3-Amino-4-bromphenyl-, 4-Ainino-2-äthoxyphenyl-,
und 3-Amino-2-biphenylrest.
Boronsäuren der'genannten Art sind bekannt oder können leicht
durch bekannte Methoden hergestellt werden, siehe W. Gerrard, "'The Organic Chemistry of Boron" Academic Press, New York,
1961. Beispiele für geeignete Boronsäuren sind: n-Butanboronsäure,
Methanboronsäure, Hexanboronsäure, Decanboronsäure,
Benzoiboronsäure, p-Brombenzolboronsäure, o-Ioluolboronsäure,
p-ITitrobenzolboronsäure und 4-Biphenylboronsäure. Bevorzugt
werden Boronsäuren, bei denen E^ ein Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, ein durch Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis.4
Kohlenstoffatomen substituierter Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, der Phenylrest, ein durch Phenyl substituierter
Phenylrest, ein Haphthyl- oder Phenanthrylrest ist. Besonders bevorzugt werden Boronsäuren, bei denen K-, ein
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
Das cyklische Boronat wird unter Anwendung eines Kolverhältnisses zwischen Boronsäure und PGi^ -Verbindung im Bereich von
1 bis 1o, vorzugsweise von etwa 2, hergestellt. Im allgemeinen
wird feuchtigkeit ausgeschlossen, die iLeaktionsteilnehmer
liegen vorzugsweise in wasserfreiem Zustand vor. Öle vv'erden
zv/eckmäidig mit einem inerten, hydroxylgruppenfreien Lösungsmitte."
verdünnt, beispielsweiseBiifc Pyridin, Acetonitril, Aceton .· .
oder Η,Π-Diniethylformamid. wird das resultierende cyklische
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- 2ο -
Boronat nicht isoliert, so stellt Pyridin das bevorzugte Lösungsmittel
dar, da auch die folgende Acylierungsstufe in Pyridin durchgeführt werden kann. Die Reaktion verläuft
glatt bei etwa 25°C, kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperatüren durchgeführt werden. Bei hohen Temperaturen können Nebenreaktionen ein gewisses Ausmaß annehmen,
während bei niedrigen Temperaturen die Keaktionsgeschv/indigkeit
unerwünscht langsam ist. Die Reaktion wird gaschromatographisch nach Umwandlung der Probe in das 'J'rimethylsilylderivat verfolgt.
Je nach dem Lösungsmittel und der Reaktionstecperatur
beträgt die zur Beendigung der Umsetzung *'erf orderliche Zeit o,1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert werden, beispielsweise
indem man das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt, oder es kann direkt in Lösung der nächsten Verfahrensstufe zugeführt werden.
In Stufe 2 wird das 9)11-Boronat der Formel IX zu einer Verbindung
der formel X carboxyacyliert, deren Acylgruppe am
Kohlenstoffatom 15 der Formel Hp-C- entspricht. iniir diese
Umsetzung geeignete Carboxyacyiierungsirittel sind bekannt oder in bekannter neise leicht herstellbar. Sie umfassen die Oarboxyacylhalogenide,
vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, beispielsweise die Verbindungen der Formeln
R2C(O)Cl, R2C(O)Br und R2C(O)F und die Carbonsäureanhydride
der Formel 0
(R2C-J2O. Bevorzugt werden Säureanhydride. Als
Beispiele geeigneter Säureanhydride seien genannt: Acetanhydrid,
Propionsäureanhy drid , Buttersäureanhydrid, Pen tan.säureanhydrid ,
Konansäureanhydrid , iridecansäureanhydrid , Stearinsäurean hydr.id,
(LJono-, Di- oder Tri-)-chloracetanhydrid, 3-Chlorvaleriansä'urea
η hy drid , 3-( 2-Brunäthyl)-4 ,3-d inet hy Inonansäureanhy drid ,
Cyc2opropanacetanhydrid, 3-Cyeloheptan-propionsäureanhydrid,
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BAD
lfSSi
ij-üyeiopentäntridecaösäüremnhydrid*
(2- oder 3~)-HiehylpropibrisäüreähhydficU iiS-Fhenyitriägeansäureanhydrid,
Phenoxyacetanhydrid * Beh^aesäüreanhydi'id j
(o-, in- oder p^-Brombenzbesäüreanftyärieii 2$4-(ö;eier ^i4}—-Di—
efrlörbengoeeäureanhydridi p-2riflüörmethyibenzbesaüreanhydrid,
2-Öhlör-3-üitrobeh0oeääürearih^id.iid| (ö-,. iii- oder g-)-2
Nitrobenzoesäüreahlrydridj (ο-* ta- öder p-^-fölylsäüreänhydriQ*
4~iüethyl-3-Gitrbben3oesäureänhyciridj ^-ÖßtylletizbesäurS^
(2 0- oder 4)-BipEeaylearbQÖsäüfeäriiiyärI_di 3-öhlör-
earbonsäureariliydrid unä (1 oäei1 2)
Me wahl des Aftfiydrlds faähgt yoiä ängestreb'ii'eh Re'si Rg.'abs Böll
Hp eine Meth^igrüppe seiii^ so verwendet aäri
soll Ep die 2-öhiorbu%yigruppe sein.| so verwerideii
•valeriansäureanhydrid.
Die Carboxyacl-Iieruhg erfolgt zweefettäßigj itiäeffi feah iäie
Hydroxylverbindung und das Bätireähliydfcidi fbrzugäweise in
Gegenwart eines tertiären Amins \vie Fyridin oder 'i'riäthyi
vermischt. I".an arbeitet mit einen: wesehtliöhen tJbersehuB des
Anhydrids, vorzugsweise von etwa 10 bis iöo'ö Eül Anhydrid
pro Mol Hydroxyverbiridungi Das fiber'sehüssige Atihydrid dient,
als Verdünnung·s- ηήύ LÖsüngsmilteli 2usätzlieh feähn
inertes brgähisohBs VefdtihhungsDiitiei^ ziiB>
!i^N förmamid, Chloroform, Äther* AeStönitril^ ÄthyliBetat 'öder
Nitroiu&than verwendet wirtien; ?OrzugsWeis§ setzi inän das
tertiäre Amin in solcher lüenge eihü ά-έΰ es ausrBieH.t · zur
Neutral!sierung der bei der itea&tion gebildeten ÖarBohsäüre
und der in der Hydroxylv^erbihdüng ülfällig vörhändehen
freien CarböxylgrÜppai ' ■. ■_-
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei ieciperatüren zwischen
etwa 0 und ίοο°ϋ. Die keaktiöhszeit nängl Ψοη Sir Eeäfetlöns ·
U Π H >}\ / Ii ί b BAD
temperatur, der Art des Anhydrids und des terHäi*eh Amins
ab* tlit Acetanhydrid und Pyridih bei 25 C beträgt die
Reaktionszeit 12 bis 24 8td*
1st Rp ein »Vasserstoffatoiri so handelt es sich bei den. Regt
0 ■ ■ - , ■. ■ .
RpC- uiü den POrmylrest. Die Förniylieruhg wird in ah Sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der
liydroxyverbinduhg mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure
urtd Ameisensäure, oder wit iOrinyl imidazo! ^ siehe z-.B'* Fieöer
et al*j Reagents for Organic Synthesis* John ü'iiey ahd üonSj
i i?.4 und 4ö7 (1967) und dortiger Literatürnachweisi
Ih ütiife 3 von üchefca A v*ird der Bororiääwreresi aus dein
siöylierten Boronat X hydrolytisch entfernt j wobei m&h das
15-carboxyacylierte PGF-Perivat der -y'uriaei Vl erholt« Die
Entfernung der Borohsäüre erfolgt mit i/äsoer öder H^d
grupperi-haltigeh Lösungsrcittelh wie Alkoholen öder Gl
Bevoraugt wird ein 1:1 (Yölumen)-Gemisch aus Leihahöi urld
wasaer. Bei etwa 25 0 reicht eine heaktionoüeiii Ψόύ ) Sti?
Kür Entfernung der n-Butanboronsäüre in Methahöi/Vassefi
aus. Das Produkt der i^öriiei Vi wird inl kbhvehtiöheller
isoliert, beispielsweise dui*ch Lösuhgsinittel^erieiiühg
V/üsser' ühter Verwendung hichii-foisehiiärer Lb'eühg sin it t ei
ifehylacetätj Äiher* Chloroforb und dgii Die1 Reiftigühg ir—
folgt chrofliatographiseiii äiB; öh Biiikägeli
ilat iran eine 15-earboxyacylierte
V/ühscht jedoch den AlkylesteiS so erfolgt die Veresterung
zweckKäßig durch IJEsetzung dei? Saure mit deis ehlsl^reGheftdie
Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhMlt teöft bei
Verwendung von Diazomethan die kethylestor* Analog ergeben1
Diazoi.than, Dirizöbutari und i-Diö2Ö-2-äthyihexah bei'spiela-
- 2
weise die Äthyl-, Butyl- und- 2-Äthyl.h.exylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoff en :erfolgt, indem
man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, mit
der Säure, zweckmäßig irc gleichen oder in einem anderen
inerten Verdünnungsmittel vorliegend, vermischt. Nach beendeter
Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird in konventioneller Weise gereinigt, beispielsweise
durch Chromatographieren. Der. Kontakt der Säure mit dein Diazokohlenwasserstoff
sollte nicht langer als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa
1o l,:inuten dauern, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Vv i le y and Sons, Inc., .New York, IT.Y., Bd. 8,-3.
339-394 (1954). _ . - ■
Die in Ji1Orm der freien Säure nach dem erfindungsgemäiBen Verfahren
erhaltenen Endprodukte der Formel VI können durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden
anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze mit den oben angegebenen Kationen oder
Aminen überführt werden. Hierzu eignen sich verschiedene, zur Herstellung anorganischer," d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen,
von Aminsalzen und quaternären Ammoniumsalzen geeignete,
bekannte liethoden. Die wahl der Iüethode hängt teilweise von
den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab.
Zur Herstellung anorganischer. Salze empfiehlt es sich- im allgemeinen', die·Säure VI in Wasser zu löse/i, welches die
stöchiomet-rische Lenge eines. Hydroxyds, Ca-rbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten anorganischen.Salz enthält..
Beispielsweise* erhält man. be-i Verwendung von Nat.riurc-
309828/1136 ΒΑΡ%
■ BAD
51262608
carbonat oder Natriuiabicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes,
und beim Abdunsten des v/assers oder nach Zusatz eines Kit
Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise
eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure VI in einem
geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Als Beispiele für erstere seien Äthanol, Aceton
und Äthylacetat genannt, für letztere Diäthyl.äther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische !Lenge
des dem Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich
durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindampfen in fester Jj'orm erhalten.
Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei weniger
flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze mit quaternärem Ammoniumion als Kation werden erhalten,
indem man die Säure VI mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger
Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdampft.
In den folgenden Beispielen wurden die Iuassenspektren mit
einem Atlas CH-4-Kassenspektrometer mit TO-4-Quelle (Ionisationsspannung
7o ev.) aufgenommen.
309828/ 1 1 36
2282*08
-15~acetat
(Formel VI: X= trans-CH=GH-, Y = CiS-CH=CH-, Z = M = 4fs 0 , R1 = Wasserstoff) (s. Schema A).
OC-CH
4fs 0 , R1
A. PGF2^ -9,11-cyklisches Butanboronat.
24 Kg n-Butanboronsäure werden zu einer lösung von 48,4' mg
PGF0^ in 2 ml Pyridin bei etwa 25°C zugegeben. Die Reaktion
wird gaschromatographisch verfolgt, wobei-die jeweilige-Probe
in das Trimethylsilylderivat überführt wird; Verweilzeit
7,8 Minuten in einer Säule mit o,6 χ 43»2 cm OV-1 (1$)
an "Gas Chrom Q" bei 2io°C (demgegenüber 5»3 kinuten für das
Trimethyisilylderivat von PGF» ). Beim Einengen des Reaktions
gemische nach einer Stunde erhält man einen Rückstand aus dem PGF2 .-9,11-cyklischen Butanboronat, Peaks im Massenspektrum
(TMS-Derivat): 564, 549, 493, 474, 391 und 372. · .
B. PGF2^-15-acetat.
2 ml Acetanhydrid werden zu einer lösung des Produkts von
Beispiel 1A in 2 ml Pyridin zugegeben, das Gemisch wird 24 Std. bei etwa 25°C stehen gelassen. Dann werden 3 ml Wasser zugesetzt
und das Gemisch wird bei vermindertem Druck und 35°C eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 5o ml Hexan/Äthylac.etat
(1:1) gelöst und die Lösung wird mehrmals mit 5o ml einer
wässrigen Phosphat/Citrat-Pufferlösung vom pH 7,5 extrahiert.
Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf pH 3,5 angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Dann werden die
vereinigten organischen Phasen eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Äthylaceta-t/
Essigsäure (97:3) eluiert. Die von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt,
ORieiNAL INSPECTED 3 0 9 8 2 8/1136
-23&2608
dabei erhält man die l'itelverbindung in Form eines Öls;
Peaks im Massenspektrum (!üläS-DerivatJbei 612, 552, 537, 431
und 462.
wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Ersatz der n-Butanboronsäure durch Benzolboynsäure, so
erhält man das 9i 11-cyklische Benzolboronat gemäß Formel IX
und daraus das PGF?r· -15-acetat.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 1, jedoch
unter Ersatz des Acetanhydrids durch Benzoesäureanhydrid, ao erhält man das PGFp^ -15-benzoat.
Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch verschiedene Carbonsäureanhydride
im Rahmen der Formel -O
(RpC-)pO, beispielsweise
Propion-, Pentan-, Nonan-, Tridecan-, Stearin-, (Mono-, Di-
und Tri)-chloressigsäure-, 3-Chlor-valerian-, 3-(2-Bromätayl)-4,8-diraethylnonan-,
C^clopropanessigsäure-, 3-Cycloheptanpropion-,
3-Cyclopentantridecan-, Phenylessigsäure-, 2-Phenylpropion-, 13-Phenyltridecan-, Phenoxyessigsäure-,
Benzoe-, m-Brombenzoe-, 2,4-Dichlorbenzoe-, p-l'rifluormethylbenzoe-,
2-Ghlor-3-nitrobenzoe-, p-Nitrobenzoe-, o-Tolylsäure-,
4-!uethyl-3-nitrobenzoe-, 4-Octylbenzoe-, 3-Biphenylcarbonsäure-,
3-Chlor-4-biphenylcarbonsäuΓe-, i^-Isopropyl-onitro-3-biphenylcarbonsäure-
und 2-Naphthoesäureanhydrid, die entsprechenden 9»11-cyklischen Butanboronate der Fonrel λ,
Aus diesen werden sodann die entsprechenden 15-Oarboxyacylate
VI erhalten, nämlich das Propionat, Pentanoat, Nonanoat, i'ridecanoat,
Stearat, (Llono-, Di- und TriJ-chloracetat, 3-Ghlorvalerat,
3-(2-3romäthyl)-4,8-dimethylnonanoat, Cyclopropanacetat,
3-Cycloheptanpropionat, ^-Cyclopentantri-
3 0 9 8 2 8/1136 ORIGINAL INSPECTED
decanoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, 13-Phenyltridecanoat,
Phenoxyacetat, Benzoat, m-Brombenzoat, 2,4-Dichlorbenzoat,
p-Trifluormethylbensoat, 2-Chlor-3-nitrobenzoat, p-Nitrobenzoat,
o-Toluat, 4-Lethyl-3-nitrobenzoat, 4-Octylbenzoat, 3-Biphenylcarboxylat,
3-Chlor-4-biphenylcarboxylat, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenyl-carboxylat
und 2-Naphthoat.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch
unter Ersatz des PGF0. durch i5ß-PGForJ das 15B-PGF0 . -15-
2QX 2<λ <d(X
acetat.
Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Ersatz des PGF ^ durch PGF , PGF^n und Dihydro-PGi'
die entsprechenden 15-Acetate, nämlich PGF ^ -15-acetat; PGF, .—
15-acetat und Dihydro-PGF..^ -15-acetat.
V/eiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei
Ersatz des ^^2dL durch Ρ&;Ρ1οΙ ' P&F3oi Und
und des Acetanhydrids durch die im Anschluß an Beispiel 1 genannten Carbonsäureanhydride die entsprechenden 15-Carboxygcylate
dieser PGI^i -Verbindungen.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 -bei
Ersatz des PGI?~^ durch den Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder
Octylester des PGP20, die entsprechenden PGFp-o 15-acetat
esterr
"wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
309828/ 1 136
-.0262608 M
Ersatz des Acetanhydrids durch Buttersäureanhydrid, so erhält
man die i'itelverbindung in ϊοπη eines Gis, Peaks im
Ma s sen Spektrum ..(TMS-De rivat) bei 640, 552, 537, 481 und 462,
Eine Lösung von PGPp-, -15-acetat (siehe Beispiel 1) in
Äther/Llethanol (9:1). wird mit etwa 5obigem Überschuß an Diazomethan
in Diäthyläther behandelt. Nach etwa 5-minütigem Stehen bei 250O wird das Gemisch eingeengt und man erhält die
Titelverbindung, Peaks im Massenspektrum (TMS-Derivat) bei
554, 494, 479, 423, 404 und 333.
p . -15-hexanoat.
Vi'iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Ersatz des Acetanhydrids durch Hexansäureanhydrid, sowie unter Eluieren des chroinatographierten Gemischs mit Äthylacetat/
Hexan/Essigsäure (75J25:3)» so erhält man 1o2 mg der Titelverbindung
in j?orm eines farblosen Öls, Peaks im Massenspektrum
(TMS-Derivat) bei 552, 537 und 462, Hf-U'ert im
Diinnschichtenchromatogranim an Silikagel in Äthylacetat/Hexan/
Essigsäure (5o:5o:3) = 0,3.
309828/1136
ORtQINAl INSPECTED
-15-hexanoat-niethylester.
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird das PGF„- -15-hexanoat
(siehe Beispiel 4) mit Diazomethan in die Titelverbindung'
überführt, Ausbeute 81 mg eines-färblosen'Öls.
Peaks im Massenspektrum (TMS-Derivat) bei 6io, 595» 579»
52o, 494 und 479, Rp-v/ert an Silikagel in Äthylacetat/Hexan/
Essigsäure (5o:5o:3) = o,4·
-15-nitrobenzoat.
°>3 g p-Nitrobenzoylchlorid werden zu einer Lösung von o,1 g
. -9j 11-cyklisches Butanboronat in trockenem Pvridin
bei etwa 25°0 zugesetzt.
Nach etwa 2 Stunden werden 3 ml wasser zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird in 5o,ml Hexan/Äthylacetat (1:1) gelöst und die Lösung wird mehrmals mit je 5o ml einer wässrigen Phosphat/
Citrat-Pufferlösung von pH 7,8 extrahiert. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt-./Der Kückstand wird an Silikagel chromatographiert
unter Sluieren mit Äthylacetat/Essigsäure (97:3)·
Von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freie Fraktionen ·
werden vereinigt und eingeengt, dabei erhält man die Titelverbindung vom R-, im Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel
in Äthylacetat/Essigsäure (97:3) = 0,4.
309828/1136
ORIGINAL INSPECTED
-15-propionat.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, so erhält
man die i'itelverbindung in einer Ausbeute von o,2o5 g
in .form eines Öls, R„ im Dunnschichtenchroicatograrnin an
Silikagel in Äthylacetat/Essigsäure (97J3) = o,7o.
-15-valerat.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Valeriansäureanhydrid und
EÜuieren des chromatographierten Gemischs mit Äthylacetat/
Hexan/Essigsäure (75:25:3), so erhält man die 'Titelverbindung
in Ponn eines Öls, Ausbeute 11 ο mg, R„-Wert im Diinnschichtenchromatogracia
an Silikagel in Äthylacetat/Hexan/iSssigsäure (75:25:3) = o,6o.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Decansäureanhydrid und unter
Eluieren des chromatographierten Gemischs mit Äthylacetat/ Hexan/Essigsäure (5o:5o:3)i so erhält man die Titelverbindung
als Öl, 11o mg, Rf im Dünnschichtenchroir.atogramm an Silikagel
309828/11 36 original inspected
-Ö262608
in Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (5o:5oO) = o,5o.
Beispiel 1o -
-15-palmitat.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Ersatz des Acetanhydrids durch Palmitinsäureanhydrid und
Eluieren des chromatographierten Gemische mit Äthylacetat/
Hexan/Essigsäure (5o:5o:3)» so erhält man die Titelverbindung
als Öl,*7o mg,. IL> im DünnschichtenchromatograEaa an Silikagel
in Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (5o/5o:3) = 0,60.
309828/1136
'original inspected
Claims (1)
- Patentansprüche-CH2-Z-CH2CH3oder eine racemische Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, in der (a) X trans-CH=CH- oder -CH2CH2 und Y und Z jeweils -CH2CH2- oder (b) X trans-CH=CH~, Y CiS-CH=CH- und Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- und Mν ο '«w Q„ \ Il oder / \ I!" H O-C-R2 H 0-C-R2bedeuten, worin R2 ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit bis 3 Halogenatomen, Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest,der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitro-, Phenyl- oder AlkyIresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Naphthylrest darstellt, und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R,. kein Methylrest ist, wenn R2 einen Methylrest, X träns-CH=CH-, Y CiS-CH=CH- und Z -CH2CHr bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt.2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R„ der Formel einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Phenoxyresten substituiert ist, oder einen mit 1 bis 5 Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.309828/1136ORIQiNAL INSPECTED226260ε3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 der Formel einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder einen durch Nitrogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.U. Verbindung nach Anspruch 2, worin X der Formel/V?trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH-, Z -CH0CH0- und M J V» r a2 2 H D-C-R2bedeuten, worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und R. ein Wasserstoffatom bedeutet.5. PGF2 -15-acetat als Verbindung nach Anspruch 4.6. PGF2 -15-butyrat als Verbindung nach Anspruch 4.7. PGF2 -15-hexanoat als Verbindung nach Anspruch 4.8. PGF2 -15-p-nitrobenzoat als Verbindung nach Anspruch9. Verbindung nach Anspruch 2, worin X der Formel0 trans-CH = CH-, Y CiS-^CH=CH-, Z -CH0CH0- und M /\ \\ \H 0-C-R2 Ibedeuten, worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.10. PGF2a-15-propionat als Verbindung nach Anspruch 9.11. PGF2a~15-valerat als Verbindung nach Anspruch 9.12. PGF2a-15-decanoat als Verbindung nach Anspruch 9.13. PGF2a-15-palmitat als Verbindung nach Anspruch 9.14. Optisch aktive Verbindung der Formel0 ;/\ ,CH2-Y-(CHa)3-C-ORxN^ /^X-C-CH2-Z-CH2CH3M 'I 309828/113 6oder eine racemische Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, in der (a) X trans-CH=CH- oder CH2CH2- und Y und Z jeweils -CH2CH2" oder Cb) X trans-CH=CH-, Y CiS-CH=CH- und Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- und M I^ S 'V ι?S \ Il oder / % Il | bedeuten, worin R0 ein Wasser-H 0-C-R2 H 0-C-R2 : 2Stoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der rait I bis 3 Halogenatomen, Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitro-, Phenyl- oder Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Naphthylrest darstellt, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R~ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 3 Halogenatomen, Amino-Phenyl-, Trimethylsilyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxyresten mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder Carboxy-, Amino-, Phenyl- oder Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Naphthyl- oder einen Phenanthrylrest bedeuten, sowie deren pharmakologisch· verträgliche Salze, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt.15. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der FormelHP Il^CH2-Y-(CH2J3-C-OR1HO/ -X-C-CH2-Z-CH2CH3' Il309828/ 1 1 36oder einer racemischen Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, in der (a) X trans-CH=CH- oder -CH2CH2" und Y und Z jeweils -CH2CH2- oder (b) X trans-CH=CH-, Y CiS-CH=CH- und Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- und M0 0I( \ Ü bedeuten, worin R9 ein Wasser-0 0/ ■* (I oder /*\l ÜH 0-(J-R2 tf 0-C-stoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit bis 3 Halogenatomen, Phenyl-, Phenoxy- oder CycloalkyIresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitro-, Phenyl- oder Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Naphthylrest darstellt, und R.. ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) eine optisch aktive Verbindung der Formel0 CH-Y(CH)Ccc-C-CH2-Z-CH2CH3 HO i!
Goder eine racemische Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, in der X, Y, Z und R. die vorstehend genanntenBedeutungen besitzen und G ^f V.,oder,·' q^1 bedeutet, miteiner Boronsäure der Formel R3B(OH)2 , in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 3 Halogenatomen, Amino-, Phenyl- Trimethylsilyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Nitro-, Hydroxy-309828/1136ORfGINAL INSPECTEDoder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Amino-, Phenyl- oder Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Naphthyl- oder einen Phenanthrylrest bedeutet, umsetzt,B) das dabei erhaltene optisch aktive Boronat der FormelR3-B,CH2-Y-(CHa)3-C-OR1X-C-CH2-Z-CH2CH3 Goder eine racemische Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, wobei X, Y, Z, G, R^ und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt undC) den Boronsäuretexl des dabei erhaltenen optisch aktiven acylierten Boronats der Formel^CH2-Y-(CH2J3-C-OR1R3-BCH2-Z-CH2CH3oder einer racemischen Verbindung dieser Formel und derenSpiegelbild, in der X, Y, Z, M,genannten Bedeutungen besitzen, hydrolysiert.und R3 die vorstehendFür: The Upjohn Company(Dr. H .1J. Wolff) Rechtsanwalt309828/ 1 136ORIGINAL INSPECTED
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